[2]​ Su madre, Santa, una cocinera de escuela secundaria, nació en Estados Unidos y fue criada en Nápoles, Italia.

[3]​ Su padre, James Gandolfini, Sr., originario de Borgotaro, Italia, era albañil y más tarde el guardián principal de la Paramus Catholic High School, Nueva Jersey;[3]​[4]​[5]​ además, recibió el Corazón Púrpura en la Segunda Guerra Mundial.

[8]​[4]​[9]​ Estudió en la Rutgers University donde consiguió un Bachelor of Arts en comunicaciones, periodo en el cual estuvo trabajando como portero en un pub del campus.

En 2010, produjo otro documental de HBO, Wartorn: 1861-2010, donde el trastorno por estrés postraumático es analizado a lo largo de varias guerras en la historia estadounidense desde 1861 hasta 2010 y su impacto en los soldados y sus familias.

En 2013, una vez fallecido, se estrenó la comedia romántica Sobran las palabras, dónde interpreta a Albert, un hombre sencillo y bonachón que mantiene una relación con la recién divorciada Eva (Julia Louis-Dreyfus).

Debuta en este papel en 1999, desde entonces consiguió tres premios Emmy al mejor actor en una serie dramática y el Globo de oro en la misma categoría por este papel.