Durante su corta carrera, actuó en cinco producciones cinematográficas en un periodo de siete años, todas ellas nominadas al Premio Óscar a la mejor película: El padrino (1972), La conversación (1974), El padrino II (1974), Tarde de perros (1975) y The Deer Hunter (1978).

[3]​[1]​[6]​ A menudo, el resultado eran personajes débiles, vulnerables o vacilantes,[7]​[8]​ que podían ser trágicos y graciosos al mismo tiempo.

[23]​ Sus padres lo enviaron al internado Buxton en Williamstown,[23]​ donde cursó la secundaria y empezó a actuar en producciones teatrales del instituto, incluida King John de William Shakespeare.

En esa época desarrolló la idea de que su rol como actor conllevaba compenetrarse con el sufrimiento del personaje.

[3]​ A la vez que trabajaba medio horario como taxista, actuaba en el teatro Charles Playhouse de Boston,[23]​ con participaciones en las obras Hotel Paradiso y Our Town en 1959.

[26]​ Al reseñar su actuación como George Gibbs en Our Town, el crítico Jean Pierre Frankenhuis dijo: «La interpretación [de Cazale] es absolutamente estupenda, hilarante, conmovedora, emocionante.

[31]​ Descubrieron que ambos querían dedicarse a la actuación cuando un día Cazale llevó un libro de Antón Chéjov al trabajo.

[36]​ Algunos miembros de la producción, incluidos el director, Pacino y Cazale, convivieron durante un tiempo en una casa comunal en Provincetown (Massachusetts).

[39]​ Paralelamente, en 1968, apareció en su único papel en televisión, interpretando a Tom Andrews en el episodio «The Peep Freak» del drama policial N.Y.P.D.

[13]​ El padrino llegó a los cines en 1972 y resultó un éxito tanto comercial como crítico, considerada seguidamente entre las mejores películas de la historia, y aunque Cazale tuvo un papel menor, este sentó las bases para un rol más prominente en la segunda parte de la trilogía.

[3]​ Hacia finales del mismo año se estrenó El padrino II y esta vez Coppola le dio más protagonismo a Fredo.

[31]​ El crítico David Thomson notó que «desde la primera parte hasta la segunda, Cazale se ha vuelto más como un fantasma.

Su última aparición fue con Robert De Niro, Christopher Walken y John Savage en el drama bélico The Deer Hunter.

[65]​ Gene Siskel también lo mencionó en su reseña para Chicago Tribune y escribió que «Stan es un desastre total pero, no obstante, es un personaje memorable».

[68]​ Solía fumar y beber alcohol en exceso; en 1973, ingresó al Roosevelt Hospital donde se le diagnosticó pancreatitis crónica.

[68]​ Tuvo varias relaciones románticas, entre ellas con las actrices Verna Bloom y su compañera de reparto en Line, Ann Wedgeworth.

[69]​ En otra ocasión, el director y productor del documental afirmó: «La vida de John fue un misterio.

[1]​[53]​ Después de filmar The Deer Hunter, Streep aceptó un trabajo en Austria para ayudar a pagar los gastos médicos.

De regreso, Streep lo encontró más débil y el cáncer se había propagado a sus huesos.

Al Pacino dijo: «No he visto casi nadie tan dedicado a alguien que se está muriendo.

En el mismo artículo, la publicación agregó: «Llamar a Cazale un Zelig del boom cinematográfico de los setenta es menospreciar su talento y su influencia».

La actriz explicó: «Yo era más simplista y estaba lista para elegir la primera idea que se me ocurría.

[82]​ Los directores lo llamaban «20 Questions» —veinte preguntas—, porque para comenzar cualquier escena necesitaba conocer las motivaciones y trasfondo de su personaje.

Pacino comentó una vez: «Todo lo que yo quería hacer era trabajar con John por el resto de mi vida.

[85]​ El director Richard Shepard lo describió como «un pequeño y extraño asterisco en la historia del cine estadounidense».

[93]​[94]​[95]​ Contenida en dicha escena, la frase de Michael Corleone «I know it was you, Fredo.

[96]​ Con respecto a esa escena, la revista Empire escribió: «Como tantos otros momentos de El padrino, la fuerza y la fama de esta escena ha calado desde entonces en la cultura popular; 'Fredo' es ahora un nombre tan sinónimo como Judas o Lando Calrissian para las traiciones descorazonadoras».

[3]​ Asimismo, todos sus largometrajes se seleccionaron para su preservación en el National Film Registry por la Biblioteca del Congreso de Estados Unidos.

Te dices a ti mismo: "¿Qué tengo que hacer para obtener un reconocimiento de ese tipo?".

Luego lo vuelves a poner en perspectiva y te preguntas cuánto importa realmente ese o cualquier premio».