Desde entonces, su carrera se ha centrado en gran medida en el cine, con retornos esporádicos a la televisión y al escenario.

Algunas de sus películas más notables son: Midnight Cowboy, Pequeño Gran Hombre, Perros de paja, Papillon, Lenny, Marathon Man, Todos los hombres del presidente, Kramer contra Kramer, Tootsie, Rain Man, Hook y Wag the Dog.

Muchas veces desempleado y persiguiendo su sueño, un tipo de vida que llevaría a la pantalla en la comedia Tootsie.

Hoffman compuso una canción llamada "Shooting the Breeze", junto a Bette Midler que escribió la letra.

[36]​: 35 El crítico Turner Classic Movies Rob Nixon escribió que Hoffman representaba "una nueva generación de actores".

La película, como las anteriores, hizo que Hoffman asumiera un personaje dramáticamente diferente al anterior (como Lenny Bruce), aunque ambos, Bruce y Bernstein, se enfrentaron a los abusos del poder institucional y la tendencia de la sociedad a ignorarlos.

El autor James Morrison compara los dos papeles: "Como Lenny Bruce, Hoffman interpreta a un mártir de la causa de la opresión del establishment, mientras que en All the President's Men, interpreta a un reportero que expone las fechorías presidenciales.

"[50]​ Vincent Canby del The New York Times describe el film como "una fascinante historia de detectives".

[52]​ Su siguiente trabajo fue Marathon Man (1976), film basado en la novela homónima de William Goldman, junto a Laurence Olivier y Roy Scheider.

[54]​ Para ponerse en la piel de alguien bajo una angustia emocional severa, Hoffman no dormía durante días seguidos, iba despeinado y dejaba que su cuerpo enfermara.

El film cuenta la historia del divorcio de una pareja y su impacto en la gente que le rodea incluyendo a su hijo.

[62]​ En 1983, Hoffman se convirtió en Mecenas mayor del The Mirror Theater Ltd, junto a Paul Newman y Al Pacino, igualando una subvención de Laurance Rockefeller.

"[66]​ Para Hoffman, la historia también le dejó un profundo impacto emocional desde que la leyó por primera vez: Hoffman ensayó durante tres semanas con el primer actor de la obra teatral, Lee J. Cobb, y recuerda haber visto su actuación en el escenario:"Nunca olvidaré ese período de mi vida.

[69]​ Hoffman trabajó en el New York Psychiatric Institute, afiliado a la Universidad de Columbia, cuando tenía 21 años.

Sus ojos no hacen contacto con los de nadie más, y aplana su voz hasta convertirla en un seco ladrido nasal.

Después de trabajar estrechamente con Hoffman durante dos años en la filmación, Levinson alabó su habilidad como actor.

La historia se centra en el distanciamiento entre Vito (Hoffman), un hombre de mediana edad que intenta tener éxito en un negocio legítimo, y su "padre irremediablemente corrupto pero encantador", Jesse (Connery).

En 1995, Hoffman fue el protagonista del thriller Epidemia (Outbreak), dirigida por Wolfgang Petersen y donde estelarizó junto a Rene Russo, Kevin Spacey, Morgan Freeman, Cuba Gooding Jr.

Hoffman corre para detener la propagación del virus y encontrar una vacuna antes de que se convierta en una pandemia mundial sin cura.

Esta comedia negra[76]​ fue dirigida y producida por Barry Levinson, con el que había trabajado en Rain Man en 1988.

En este caso, en el thriller psicológico de ciencia ficción Esfera (Sphere) (1998), junto a Sharon Stone.

En 2004, continuaría su obra interpretando al propietario teatral Charles Frohman en la fantasía histórica de J. M. Barrie Descubriendo Nunca Jamás (Finding Neverland) (2004), junto a Johnny Depp y Kate Winslet.

Con el director David O. Russell, protagonizó Extrañas coincidencias (I Heart Huckabees), donde acompaña a Lily Tomlin en una pareja de detectives existencialistas.

"[80]​ La película fue un éxito y ganó más dinero que su precedecesora, consiguiendo 666 millones de dólares en todo el mundo.

[82]​ Ese mismo año, el actor hizo su debut en la dirección con Quartet, protagonizado por Maggie Smith, Tom Courtenay, Pauline Collins, Billy Connolly y Michael Gambon.

[86]​ En 2015, Hoffman protagonizó la versión televisiva de la BBS Roald Dahl's Esio Trot, adaptada por Richard Curtis y coprotagonizada con Judi Dench.

[91]​[92]​ Hoffman aperecería junto a Candice Bergen, Dianna Agron y Simon Helberg en As They Made Us dirigida por Mayim Bialik.

[95]​[96]​[97]​ En 2022, se introdujo como parte del elenco en Megalopolis, la nueva película de Francis Ford Coppola, reunidos en el reparto junto a Adam Driver, Nathalie Emmanuel, Forest Whitaker, Laurence Fishburne y Jon Voight.

Uno se acercaba y le decía, "Hola", como si nunca la hubieras mirado, cuando hacía seis meses que habías estado imaginando en la cama contigo.

[103]​[104]​ Juntos han tenido cuatro hijos: Jacob Edward (1981), Rebecca Lillian (1983), Maxwell Geoffrey (1984) y Alexandra Lydia "Ali" (1987).