Demme debutó para el productor de cine de exploitation Roger Corman, que coescribió y produjo sus dos primeras obrasː Angels Hard as They Come (1971), una roadmovie basada en Rashomon, y The Hot Box (1972).
Después de esta última, Demme se embarcó en una comedia Handle with Care (originalmente titulado Citizens Band, 1977) para Paramount Pictures.
Inspirado en la enfermedad de su amigo Juan Suárez Botas,[9] Demme aprovechó su influencia ascendente para dirigir Philadelphia (1993),[10] una de las mejores películas dedicadas al SIDA[10] y que hizo que su protagonista Tom Hanks ganara su primer óscar al mejor actor.
[10] También codirigió (junto a su sobrino Ted) el videoclip "Streets of Philadelphia" de Bruce Springsteen, que estaba incluida en la banda sonora de la película y que ganó Óscar a la mejor canción original.
[9] Durante 1980, Demme tuvo un breve romance con la cantante de pop Belinda Carlisle.