[2]​ El tercero de cuatro hermanos, Buscemi nació en Brooklyn, Nueva York, y asistió a la Valley Stream Central High School en Long Island.

[3]​ Comenzó a actuar en el Lower East Side en los años 1980,[4]​[5]​ más o menos en la misma época que su hermano Steve, y se afianzó como actor durante los años 1990 en la East Village.

[6]​ En el año 1993 actuó en un cortometraje llamado Happy Hour, desde ese momento ha tenido papeles secundarios en otros cortos y realizaciones de bajo presupuesto, destacándose entre ellas Trees Lounge (1996), Animal Factory (2000) y 13 Moons (2002), en las que también actuó su hermano.

Tuvo una breve aparición en un capítulo de la serie de televisión Los Soprano en 1999 y trabajado ocasionalmente en la serie Nurse Jackie, dirigida por su hermano, interpretando a un psicótico que cree ser Dios.

[7]​ Además participó en dos películas cómicas junto a Adam Sandler: haciendo de bombero en I Now Pronounce You Chuck and Larry y Blended.