[11]​ En 1976, Malkovich, junto con Joan Allen, Gary Sinise y Glenne Headly, fue miembro fundador de la Steppenwolf Theatre Company en Chicago.

Más tarde volvió a participar en la obra, esta vez adaptada para la televisión, y ganó un premio Emmy por su interpretación.

Malkovich debutó como actor de cine en 1984 en la película En un lugar del corazón, en la que interpretó a Mr.

Uno de los papeles que ayudó notoriamente a impulsar su carrera fue el del siniestro y sensual vizconde de Valmont en Dangerous Liaisons (1988), aunque causó polémica que ni siquiera nominaran a Malkovich al Óscar como mejor actor principal.

En 1999 se estrenó la película Being John Malkovich, dirigida por Spike Jonze, en la que el actor interpreta una versión ficticia de sí mismo.

En 2009, Sam Raimi confirmó a Malkovich para interpretar al Buitre en Spider-Man 4, cuyo estreno estaba programado para mayo de 2011.

[13]​[14]​[15]​ En 1982 se casó con la actriz Glenne Headly, a quien conoció en la Steppenwolf Theatre Company en Chicago.

Malkovich aplicó presión sobre el cuello del hombre antes de que lo trasladaran a un hospital, donde lo suturaron.

[18]​[19]​[20]​ Malkovich partió cuando supo que el hombre estaba a salvo en las manos de los paramédicos.