Ha intervenido tanto en cintas independientes como comerciales, habiendo recibido los premios Globo de Oro, SAG, Emmy e Independent Spirit.«Cuando los escuchaba maldecir, hacía el signo de la cruz y pensaba que eso salvaría sus almas», recordó Buscemi.[7] El primer incidente le provocó una fractura de cráneo: «Por suerte era invierno, así que tenía mucha ropa puesta y eso probablemente me salvó», comentó.[19] Desde temprana edad, Buscemi empezó a dibujar caricaturas, escribir un diario personal y por un tiempo se interesó en la ventriloquia, actividad que describió como su «primer intento de stand-up».[2] Durante ese periodo, pasaba largas horas vagando en bares por las noches[6] y años más tarde se refirió a esa situación como «un sentimiento de vacío».[2] Tuvieron una buena recepción en el club local Gerde's Folk City, donde lograron actuar por quince semanas con funciones de cuarenta minutos: «Al final estábamos totalmente hartos uno del otro», comentó Boone.[2] Al mismo tiempo, formaron un grupo musical de «country psicodélico» llamado The Pawns of Love, en el cual Boone tocaba la guitarra y Buscemi cantaba.Mystery Train fue, según él, una de sus mejores experiencias como actor,[9] donde trabajó con Joe Strummer y Rick Aviles.[38] Mientras trabajaba en In the Soup, asistió al casting en Nueva York del primer largometraje de Quentin Tarantino, Reservoir Dogs.[44] Posteriormente, obtuvo un rol protagónico en la comedia dramática Living in Oblivion, de Tom DiCillo —a quien había conocido durante su época como actor teatral en Manhattan—.Según relató Buscemi, su experiencia filmando con Altman tuvo un efecto notable en él: «Siempre estaré inspirado por su visión, independencia y generosidad de espíritu».[65] Por otra parte, participó en la superproducción Armageddon, dirigida por Michael Bay y producida, al igual que Con Air, por Jerry Bruckheimer.[72] Paralelamente, prestó su voz a dos cintas de animación: Final Fantasy: The Spirits Within y Monsters, Inc.[75] Gracias a la insistencia del director, Buscemi se quedó finalmente con el papel y su actuación recibió elogios por parte de la crítica.[85] Al año siguiente se estrenó el drama fantástico Big Fish, de Tim Burton, donde interpretó a Norther Winslow, un reconocido poeta que sufre un bloqueo del escritor.[88][36] Al año siguiente, se estrenó La isla, cinta de ciencia ficción protagonizada por Ewan McGregor y Scarlett Johansson que reunió a Buscemi con el director Michael Bay.En ella, Buscemi encarnó a un empleado del recinto donde se encuentra confinado su amigo y protagonista de la historia.[112][113] Más tarde volvió a la televisión para interpretar su papel del investigador privado Lenny Wosniak en la serie cómica 30 Rock, protagonizada por Alec Baldwin, en dos episodios emitidos en 2012 y 2013.[141] Mick LaSalle, del periódico San Francisco Chronicle, destacó su actuación dramática en la cinta independiente Nancy «por la plenitud de su sutileza (mucho sucede en las miradas y los silencios)».[35] Cuatro años más tarde, estrenó su primer largometraje como director, Trees Lounge, escrito y protagonizado por él mismo.Trees Lounge narra la vida de Tommy Basilio, un mecánico desempleado que pasa sus días bebiendo en un bar local.[41] Aunque miró algunas películas carcelarias antes de la preproducción —entre ellas Fuerza bruta con Burt Lancaster—,[57] el director prefirió centrarse más en la relación entre los protagonistas.[41] La producción contó con tres millones seiscientos mil dólares para la realización del filme[3] y empleó presos reales como extras.[187] Además, Lonesome Jim fue incluida entre las mejores películas independientes de ese año según el National Board of Review.Interview es una adaptación de la versión original neerlandesa del mismo nombre dirigida por Theo van Gogh, asesinado por radicales islámicos en 2004.[196][197][198] El periódico The Village Voice se refirió a Interview como «la película menos real y más artificial de Buscemi».[203] Seguidamente, se anunció que su próximo trabajo como director, The Grand Duke, comenzará a filmarse en enero de 2024.[93] Manohla Dargis, crítica principal de The New York Times, escribió: «El Sr. Buscemi se roba sus escenas con disimulo, mordisqueando donde otros actores muerden y tragan».[4] Sobre su extensa cantidad de créditos, The Guardian afirmó: «Su omnipresencia solo es superada por la corporación McDonald's y Christopher Walken».[222] Desde su juventud, Buscemi fue seguidor de figuras de la comedia como Woody Allen, George Carlin, Steve Martin y Buster Keaton, y durante sus inicios como actor a finales de los años 1970 se dedicó durante un tiempo a la comedia en vivo, pero la abandonó al no poder encontrar su propio «estilo cómico» y no sentirse cómodo con la «soledad» del escenario;[22][41] fue trabajando en sus propias obras con Mark Boone Junior que comenzó a desarrollar un estilo cómico más notorio.
