Es conocido por el papel de Christopher Moltisanti en Los Soprano, serie por la cual ganó el premio Emmy como mejor actor de reparto en una serie dramática en 2004.

También interpretó al detective suplente Nick Falco en la serie dramática Law & Order.

Entre 2008 y 2009 se lo pudo ver en el rol del Detective Ray Carling en la versión estadounidense de Life on Mars.

Además, protagonizó la serie policiaca Detroit 1-8-7, interpretando al Detective Louis Fitch, hasta que fue cancelada.

Además de su papel en Los Soprano, Imperioli ha trabajado en el cine en películas como Goodfellas, Jungle Fever, Bad Boys, The Basketball Diaries, Clockers, Dead Presidents, Lean on Me, I Shot Andy Warhol, Last Man Standing, El espantatiburones, High Roller: The Stu Ungar Story y Summer of Sam, la cual también coescribió y coprodujo.