[5]​ Craig Schwartz (John Cusack) es un titiritero desempleado en la ciudad de Nueva York, en un matrimonio triste con su esposa obsesionada con las mascotas, Lotte (Cameron Diaz).

Pronto desarrolla una atracción por su compañera de trabajo Maxine Lund (Catherine Keener), quien no le devuelve sus afectos.

Lotte entra al portal y se obsesiona cuando la experiencia despierta sus deseos transgénero.

Allí, en su lugar, entra en Malkovich, y descubre que sus habilidades de titiritero le permiten cierto control sobre el actor.

Habitándolo durante los próximos ocho meses, convierte a Malkovich en un titiritero de clase mundial y se casa con Maxine, que queda embarazada.

En el cumpleaños número 44 de Malkovich, Lester y Lotte secuestran a Maxine.

Llaman para exigir que Craig se vaya de Malkovich, amenazando con matar a Maxine, pero él cuelga.

Maxine confiesa que mantuvo a su hijo por nacer porque fue concebido mientras Lotte estaba en la mente de Malkovich, y las mujeres consolidan su amor mutuo.

Al descubrir que Maxine lo ha descartado por Lotte, un vengativo Craig vuelve a entrar en el portal para recuperar la mente de Malkovich, pero la puerta ha pasado, dejándolo atrapado en la mente de una niña recién nacida.

Poco a poco fue añadiendo a la historia otros elementos que le parecían divertidos, como la planta 7+1⁄2 del edificio Mertin Flemmer; entre sus primeras ideas, Malkovich «no aparecía por ninguna parte».

[8]​[10]​ Jonze llevó el guion a Propaganda Films, que aceptó producir la película en colaboración con la productora Single Cell Pictures.

"[11]​ Jonze recordó que Malkovich le había hecho la misma pregunta, y que Malkovich había pensado: “O la película es una bomba y tiene no sólo mi nombre sobre el título, sino mi nombre en el título, así que estoy jodido en ese sentido; o sale bien y me asocian para siempre con este personaje”.