Keener fue alumna del Wheaton College, en Norton Massachusetts, donde vivió con su tía para ahorrar dinero en alojamiento.

Luego trabajó nuevamente con el director Tom DiCillo en Living in Oblivion (1995), junto a Steve Buscemi y su esposo Dermot Mulroney.

Después de dos años, volvió a ser nominada para los Independent Spirit Awards por su trabajo en Walking and Talking, otra película independiente.

En el año 2000, obtuvo su primera nominación al Oscar como mejor actriz de reparto por su actuación en Being John Malkovich.

Su primera producción teatral fue una obra de Wendy Wasserstein, Uncommon Women and Others, durante su tercer año en Wheaton.