Es principalmente conocida por sus actuaciones en películas como Factory Girl (2006), interpretando a Edie Sedgwick, Stardust (2007) dirigida por Matthew Vaughn, Interview (2007) dirigida por Steve Buscemi y la película para televisión The Girl (2012), donde interpretó a Tippi Hedren, por la cual recibió su primera nominación a los Globos de Oro en la categoría mejor actuación de una actriz en una miniserie o película hecha para la televisión.

Sienna y Savannah se trasladaron a Parsons Green con su madre, que estaba bajo tratamiento para el cáncer de mama.

Sienna también ha estado estrechamente asociada con el estilo de la moda que se conoció como boho chic.

[11]​[12]​ La campaña fue fotografiada por Mario Testino y estuvo bajo la dirección creativa de Cristopher Bailey.

[13]​ En el año 2001 hizo su debut en South Kensington, junto a Rupert Everett y Elle Macpherson, y más tarde tuvo un papel recurrente en la serie dramática de televisión Keen Eddie protagonizada por Mark Valley.

En 2005 tuvo un papel protagonista junto a Heath Ledger en la película de época Casanova.

[19]​[20]​[21]​ Su actuación le valió una nominación como mejor actriz en los Independent Spirit Awards de ese año.

Entre ellas está la película hecha para televisión The Girl, coprotagonizada por Toby Jones, por la cual obtuvo su primera nominación a los Globos de Oro en la categoría Mejor Actuación de una Actriz en una Mini-Serie o Película hecha para la televisión.

[29]​[30]​ La película trata sobre la turbulenta relación entre el cineasta Alfred Hitchcock y la actriz Tippi Hedren.

En 2014 formó parte del Foxcatcher, un film dramático dirigido por Bennett Miller y protagonizado por Steve Carell, Channing Tatum y Mark Ruffalo que se encuentra basado en la autobiografía del medallista de oro olímpico de lucha libre Mark Schultz.

En 2017 protagonizó junto con Charlie Hunnam y Robert Pattinson la película The Lost City of Z. En 2006, se anunció que Miller tendría que diseñar una cápsula de moda para Pepe Jeans, el proyecto se amplió más tarde al convertirse en una marca de moda completa.

En 2004, durante la filmación de Alfie, Sienna conoció al actor británico Jude Law.

Al mismo tiempo, se rumoreaba que Sienna estaba teniendo una relación con un amigo de Law, el también actor Daniel Craig.

Más tarde, Sienna demandó a dos tabloides británicos por haber publicado fotos que los mostraban juntos.

[40]​ En diciembre de 2009 se dio a conocer que Miller y Jude Law, estaban saliendo nuevamente tras reencontrarse, ya que ambos protagonizaban espectáculos en Broadway a finales de dicho año.

[49]​[50]​[51]​[52]​[53]​ En agosto de 2023, se hizo público que estaba esperando su segundo hijo, el primero con su novio Oli Green.