En 1991 Rourke, que antes había practicado boxeo, abandonó la actuación para dedicarse a boxear de manera profesional.

Desde entonces, ha trabajado en varias películas taquilleras como Iron Man 2 y The Expendables, estrenadas en 2010.

[5]​ Su padre, un fisicoculturista amateur, abandonó la familia cuando Rourke tenía seis años de edad.

Rourke declaró haber sufrido una conmoción cerebral durante el entrenamiento de sparring con Rodríguez.

[9]​ En 1971, durante su último año en la secundaria, Rourke tuvo un pequeño papel en una obra teatral del instituto llamada The Serpent.

Sin embargo, sus intereses se orientaban hacia el boxeo y no volvió a aparecer en ninguna otra producción de la institución.

Con 400 dólares que le prestó su hermana, se trasladó a Nueva York —para evitar a la policía de Florida que lo buscaba para arrestarlo por hurto— y tomó clases privadas con la profesora Sandra Seacat del Actors Studio.

Al año siguiente, atrajo críticas positivas por su rol como el apostador compulsivo «Boogie» Sheftell en la cinta Diner; la National Society of Film Critics lo nombró el mejor actor de reparto de ese año.

[12]​ Fue elogiado por la crítica por su trabajo en Year of the Dragon y Barfly como el escritor alcohólico Henry Chinaski —el alter ego litertario de Charles Bukowski—.

En 1987 Rourke apareció en El corazón del ángel, que recibió nominaciones a varios premios.

La cinta fue controvertida en gran parte debido a una escena de sexo explícito entre Rourke y Lisa Bonet.

[13]​ El director Adrian Lyne dijo que si Rourke hubiese muerto después del estreno de El corazón del ángel, se hubiese transformado en un fenómeno más grande que James Dean.

[10]​ A finales de los años 1980, Rourke colaboró con David Bowie en el álbum Never Let Me Down.

Esto fue seguido del thriller erótico Wild Orchid, un fracaso a nivel crítico que le valió una nominación al Razzie como peor actor —junto con Desperate Hours—.

[23]​ Algunos promotores del boxeo comentaba que Rourke era demasiado viejo como para tener éxito contra boxeadores de alto nivel.

[24]​ Su carrera en el boxeo conllevó un notable cambio físico durante los años 1990, ya que su rostro necesitó cirugías reconstructivas para remediar sus heridas.

Su oponente declaró más tarde que recibió dinero para dejarse caer en el segundo round.

Aunque fue seleccionado para interpretar un personaje en La delgada línea roja de Terrence Malick, su parte fue cortada durante el montaje del filme.

Además tuvo un papel como el villano principal en La colonia de 1997, protagonizada por Jean-Claude Van Damme.

Al mismo tiempo, filmó Love in Paris, una secuela de Nueve semanas y media, la cual no recibió gran difusión en los cines.

[25]​ En 2002 apareció como The Cook en Spun de Jonas Åkerlund, actuando junto a Eric Roberts.

Sin embargo, dichos realizadores volvieron a contar con Rourke para interpretar personajes más importantes en sus siguientes producciones.

A pesar de haberse alejado de la actuación durante algunos periodos y haber hecho películas solamente por el dinero que consideró «venderse creativamente» —como Harley Davidson and the Marlboro Man—, en una entrevista en 2003 Rourke declaró: «Todo por lo que he pasado [...] me ha hecho un mejor y más interesante actor».

La primera lectura del guion no entusiasmó a Rourke: También habló sobre sus dudas y preocupaciones acerca de hacer una película sobre lucha libre, lo que él percibía como algo «arreglado y coreografiado de antemano».

Aunque su tiempo en pantalla fue fugaz, su trabajo fue bien recibido por varios críticos y citado como uno de los puntos más destacados del filme.

En 1981 se casó con la actriz Debra Feuer, a quien conoció en el set de la película Hardcase (1981) y con quien más tarde coprotagonizó Homeboy (1988).

[44]​ «Es demasiado fácil culpar de todo a un solo tipo», declaró Rourke en una entrevista posterior tres años después.

«No pienso que esos fundamentalistas deban tener permitido hablar toda esa mierda y lavarle el cerebro a los jóvenes», agregó Rourke.

Se ha expresado a favor de la castración y ha realizado un anuncio para la organización PETA.

[54]​ Además de estos perros, Rourke tiene un chihuahua llamado Jaws que lo acompañó en un anuncio para PETA en 2009 y apareció con él en la película Once Upon a Time in Mexico.