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N-aciletanolamina

Estructura química general de las N -aciletanolaminas

Una N -aciletanolamina ( NAE ) es un tipo de amida de ácido graso donde uno de varios tipos de grupos acilo está unido al átomo de nitrógeno de la etanolamina , y altamente metabólica formada por la ingesta de ácidos grasos esenciales a través de la dieta por 20:4, n-6 y 22:6, n-3 ácidos grasos, [1] [2] y cuando el cuerpo está física y psicológicamente activo,. [3] [4] El sistema de señalización endocannabinoide (ECS) es la vía principal por la cual los NAEs ejercen sus efectos fisiológicos en las células animales con similitudes en las plantas, y el metabolismo de los NAEs es una parte integral del ECS, [5] un sistema de señalización muy antiguo, estando claramente presente desde la divergencia del protostomiano / deuterostomiano , [6] [7] e incluso más atrás en el tiempo, hasta el comienzo mismo de las bacterias, los organismos más antiguos de la Tierra conocidos por expresar fosfatidiletanolamina , el precursor de los endocannabinoides, en sus membranas citoplasmáticas . Los metabolitos de ácidos grasos con afinidad por los receptores CB son producidos por cianobacterias , que divergieron de los eucariotas hace al menos 2000 millones de años (MYA), por algas pardas que divergieron hace unos 1500 MYA, por esponjas , que divergieron de los eumetazoos hace unos 930 MYA, y un linaje que antecede a la evolución de los receptores CB, ya que el evento de duplicación CB1 - CB2 puede haber ocurrido antes de la divergencia lofotrocozoo -deuteróstomo 590 MYA. La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) evolucionó relativamente recientemente, ya sea después de la evolución de los peces 400 MYA, o después de la aparición de los mamíferos 300 MYA, pero después de la aparición de los vertebrados . La vinculación de FAAH, receptores vanilloides (VR1) y anandamida (NAE 20:4) implica un acoplamiento entre las partes "más antiguas" restantes del sistema endocannabinoide, la lipasa monoglicérido (MGL), los receptores CB, que evolucionaron antes de la divergencia metazoaria - bilateral (es decir, entre la hidra y la sanguijuela actuales ), pero que se perdieron secundariamente en los ecdisozoos , y el 2-araquidonoilglicerol.(2-AG). [8]

Estas amidas conceptualmente se pueden formar a partir de un ácido graso y etanolamina con la liberación de una molécula de agua, pero la síntesis biológica conocida utiliza una fosfolipasa D específica para escindir la unidad de fosfolípidos de las N -acilfosfatidiletanolaminas . [9] Otra ruta se basa en la transesterificación de grupos acilo de la fosfatidilcolina por una actividad de N -aciltransferasa (NAT). [ cita requerida ] Los sufijos -amina y -amida en estos nombres se refieren cada uno al átomo de nitrógeno único de etanolamina que une el compuesto: se denomina "amina" en etanolamina porque se considera como un nitrógeno terminal libre en esa subunidad, mientras que se denomina "amida" cuando se considera en asociación con el grupo carbonilo adyacente de la subunidad acilo. Se pueden encontrar nombres para estos compuestos con "amida" o "amina" que varían según el autor. [10]

Las N -aciletanolaminas (NAE) son descompuestas o hidrolizadas por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) a etanolamina (MEA) y su ácido graso correspondiente , el ácido araquidónico . La FAAH se activa durante circunstancias de exposición al estrés , lo que también aumenta la excitabilidad neuronal en la amígdala , un área cerebral crítica que media la ansiedad , y el resultado ansiolítico de la activación del receptor CB1 . [11] Se ha demostrado que la inhibición de FAAH aumenta los niveles de NAE in vivo y produce fenotipos deseables, que producen efectos analgésicos , ansiolíticos , neuroprotectores y antiinflamatorios , [12] como en atletas de alto rendimiento (es decir, atletas de élite) que presentan una variabilidad interindividual extraordinaria de rasgos físicos , pero también mentales , que influyen en gran medida en sus logros deportivos y su longevidad profesional, por un polimorfismo genético de FAAH que produce el SNP rs324420 ( alelo C385A ), asociado con una mayor sensibilidad de FAAH a la degradación proteolítica y una vida media más corta , en comparación con la variante C, ya que la variante A muestra propiedades catalíticas normales , pero una mayor sensibilidad a la degradación, lo que conduce a un aumento de la señalización de NAE y anandamida (AEA). [11] La activación del receptor cannabinoide CB1 o CB2 en diferentes tejidos , incluida la piel, inhibe FAAH y, por lo tanto, aumenta los niveles de endocannabinoides . [13]

Ejemplos

Los ejemplos de N -aciletanolaminas incluyen: [14]

Estas amidas lipídicas bioactivas son generadas por la enzima de membrana NAPE-PLD , y los ácidos biliares naturales regulan este proceso esencial. [47] Se descubrió que un inhibidor de NAPE-PLD activo in vivo llamado LEI-401 era activo en el SNC y modulaba la biosíntesis de NAE . Tenía efectos similares a los de un antagonista del receptor cannabinoide CB1 , que podrían revertirse mediante un tratamiento conjunto con un inhibidor de FAAH . [48]

Se han propuesto al menos dos vías distintas de NAPE-PLD como vías metabólicas para la formación de NAE 20:4 (AEA). Una vía implica la doble O - desacilación de NAPE por α,β-hidrolasa (ABHD4) para formar glicerofosfo - N -aciletanolaminas (GP-NAEs), [49] seguida de la conversión de estos intermediarios a NAEs por la glicerofosfodiesterasa - 1 (GDE1). Otra vía utiliza una fosfolipasa C (PLC) para producir fosfo- N -araquidonoiletanolamina (pAEA) a partir de NAPE, ampliamente encontrada en fosfolípidos , [50] seguida de la conversión de pAEA en NAE 20:4 (AEA) por fosfatasas como PTPN22 y SHIP1 . [51]

Se ha descubierto que los efectos del NAE 20:4 (AEA) y de otro endocannabinoide , el 2-araquidonoilglicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20:4, ω-6), con niveles tisulares de 2-AG que suelen ser varias decenas a varios cientos de veces superiores a los del AEA, [52] se ven potenciados por los " compuestos de entorno ", NAE que inhiben su hidrólisis a través de la competencia con el sustrato y, por lo tanto, prolongan su acción. Estos compuestos incluyen N -palmitiletanolamida (PEA, NAE 16:0), N -oleoiletanolamida (SEA, NAE 18:0) y cis -9-octadecenoamida (OEA, oleamida, NAE 18:1). [53]

Todos son miembros del endocannabinoidoma, un sistema complejo de señalización lipídica compuesto por más de 100 mediadores derivados de ácidos grasos y sus receptores, sus enzimas anabólicas y catabólicas de más de 50 proteínas , que están profundamente involucradas en el control del metabolismo energético y sus desviaciones patológicas , [54] así como la inmunosupresión , [55] y algunos miembros de NAE, no activan los receptores CB1 y CB2 de manera eficiente, sino que activan otros receptores (por ejemplo, receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR)-α / γ , receptores acoplados a proteína G (GPR) 55 , 110 , 118 , 119 , canales TRPV1 ), conocidos por contrarrestar los trastornos metabólicos en modelos animales, por familias bacterianas intestinales (por ejemplo, Veillonellaceae , Peptostreptococcaceae y Akkermansia ceae) asociadas con variaciones en la mayoría de los NAE y 2- derivados de omega3. Los monoacilgliceroles (2-MAG), congéneres del 2-AG, como las comunidades de la microbiota intestinal y el endocannabinoidoma del huésped también parecen estar interrelacionados en una comunicación mutua que controla el metabolismo de todo el cuerpo, [56] [57] y la aparición y el desarrollo de la inflamación intestinal crónica . [58]

Los NAE también están involucrados en la modulación de diferentes procesos fisiológicos como el dolor , el estrés , la ansiedad , el apetito , la función cardiovascular y la inflamación . Un estudio sugiere la presencia de un tono NAE endógeno que controla el comportamiento emocional . [48]

Raphael Mechoulam , que describió y nombró la anandamida en 1992, dijo:

Mira, creo que hay 8 mil millones de personas en este planeta, y creo que hay 8 mil millones de personalidades diferentes. Una forma de explicarlo es que hay varios cientos de compuestos, compuestos similares a los endocannabinoides. Son como la anandamida en su estructura química, que están presentes en el cerebro, y es muy posible que cada uno de nosotros tenga un nivel diferente, ligeramente diferente, de estos compuestos. Y es muy posible que las diferencias en el sistema endocannabinoide, el sistema similar al endocannabinoide, puedan tener algo que ver con las diferentes personalidades, y que proporciones de 10 de estos por 10 de otros y así sucesivamente causen eso. [16] en el video de YouTube The Scientist, lanzado en 2015. [59]

Más allá de los vertebrados, también se ha descubierto que los NAE tienen funciones de señalización en organismos más primitivos , implicados como señales metabólicas que coordinan el estado de los nutrientes y la determinación de la esperanza de vida en Caenorhabditis elegans , y detectados en organismos tan diversos como la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ), los peces de agua dulce ( Esox lucius y Cyprinus carpio ), los moluscos bivalvos ( Mytilus galloprovincialis ), los protistas ( Tetrahymena thermophila ), el moho mucilaginoso ( Dictyostelium discoideum ), microbios como bacterias, hongos y virus, son todos organismos que parecen regular sus niveles endógenos de NAE a través de una maquinaria enzimática similar a la de los vertebrados mamíferos , muestran una aparición generalizada de NAE, desde organismos unicelulares hasta humanos, y un papel altamente conservado para este grupo de lípidos en la señalización celular . [60] [22] Los estudios en anfibios y aves muestran que la señalización endocannabinoide puede funcionar como un interruptor de comportamiento , permitiendo la redirección de comportamientos menos esenciales a más esenciales en respuesta a cambios ambientales emergentes , [61] [62] y proporciona evidencia de la modulación cannabinoide de la agresión , emesis , comportamiento de alimentación , actividad locomotora , comportamientos reproductivos, aprendizaje vocal , percepción sensorial y respuestas al estrés . [63] [64]

La NAE y el sistema reproductivo

Varios investigadores han descubierto que la NAE, y especialmente la anandamida 20:4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ), es parte del sistema reproductivo [ 65] y juega un papel fundamental para un embarazo saludable y exitoso.

Un informe de 2006 del Departamento de Pediatría de la Universidad de Vanderbilt caracterizó a NAE 20:4 (AEA) como "un concepto emergente en la reproducción femenina ", porque encontraron un mecanismo "sensor cannabinoide" que influye en varios pasos cruciales durante el embarazo temprano.

El equipo de investigación de Vanderbilt denominó esto "señalización endocannabinoide en el desarrollo y activación del embrión preimplantacional", porque una de las primeras cosas que debe hacer el embrión fertilizado es adherirse al revestimiento del útero , y sin adherirse a la pared uterina , que forma el cordón umbilical , no habrá embarazo. NAE 20:4 (AEA) juega un papel clave, porque, para que el embrión se adhiera al revestimiento del útero, es necesaria una cantidad particular (reducción temporal por la amida hidrolasa de ácidos grasos FAAH) de NAE 20:4 (AEA), [66] presente en el revestimiento uterino (epitelio uterino), para que el embrión fertilizado pueda adherirse a la pared uterina, es decir, la implantación . NAE 20:4 (AEA) utiliza los receptores CB1, que están en niveles altos en el blastocisto (óvulo fertilizado), para esta unión. Por lo tanto, la cantidad de NAE 20:4 (AEA) dirige el resultado de la unión a la pared uterina a través de CB1 y, por lo tanto, el resultado del embarazo, [67] [68] al sincronizar la diferenciación del trofoblasto y la preparación uterina para el estado receptivo.

Sin embargo, se ha informado de una baja expresión de FAAH y de niveles elevados de NAE 20:4 (AEA) en los sitios de interimplantación, antes de una implantación exitosa, y de un posible aborto espontáneo posterior , ya que los niveles de AEA están inversamente correlacionados con los niveles de FAAH en las células mononucleares de sangre periférica (PMNC) y los niveles de FAAH se encuentran más bajos en las mujeres que, en consecuencia, abortan en comparación con las que progresan más allá del primer trimestre . Una consecuencia también encontrada en las mujeres sometidas a fertilización in vitro y transferencia de embriones , ya que la baja actividad de FAAH en las PMNC y los altos niveles plasmáticos de AEA después de la transferencia de embriones muestran un fracaso en lograr un embarazo exitoso. Además, el alto nivel de AEA también inhibe la proliferación de células del trofoblasto BeWo , de manera dependiente de la dosis, a través del receptor CB2 , lo que sugiere que la FAAH actúa como una barrera para la transferencia materno - fetal de AEA . Por lo tanto, los altos niveles plasmáticos de AEA se pueden utilizar como un marcador de pérdida temprana del embarazo en pacientes con amenaza de aborto espontáneo, ya que la modulación alterada del ECS contribuye a la pérdida espontánea del embarazo . [69]

Esto está en línea con un estudio de 50 mujeres, donde la actividad de la hidrolasa NAE 20:4 (AEA) fue menor en las siete mujeres que abortaron que en las 43 que no lo hicieron (60,43 pmol/min por mg de proteína [SD 29,34] frente a 169,60 pmol/min por mg de proteína [30,20]), y otro estudio que muestra que las 15 mujeres en el grupo de hidrolasa AEA baja tuvieron abortos espontáneos, en comparación con una de las 105 mujeres con altas concentraciones en o por encima del umbral de hidrolasa. [70]

Una investigación anterior de 2004 sobre el curso del embarazo ectópico , resultado de la retención de embriones en la trompa de Falopio , encontró que el receptor cannabinoide CB1 desacoplado puede causar la retención de embriones en el oviducto del ratón y conducir al fracaso del embarazo, ya que el silenciamiento o la amplificación de la señalización NAE 20:4 (AEA) a través de los receptores CB1 causa retención oviductal o incompetencia del blastocisto para la implantación. El informe estima que la señalización cannabinoide aberrante impide la contracción y relajación coordinadas del músculo liso oviductal , que son cruciales para el transporte normal del embrión oviductal. Esto también se observó en ratones de tipo salvaje tratados con metanandamida (AM-356; C 23 H 39 NO 2 , 20:4, n6), y por lo tanto se concluyó que una colocalización de CB1 en la muscular del oviducto implica un tono endocannabinoide basal de NAE 20:4 (AEA) necesario para la motilidad oviductal y para el viaje normal de los embriones al útero. [71]

Otro estudio de 2004 publicado en el American Journal of Obstetrics and Gynecology encontró que NAE 20:4 (AEA) y el fitocannabinoide Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ), pueden imitar a NAE 20:4 (AEA) mediante activación directa en CB1 , ya que el extremo carboxilo terminal de CB1 tiene estructuras críticas importantes para la actividad y regulación de CB1 en el ciclo de vida del receptor, incluida la activación, desensibilización e internalización , [72] los receptores CB2 , [73] [74] y reduciendo notablemente los niveles de contenido de AEA, [75] mejoran la función de los receptores de glicina (GlyRs), [76] activan la familia de receptores nucleares , receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPARs), [77] capaces de cambiar de agonista a antagonista dependiendo de la tasa de disparo, [78] y para proteger las células cardíacas neonatales contra la hipoxia a través de CB2 La activación del receptor por inducción de la producción de NO , [79] [80] ejerce un efecto relajante directo sobre el miometrio de embarazadas humanas in vitro , con igual potencia para ambos compuestos, que fue mediado a través del receptor CB1. Esto significa que la capa media de la pared uterina , donde también se expresan los receptores CB2, también está modulada por NAE 20:4 (AEA). [81]

Asimismo, también se ha demostrado la expresión de CB1 en la placenta del primer trimestre , caracterizada por una modulación espacio-temporal. Sin embargo, a término, se ha encontrado una falta de FAAH y una alta expresión de CB1 en el tejido velloso placentario de mujeres que no están de parto en comparación con las que sí lo están. [69]

Después del nacimiento, los receptores CB1 parecen ser críticos para la succión de la leche por parte del recién nacido , ya que aparentemente activan la musculatura motora oral , por 2-AG (C 23 H 38 O 4 ; 20:4 ω-6) en la leche materna , activación, ya que los niveles elevados de 2-AG modulan el apetito y la salud del bebé, [82] así como NAE 20:4 (AEA) actúa como un neuroprotector , también al proporcionar señalización retrógrada en el cerebro postnatal en desarrollo , con observaciones que sugieren que los niños pueden ser menos propensos a los efectos secundarios psicoactivos del Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ) o endocannabinoides que los adultos, ya que la densidad muy baja de CB1, y las células cardíacas neonatales expresan CB2, pero no los receptores CB1, [80] sugieren un futuro prometedor para los cannabinoides en la medicina pediátrica para afecciones que incluyen el retraso del crecimiento no orgánico y la fibrosis quística . [68] [83]

Ánimo

Como la sensación de euforia descrita después de correr, llamada " euforia del corredor ", se debe, al menos en parte, al aumento de endocannabinoides circulantes (eCB), y estas moléculas de señalización lipídica están involucradas en la recompensa , el apetito, el estado de ánimo , la memoria y la neuroprotección , un análisis de las concentraciones de endocannabinoides y los estados de ánimo después de cantar, bailar, hacer ejercicio y leer en voluntarios sanos, mostró que cantar aumentó los niveles plasmáticos de anandamida (AEA) en un 42%, palmitoiletanolamina (PEA) en un 53% y oleoiletanolamina (OEA) en un 34%, y mejoró el estado de ánimo y las emociones positivas . Bailar no afectó los niveles de eCB, pero disminuyó el estado de ánimo y las emociones negativas. El ciclismo aumentó los niveles de OEA en un 26% y la lectura aumentó los niveles de OEA en un 28%. Todas las etanolaminas se correlacionaron positivamente con la frecuencia cardíaca . Así, los niveles plasmáticos de OEA se correlacionaron positivamente con el estado de ánimo y las emociones positivas, y los niveles de AEA se correlacionaron positivamente con la saciedad . [4]

Sin embargo, en el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la NAE 20:4 circulante (AEA) se asocia con estados de ánimo generales y mejoras inducidas por el ejercicio en mujeres con y sin TEPT, ya que la AEA aumentó significativamente después del ejercicio aeróbico para ambos grupos, mientras que la circulación del endocannabinoide 2-AG solo aumentó en mujeres sin TEPT, por lo que la AEA se asoció con un estado de ánimo depresivo más bajo , confusión y alteración total del estado de ánimo dentro del grupo de TEPT y en consonancia con el descubrimiento de un mayor tono de eCB, y particularmente AEA, después de manipulaciones farmacológicas y/o no farmacológicas que pueden ser beneficiosas para mejorar los resultados psicológicos, como el estado de ánimo y la cognición entre el TEPT y posiblemente otras poblaciones psiquiátricas . [84]

La NAE y los endocannabinoides son un componente integral de la recuperación del estrés , tanto a nivel central como periférico, a través de la regulación del eje HPA y la reducción del contenido circulante de NAE 20:4 (AEA) en la depresión mayor , y se ha descubierto que la exposición al estrés aumenta los marcadores inflamatorios al regular negativamente el contenido circulante de las moléculas antiinflamatorias endógenas, a través de su activación de PPAR-α , palmitoiletanolamina (PEA: C 18 H 37 NO 2 ; 16:0) y oleoiletanolamina (OEA: C 20 H 39 NO 2 ; 18:1, ω-9 ), ya que el catabolismo de la NAE se acelera por el estrés y por la misma vía catabólica de la FAAH . [85]

Se ha descubierto que la administración de antagonistas del receptor CB 1 a humanos aumenta los índices de depresión y ansiedad . En consecuencia, el déficit de endocannabinoides circulantes y la activación de CB1, documentados en individuos con depresión mayor , pueden contribuir a las secuelas emocionales asociadas con esta enfermedad. Y, por lo tanto, se especula que esta reducción en el contenido de endocannabinoides circulantes y NAE en la depresión puede estar asociada con las mayores tasas de inflamación , enfermedad cardiovascular y disfunción autoinmune observadas en esta enfermedad. [85] Y en otros trastornos psiquiátricos asociados al estrés , como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y el trastorno límite de la personalidad (TLP), caracterizados por estados de ánimo intensos y rápidamente cambiantes, así como sentimientos crónicos de vacío , impulsividad , miedo al abandono , relaciones inestables y autoimagen inestable , que muestran un contenido significativamente y crónicamente reducido de NAE 20:4 (AEA) que atenúa los síntomas depresivos y ansiosos, por la amida hidrolasa de ácidos grasos elevada (FAAH) en la amígdala - corteza prefrontal (CPF), que favorece la regulación de las emociones y se utiliza para medir la hostilidad y la agresión , proporcionan evidencia preliminar de la unión elevada de FAAH en la CPF en cualquier condición psiquiátrica , [86] puede ser de gran interés terapéutico para la psiquiatría. [87] [88] Y en consonancia con el modelo de que un tono endocannabinoide más bajo podría perturbar el circuito PFC que regula la emoción y la agresión, [89] y el sentimiento de soledad , a medida que aumenta el contacto social , mientras que el aislamiento disminuye, la producción del neurotransmisor endógeno similar a la marihuana , NAE 20:4 (AEA) en el núcleo accumbens (NAc), donde la activación de CB1 es necesaria y suficiente para expresar las propiedades gratificantes de las interacciones sociales, es decir, la recompensa del contacto social . [90]

Y es posible que por eso los cannabinoides se vean altamente utilizados en la población carcelaria , y entre aquellos que han estado encarcelados, y está claramente involucrado en la vida diaria en prisión, donde los detenidos en algunas prisiones estimaron que el uso actual de cannabis / hachís es tan alto como 80%, y el personal estima el 50%, descrito como analgésico , calmante , autoayuda para atravesar la experiencia carcelaria , aliviar el estrés , facilitar el sueño , prevenir la violencia y un pacificador social, donde la introducción de una regulación más restrictiva indujo miedo a la violencia, aumento del tráfico y un cambio hacia el uso de otras drogas. [91] [92] Como se ve en las prisiones danesas que reflejan una "garantía de tratamiento" incorporada en una política de tolerancia cero y sanciones disciplinarias intensificadas , lanzada por el Gobierno danés ( Regeringen, 2003 ) e inspirada en la política de drogas de los EE. UU. llamada La lucha contra las drogas , con la introducción de mejores sistemas de cercas , más perros rastreadores y registros de celdas y cuerpos de los reclusos, con una respuesta cada vez más represiva a las drogas, que incluye tolerancia cero y castigos más severos como el aislamiento , que refleja la misma cadena de destrucción que los pasos vistos hasta el Holocausto , [93] para liberar a los clientes de las drogas y prepararlos para una vida sin delitos. [94]

Liberados a un entorno de vida cotidiana, donde las puntuaciones más altas de calidad de vida se observan entre los usuarios habituales de cannabis, seguidos de los usuarios ocasionales, mientras que tanto los no usuarios como los usuarios disfuncionales presentan una puntuación menos favorable, y los no usuarios reportaron más síntomas de depresión o ansiedad y una menor calidad de vida, que los usuarios ocasionales y habituales, encontrado en un estudio transversal brasileño que involucró a más de 7400 adultos (6620 usuarios de cannabis recreativo y 785 no usuarios), incluso ilegal . [95] [96] Y otros hallazgos implican que un vínculo causal entre el uso de marihuana y la violencia se debe principalmente a su ilegalidad, y por lo tanto no existiría en un entorno en el que el uso de marihuana, al menos con fines medicinales (MML), como primera opción en cualquier situación, esté legalizado , para corregir las injusticias de la prohibición del cannabis , ya que la legalización del cannabis para uso adulto se está adoptando cada vez más en varios países y entidades locales, atravesada por el sufrimiento económico y humano de la prohibición del cannabis, que ha recaído más pesadamente sobre las poblaciones minoritarias desfavorecidas, y para los países, en los que el consumo de cannabis antes constituía un hábito tradicional, también en la religión , y se practicaba durante cientos o miles de años, [97] [98] [99] sin estar sujeto a ningún oprobio social , ya que no se encuentra correlación entre el uso de marihuana y el comportamiento criminal, se correlaciona con una reducción en las tasas de homicidio y asalto, después de la introducción de la MML estatal. [100] [101] [102] Seguido de una reducción estimada de casi el 5% en la tasa total de suicidios , para el período de 1990 a 2007, con una reducción del 11% para los hombres de 20 a 29 años, y una reducción del 9% en la tasa de suicidios de los hombres de 30 a 39 años. [103] Y la mortalidad secundaria atribuible al cannabis herbal se encuentra extremadamente rara, y generalmente asociada con desventuras con la policía , y la experiencia de prisión y de confinamientos solitarios . [104] [105]

Longevidad

Un estudio de 42 humanos de ochenta años ( octogenarios ) que viven en el área montañosa del centro-este de Cerdeña , una zona de alta longevidad (HLZ) en Italia, ha descubierto que los NAE circulantes relacionados con el endocannabinoidoma y los ácidos grasos familiares están asociados con una vida humana más larga o longevidad , como el aumento del ácido linoleico conjugado (CLA: C 18 H 32 O 2 ; 18: 2 , n-6) y el ácido heptadecanoico (C 17 H 34 O 2 ; 17: 0), el aumento del ácido palmitoleico (POA; C 16 H 30 O 2 ; 16: 1, n-7), un ácido conjugado de un palmitoleato (C 16 H 29 O 2 ; 16: 1, n-7), [106] donde los ácidos grasos n-7 son precursores para la producción de ácidos grasos omega-4 como ácido palmitolinolénico (16:2), [107] y un nivel significativamente aumentado de NAE 22:6 (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22:6, n-3), el metabolito de DHA (C 22 H 32 O 2 ; 22:6, n-3), y los dos endocannabinoides NAE 20:4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ) y 2-araquidonoil-glicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20:4, n-6), así como de NAE 18:1 aumentado (OEA: C 20 H 39 NO 2 ; 18:1, ω-9 ), la amida del ácido palmítico (C 16 H 32 O 2 ; 16:0) y etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO), y el aumento de 2-linoleoil-glicerol (2-LG; C 21 H 38 O 4 ; 18:2, n-6), [108] derivado del ácido linoleico (LA: C 18 H 32 O 2 ; 18:2, n-6), pueden indicar un patrón metabólico potencialmente protector de condiciones crónicas adversas, y mostrar un patrón metabólico fisiológico adecuado , que puede contrarrestar los estímulos adversos que conducen a trastornos relacionados con la edad, como enfermedades neurodegenerativas y metabólicas. [109]

Se ha encontrado que los adipocitos 3T3-L1 convierten el ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5, ω-3) en NAE 20:5 (EPEA: C 22 H 35 NO 2 ; 20:5, ω-3) o anandamida (20:5, n-3) y el ácido docosahexaenoico (DHA: C 22 H 32 O 2 ; 22:6, ω-3) en NAE 22:6 (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22:6, ω-3), o anandamida (22:6, n-3). Esta conversión a EPEA y DHEA disminuye los niveles de IL-6 y MCP-1 , y las incubaciones combinadas con antagonistas de PPAR-gamma y CB2 sugieren un papel de estos receptores en la mediación de la reducción de IL-6 por DHEA. Estos resultados están en línea con la hipótesis de que, además de otras vías, esta formación de NAE puede contribuir a la actividad biológica de los PUFA n-3 , y diferentes dianas, incluido el sistema endocannabinoide, pueden estar involucradas en la actividad inmunomoduladora de los NAE derivados del aceite de pescado . [40]

La importancia de una proporción baja de ácidos grasos esenciales omega-6 y omega-3

Los estudios han demostrado que los seres humanos evolucionaron con una dieta con una proporción de ácidos grasos esenciales (AGE) omega-6 (n-6) a omega-3 (n-3) de aproximadamente 1:1, mientras que en las dietas occidentales actuales la proporción es de 15/1–16,7/1, o incluso más. Las cantidades excesivas de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) n-6 y una proporción n-6/n-3 muy alta promueven la patogénesis de muchas enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares , el cáncer y las enfermedades inflamatorias y autoinmunes , mientras que una proporción n-6/n-3 baja ejerce efectos supresores. Sin embargo, se ha encontrado impotente que esta baja proporción cambie un poco, dependiendo de la enfermedad, ya que la proporción de 2,5/1 reduce la proliferación de células rectales en pacientes con cáncer colorrectal , y 2–3/1 suprime la inflamación en pacientes con artritis reumatoide , 4/1 es óptima para la prevención de enfermedades cardiovasculares, mostrando una disminución del 70% en la mortalidad total , y 5/1 tiene un efecto beneficioso en pacientes con asma , mientras que 10/1 tiene consecuencias adversas, lo que indica que la 'proporción baja' óptima puede variar con la enfermedad específica. [110] [61]

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el cáñamo , un cultivo CO2 negativo , es un cultivo capaz en el ciclo del carbono de eliminar más CO2 del ambiente del que emite, donde la producción de biomasa produce entre 8 y 12 toneladas de CO2 , pero captura entre 10 y 15 toneladas por hectárea, con la posibilidad de secuestrar hasta 22 toneladas de CO2 de la materia seca aumentada del tallo, donde se secuestra y almacena el 80% del carbono atmosférico, mediante una fertilización nitrogenada entre 0 y 120 kg por hectárea, [61] con raíces que por varios médicos y herbolarios en la última parte del siglo XVII, fue recomendado para tratar la fiebre, la inflamación , la gota , la artritis y el dolor de las articulaciones , así como las quemaduras de la piel y los tumores duros , entre otros, [111] además de tener una modesta actividad antimicrobiana contra Cryptococcus neoformans por ergost-5-en-3-ol, [112] y potente actividad antimicrobiana contra Escherichia coli por p-cumaroiltiramina, [113] [114] por tener lo que se considera un equilibrio óptimo 3:1 de ácidos grasos esenciales omega 6 a omega 3, y donde el aceite de semilla de cáñamo , de los cuales el 80% son ácidos grasos poliinsaturados , de los cuales el 60% son ácido linoleico omega-6 (LA: C 18 H 32 O 2 ), el precursor de NAE 20:4 (AEA) y otros NAE, y el 20% son ácido alfa-linolénico omega-3 (ALA: C 18 H 30 O 2 ), el precursor de NAE 18:3 (ALEA: C 20 H 35 NO 2 ; 18:3, ω-3) o anandamida (18:3, n-3), [29] [30] es la única que está en perfecto equilibrio según lo que necesita el cuerpo humano – 3:1, y una libra (454 gramos) de semillas de cáñamo , de las cuales el 43% son proteínas , puede proporcionar todas las proteínas, ácidos grasos esenciales y fibra dietética necesaria para la supervivencia humana durante dos semanas, o 33 gramos al día. [2] [115] [116] [117] [118] [119]

Y se ha descubierto que su ausencia es responsable del desarrollo de una amplia gama de enfermedades, como trastornos metabólicos , [3] trastornos cardiovasculares , procesos inflamatorios , infecciones virales , ciertos tipos de cáncer y trastornos autoinmunes , [120] así como trastornos de la piel , ya que la señalización cutánea de cannabinoides ("c[ut]annabinoides") está profundamente involucrada en el mantenimiento de la homeostasis de la piel, la formación de barreras y la regeneración , y su desregulación está implicada en contribuir a varias enfermedades y trastornos, por ejemplo, dermatitis atópica , psoriasis , esclerodermia , acné , trastornos del crecimiento del cabello y de la pigmentación , enfermedades de la queratina , varios tumores y picazón , ya que los endocannabinoides (eCB; por ejemplo, NAE 20:4; AEA), los receptores sensibles a eCB (por ejemplo, CB 1 , CB 2 ), así como el complejo aparato enzimático y transportador involucrado en el metabolismo de los ligandos , muestran que se expresan en varios tejidos , incluida la piel, [121] donde 18 prostanoides , 12 ácidos grasos hidroxilados , 9 endocannabinoides y N -aciletanolamidas (NAE), y 21 ceramidas no hidroxiladas y bases esfingoides , de las cuales varias demostraron una expresión significativamente diferente en los tejidos analizados, demuestran la diversidad de mediadores lipídicos involucrados en el mantenimiento de la homeostasis tisular en la piel en reposo e insinúan su contribución a la señalización, el soporte cruzado y las funciones de diferentes compartimentos de la piel. [122]

Los sustitutos de NAE, los fitocannabinoides de las flores y frutos, como el compuesto psicoactivo Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ) y los compuestos no psicotrópicos cannabidiol (CBD: C 21 H 30 O 2 ), y las hojas ( THCA / CBDA : C 22 H 30 O 4 ), [123] de la planta, también son potentes agonistas de PPARγ con actividad neuroprotectora , [124] [125] [126] y se ha descubierto que modulan las respuestas inflamatorias regulando la producción de citocinas de los queratinocitos en varios modelos experimentales de inflamación de la piel, mediante la activación de CB 2 y TRPV1 , donde el CBD eleva de forma dosis-dependiente los niveles de NAE 20:4 (AEA) e inhibe la liberación inducida por poli-(I:C) de MCP-2 , interleucina-6. (IL-6), IL-8 y factor de necrosis tumoral - α , en la dermatitis alérgica de contacto (ACD), [127] a través del sistema endocannabinoide (ECS), y donde los ratones deficientes en FAAH, que tienen niveles aumentados de NAE 20:4, mostraron respuestas alérgicas reducidas en la piel, [128] ya que la activación de CB1 o CB2 aumenta los niveles de endocannabinoides al inhibir la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) o la adenilil ciclasa , y la activación de CB1 está estrechamente asociada con la generación de ceramidas celulares . [13]

Además de que los receptores CB1 son desencadenantes de la generación de ceramidas que median el destino de las células neuronales , la activación del receptor CB1 de la piel también aumenta las ceramidas, con ácidos grasos de cadena larga (AG) (C22-C24), que son los principales responsables de la formación de la barrera epidérmica , a través de la activación de la ceramida sintasa , CerS 2 y CerS 3 , lo que da como resultado la mejora de la función de barrera de permeabilidad epidérmica en la piel inflamada con IL-4 . [13]

La síntesis de LC-PUFA en humanos y muchos otros eucariotas comienza con:

* Ácido linoleico (LA: C 18 H 32 O 2 ; 18: 2 -n6) → Δ6-desaturación (eliminando dos átomos de hidrógeno, creando un doble enlace y una curvatura en el ácido graso) → ácido γ -linolénico (GLA: C 18 H 30 O 2 ; 18:3-n6) → Δ6- elongasa específica (introduciendo dos carbonos y cuatro hidrógenos) → Ácido dihomo-gamma-linolénico DGLA: C 20 H 34 O 2 ; 20:3-n6) → Δ5-desaturasa → ácido araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n6) → también endocannabinoides.

* Ácido α-linolénico (ALA: C 18 H 30 O 2 ; 18:3-n3) → Δ6-desaturación → ácido estearidónico (SDA: C 18 H 28 O 2 ; 18:4-n3) y/o → Δ6-elongasa específica → ácido eicosatetraenoico (ETA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n3) → Δ5-desaturasa → ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5-n3) → elongación y Δ6-desaturación ( FADS2 ) → ácido docosahexaenoico (DHA: C 22 H 32 O 2 ; 22:6-n3) → + etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO) → N- Docosahexaenoil etanolamina (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22:6, ω-3), o anandamida (22:6, n-3) "sinaptamida", es la amida producida de forma no oxidativa , NAE 22:6. [129] [38] [39]

Por acción de una Δ17-desaturasa, el ácido gamma-linolénico (GLA: C 18 H 30 O 2 ; 18:3-n6) puede convertirse además en ácido estearidónico (SDA: C 18 H 28 O 2 ; 18:4-n3), ácido dihomo-gamma-linolénico (DHGLA/DGLA: C 20 H 34 O 2 ; 20:3-n6) en ácido eicosatetraenoico (ETA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n3; ácido araquidónico omega-3) [130] y ácido araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n6) en ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5-n3), respectivamente. [131]

* La anandamida (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20:4,n-6) es una N -aciletanolamina resultante de la condensación formal del grupo carboxi del ácido araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n6) con el grupo amino de la etanolamina (C 2 H 7 NO ), uniéndose preferentemente a los receptores CB1 . [132]

* El 2-araquidonoilglicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20:4-n6) es un agonista endógeno de los receptores cannabinoides (CB1 y CB2), y el ligando fisiológico para el receptor cannabinoide CB2 . [133] Es un éster formado a partir de ácido omega-6-araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n6) y glicerol (C 3 H 8 O 3 ), [134] y los niveles tisulares de 2-AG suelen ser varias decenas a varios cientos de veces los de AEA. [52]

La vía de síntesis de N-aciletanolamina es una de las vías no oxidativas en las que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n−3 derivados principalmente del aceite de pescado ( n−3 LCPUFA , C 18 a C 22 ), los AG ω-3 ácido docosahexaenoico (DHA: C 22 H 32 O 2 ; 22: 6 , n-3) y ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5, n-3) se convierten en NAE 22:6 docosahexaenoil etanolamida (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22:6, ω-3) [39] y NAE 20:5 eicosapentaenoil etanolamida (EPEA: C 22 H 35 NO 2 ; 20:5, ω-3), o Anandamid (20:5, n-3), [45] por etanolamina incorporada (MEA: C 2 H 7 NO), respectivamente. En enfermedades comunes , incluidos los cánceres, esta conversión muestra un efecto sinérgico beneficioso cuando se administra con los cannabinoides familiares de los ácidos grasos NAE, [41] como el delta(9)-tetrahidrocannabinol (THC: C21H30O2 ) , un metabolito del ácido delta9 - tetrahidrocannabinólico ( THCA : C22H30O4 ) , un diterpenoide con un grupo carboxilo ( –COOH ) en un extremo, como el 11 -Nor-9-carboxi-THC ( THC - COOH: C21H28O4 ) , el metabolito secundario del THC, que se forma en el cuerpo después de consumir cannabis, que tiene un papel como agente antiinflamatorio y neuroprotector , [135] y un analgésico no narcótico , un alucinógeno , un agonista del receptor cannabinoide y un epítopo . [136] Como el Cannabis sativa y sus derivados actúan en el organismo imitando sustancias endógenas, los endocannabinoides, que activan receptores cannabinoides específicos, es por eso que se ha descubierto que los cannabinoides son compuestos antitumorales selectivos , que pueden matar Las células tumorales , por detención del crecimiento o apoptosis , sin afectar a sus contrapartes no transformadas, probablemente se debe a que los receptores cannabinoides regulan las vías de supervivencia celular y muerte celular de manera diferente en células tumorales y no tumorales. [137] [138] [139] [140] [141]

Producción metabólica de NAEs

Se ha descubierto que las dietas en mamíferos que contienen 20:4, n −6 y 22:6 , n −3 aumentan varios NAE biológicamente activos en homogeneizados cerebrales como productos metabólicos , como 20:4 , n −6 NAE (4 veces), 20:5 , n −3 NAE (5 veces) y 22:5 , n −3 y 22:6, n −3 NAE (9 a 10 veces). El aumento de todos los NAE metabólicos se considera biológicamente importante, porque los NAE que tienen ácidos grasos con al menos 20 carbonos y tres enlaces dobles se unen a los receptores CB1 , [1] y los NAE 20:4 liberados endógenamente y el 2-araquidonilglicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20:4,n-6), el éster metabólico formado a partir del ácido araquidónico omega-6 (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4, n-6) y el glicerol (C 3 H 8 O 3 ), también activan los receptores CB2 además, [34] donde 2-AG es el ligando fisiológico. [133]

La hidrólisis de NAE a ácidos grasos libres (FFA) y etanolamina (MEA) en animales, es catalizada por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) o por una amidasa ácida hidrolizante de N -aciletanolamina (NAAA), y los NAE poliinsaturados como NAE 18:2, NAE 18:3, o NAE 20:4 también pueden ser oxigenados a través de la lipoxigenasa (LOX) o ciclooxigenasa (COX), para producir oxilipinas de etanolamida , como etanolamidas de prostaglandina ( prostamida ) por COX-2 , con varias bioactividades potenciales que pueden tener una afinidad mejorada con los receptores de cannabinoides en comparación con sus respectivos NAE no oxigenados, [142] [55] [143] así como con etanolamidas eicosanoides oxigenadas , prostaglandinas y leucotrienos , todos ellos considerados compuestos de señalización importantes. [144]

Los principales productos prostanoides derivados de COX-2 de NAE 20:4 (AEA) son la prostaglandina E2 (PGE 2 ) etanolamida (PGE 2 -EA; prostamida E2) y la PGD 2 etanolamida (PGD 2 -EA; prostamida D2), que podrían tener muchas funciones importantes, [145] ya que PGE 2 y PGD 2 son mediadores proinflamatorios responsables de la inducción de la inflamación , [142] La PGE 2 -EA y la PGD 2 -EA son, por el contrario, inhibidores del crecimiento y pueden inducir apoptosis , [146] así como que NAE 20:4 (AEA) y/o sus metabolitos de prostamida en la médula renal , pueden representar medulipina y funcionar como un regulador del fluido corporal y de la presión arterial media (PAM). [147]

La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es la principal enzima degradante de NAE 20:4 (AEA) y NAE 18:1 (OEA), que tienen efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos y el equilibrio energético . AEA, un ligando endógeno de los receptores cannabinoides CB1, mejora la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía, mientras que OEA se une a los receptores activados por el proliferador de peroxisomas-α para reducir la ingesta de alimentos y promover la lipólisis , por lo que la deficiencia de FAAH promueve el almacenamiento de energía y mejora la motivación por la comida, a través de la mejora de los niveles de AEA en lugar de promover los efectos anoréxicos de OEA. [148] Se ha descubierto que el tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ) reduce la producción de NAE 20:4 (AEA) y 2-AG, que se sintetiza de manera según demanda cuando es necesario para la activación, [149] mediante una respuesta bifásica después de la inyección de THC que alcanza valores máximos a los 30 min., donde la AEA aumentó ligeramente de 0,58 ± 0,21 ng/ml al inicio a 0,64 ± 0,24 ng/ml, y el 2-AG de 7,60 ± 4,30 ng/ml a 9,50 ± 5,90 ng/ml, y después de alcanzar concentraciones máximas, los niveles plasmáticos de EC disminuyeron notablemente hasta un nadir de 300 min después de la administración de THC a 0,32 ± 0,15 ng/ml para AEA y 5,50 ± 1,00 ng/ml para 3,01 ng/ml para 2-AG, y volvió a niveles cercanos a los iniciales hasta 48 horas después del experimento, en 25 voluntarios sanos que recibieron una gran dosis intravenosa de THC (0,10 mg/kg). [75]

También se encuentran medicamentos con insulina y dosis intraoperatorias de insulina , pero no son reconocidos por las compañías que producen y venden medicamentos al público en general también como una fórmula adelgazante como Wegovy , para obtener su efecto anoréxico por la participación de la actividad de FAAH , que, además de otros NAE, degrada NAE 20:4 (AEA), [150] sugiere que la insulina puede desempeñar un papel clave en la desregulación vinculada a la obesidad del ECS adiposo a nivel genético . [151] Y es posible por qué la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2023 está investigando varios informes de países europeos sobre pensamientos suicidas y pensamientos de autolesión en pacientes, que han sido tratados con medicamentos populares de Novo Nordisk para la obesidad y la diabetes . [152] Un resultado también observado en el bloqueador del receptor CB1 rimonabant , un fármaco antiobesidad anoréxico que fue aprobado por primera vez en Europa en 2006 pero fue retirado a nivel mundial en 2008 debido a efectos secundarios psiquiátricos graves, [123] [87] y que se produjo al mismo tiempo que la EMA, ha generado una alerta de seguridad para Wegovy, que también se aplica al medicamento para la diabetes de la compañía Ozempic , basándose en un estudio que sugiere que el principio activo en las dos preparaciones puede aumentar el riesgo de cáncer de tiroides en pacientes con diabetes tipo 2. [153]

La expresión de FAAH, que metaboliza NAE 20:4 (AEA) involucrada en la regulación de la reactividad emocional , en etanolamina y ácido araquidónico , se encuentra significativamente aumentada en fenotipos similares a la depresión , donde la inactivación o inhibición farmacológica de FAAH reduce efectivamente el comportamiento similar a la depresión, con un efecto dependiente de la dosis, que provoca efectos similares a los ansiolíticos y antidepresivos , como el NAE 20:4 (AEA) sustituye al ∆ 9 -THC y otros cannabinoides que pueden contribuir a las propiedades generales de elevación del estado de ánimo del cannabis , [96] [154] [155] y las diferencias en la expresión de FAAH en fenotipos similares a la depresión se localizaron en gran medida en la corteza prefrontal (CPF) animal, el hipocampo y el cuerpo estriado , que contienen altas densidades de receptores CB1 . [156] [157] Así como los niveles de FAAH en la amígdala y el PFC están elevados en el trastorno límite de la personalidad , que se relaciona con la hostilidad y la agresión , son consistentes con el modelo, que el tono endocannabinoide más bajo perturba el circuito PFC que regula la emoción y la agresión, proporciona evidencia preliminar de la elevada unión de FAAH al PFC en cualquier condición psiquiátrica . [89]

Se ha descubierto que un alelo mutante de FAAH 385A tiene un efecto directo sobre los niveles plasmáticos elevados de NAE 20:4 (AEA) y NAE relacionados en humanos, y biomarcadores que pueden indicar riesgo de obesidad severa que sugieren nuevas estrategias de tratamiento de la obesidad del ECS , [158] ya que la leptina aumenta la actividad de FAAH y reduce la señalización de NAE 20:4 (AEA), particularmente dentro del hipotálamo , para promover una supresión de la ingesta de alimentos , un mecanismo que se pierde en la obesidad inducida por la dieta y modulado por una variante genética humana (C385A) del gen FAAH . [159] Los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y sus ligandos endógenos, los endocannabinoides, presentes en órganos periféricos, como el hígado , tejido adiposo blanco , músculo y páncreas , donde regulan la homeostasis de lípidos y glucosa , y la desregulación de la misma, se ha asociado con el desarrollo de la obesidad, caracterizada por inflamación crónica leve , [160] y sus secuelas, como la dislipidemia y la diabetes , están implicadas en la modulación de la ingesta de alimentos y la motivación para consumir alimentos palatables . [161]

Se ha demostrado que el tratamiento con THC relacionado con NAE 20:4 aumenta el contenido de proteína del cultivo y reduce la incorporación de metil-(3)H-timidina, y las células tratadas con THC experimentaron adipogénesis mostrada por la expresión de PPARγ y tuvieron una mayor acumulación de lípidos . Las lipólisis basales y estimuladas por IP también fueron inhibidas por THC, y los efectos sobre la incorporación de metil-(3)H-timidina y la lipólisis parecen estar mediados por vías dependientes de CB1 y CB2. El THC también disminuyó NAPE-PLD, la enzima que cataliza y convierte los lípidos ordinarios en señales químicas como NAE 20:4 (AEA) y NAE 18:1 (OEA), en preadipocitos y aumentó la transcripción de adiponectina y TGFβ en adipocitos , resultados que muestran que el ECS interfiere con la biología de los adipocitos y puede contribuir a la remodelación del tejido adiposo (AT) . Y esta estimulación de la producción de adiponectina y la inhibición de la lipólisis del THC pueden favorecer una mejor sensibilidad a la insulina bajo la influencia de los cannabinoides. [162]

Se ha descubierto que un agonista completo del receptor CB 1 es capaz de regular positivamente el PPARy y aumenta (+50%) la captación de glucosa , la translocación del transportador de glucosa 4 y el calcio intracelular en las células grasas , lo que indica un papel de los endocannabinoides locales en la regulación del metabolismo de la glucosa en los adipocitos humanos y sugiere un papel en la canalización del exceso de combustibles energéticos al tejido adiposo en humanos obesos. [163] Esto es coherente con la menor prevalencia de diabetes observada en los consumidores de marihuana, [164] y la reducción significativa del índice de masa corporal ( IMC ) y las tasas de obesidad en los consumidores de cannabis , [165] [166] ya que los endocannabinoides modulan la función, la proliferación y la supervivencia de las células β pancreáticas , así como la producción, secreción y resistencia a la insulina , donde la investigación en animales y humanos sugiere que una mayor actividad del sistema endocannabinoide puede conducir a la resistencia a la insulina , la intolerancia a la glucosa y la obesidad. [167]

En consonancia con la prevalencia reducida asociada de enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) entre los consumidores de cannabis , que encuentran una prevalencia de NAFLD significativamente menor en comparación con los no consumidores, es decir, un 15% menor en consumidores no dependientes y un 52% menor en consumidores dependientes, y los pacientes dependientes tenían una prevalencia significativamente menor de NAFLD del 43% en comparación con los pacientes no dependientes. [168] Y también mediante el uso de regresión logística multivariable , y después de ajustar los posibles factores de confusión , los pacientes con abuso de cannabis (consumo diario) tienen un 55% menos de probabilidades de tener carcinoma hepatocelular ( odds ratio ajustado , 0,45, intervalo de confianza del 95% , 0,42-0,49) en comparación con los pacientes sin abuso de cannabis en el período 2002-2014. [140]

Además del metabolismo por FAAH, COX-2 y LOX, NAE 20:4 (AEA) también puede sufrir oxidación por varias enzimas del citocromo P450 (CYP) humano, lo que da como resultado varias especies de lípidos oxidados, algunas de las cuales tienen relevancia biológica como epóxidos derivados de CYP , que pueden actuar como un potente agonista de los receptores CB2. [144]

NAE 20:4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ) que es similar en estructura a N-araquidonoil glicina (Nagly: C 22 H 35 NO 3 – un ácido carboxílico COOH ) están metabólicamente interconectados, ya que la oxidación del grupo hidroxilo de NAE 20:4 (AEA) conduce a NAgly, prefiriendo el receptor acoplado a proteína G (GPR) 118 , con una estructura molecular, que se encuentran de interés farmacológico, ya que la región uno confiere un alto grado de especificidad de acción, ya que los residuos poliinsaturados producen moléculas con acción analgésica y antiinflamatoria , de las cuales las estructuras saturadas , son inactivas. La región dos está relacionada con la estabilidad metabólica ya que NAgly es degradada por la actividad FAAH. Y por último, la región 3, el residuo de aminoácido , puede tener un efecto sobre las actividades analgésicas y antiinflamatorias dependiendo de factores estéricos y la naturaleza quiral del aminoácido. [169] Además, el residuo de aminoácido en 296 y los grupos hidroxilo del THC, 11- hidroxi -THC ( 11-OH-THC : C 21 H 30 O 3 ) son críticos para la potenciación de los receptores de glicina (GlyR) y para algunos de los efectos analgésicos y terapéuticos inducidos por el cannabis . [76]

También se ha descubierto que los conjugados de ácidos grasos de cadena larga del producto de oxidación metabólica del hidroxilo del fitocannabinoide, THC ( C 21 H 30 O 2 ), 11- hidroxi -THC ( 11-OH-THC : C 21 H 30 O 3 ), se proponen como una forma en la que el THC puede almacenarse dentro de los tejidos . [170] [171] Y el último producto de oxidación del citocromo P450 del THC proporciona el no psicoactivo y de larga duración 11-nor-9- carboxi -THC ( THC-COOH : C 21 H 28 O 4 ) como metabolito principal, que en opinión de algunos autores, están insuficientemente caracterizados, como un metabolito ácido visto como un producto final tanto en plantas de cannabis como en mamíferos , con sus principales preguntas sin respuesta, "¿Podría alguno de los efectos farmacológicos observados para el THC atribuirse al THCA (C 22 H 30 O 4 ) y/o al THC-COOH, y podría el THC también ser un profármaco potencial para otra entidad farmacológica?". [172] [169] [173] [174] [175]

Los AINE que inhiben la COX2 pueden encontrar su influencia médica en el sistema cannabinoide, ya sea inhibiendo la degradación de NAE 20:4 (AEA) por FAAH (es decir, ibuprofeno , indometacina , flurbiprofeno , ibu–am5) o inhibiendo un posible transportador intracelular de endocannabinoides (es decir, acetaminofeno ). [176]

Se ha descubierto que el fitocannabinoide THC tiene veinte veces la potencia antiinflamatoria de la aspirina y el doble de la hidrocortisona , pero a diferencia de los AINE, no demuestra inhibición de la COX en concentraciones fisiológicas. [177]

Otro de los principales fitocannabinoides, el cannabidiol (CBD: C 21 H 30 O 2 ), produce un aumento significativo de los niveles séricos de NAE 20:4 (AEA), al inhibir la degradación intracelular catalizada por FAAH, lo que sugiere que la inhibición de la desactivación de NAE 20:4 (AEA) puede contribuir a los efectos antipsicóticos del CBD, lo que potencialmente representa un mecanismo en el tratamiento de la esquizofrenia , con un perfil de efectos secundarios marcadamente superior , en comparación con la amisulprida , un potente antipsicótico . También se observó que el CBD elevaba los niveles séricos de los mediadores lipídicos no cannabimiméticos, NAE 16:0 (PEA) y NAE 18:1 (OEA), pero la amisulprida no lo hizo. [178] [179]

Se ha observado que los inhibidores de FAAH aumentan el consumo de alcohol (NAE 20:4; AEA) y previenen el estrés oxidativo causado por el consumo excesivo de etanol , y como NAE 16:0 (PEA) y NAE 18:1 (OEA), a través del receptor activado por el proliferador de peroxisomas relacionado con el endocannabinoide-α ( Ppar-α ) está involucrado en las acciones de los NAE sin actividad endocannabinoide, se ha informado que exhiben efectos neuroprotectores , lo que sugiere que un fortalecimiento del ECS puede reflejar un mecanismo homeostático para prevenir los efectos neurotóxicos inducidos por el alcohol con un papel relevante de otros congéneres no cannabinoides en la exposición al alcohol, y la activación adicional en respuesta al estado afectivo negativo , como la ansiedad , [180] asociada a la abstinencia de alcohol . [181] O un peor recuerdo de la información verbal y no verbal, así como habilidades visoespaciales reducidas relacionadas con la resaca alcohólica y los síntomas de abstinencia en los jóvenes, una relación que no se observa en adolescentes con niveles similares de consumo de alcohol si son grandes consumidores de marihuana. [182]

El receptor cannabinoide CB1 desempeña un papel fundamental en la mediación del comportamiento adolescente, porque la densidad mejorada de CB1 y la señalización endocannabinoide (eCB) ocurren transitoriamente durante el período de la niñez a la adolescencia y se revierten cuando se es adulto y maduro en fenotipos normales. Los informes sobre la señalización mejorada de CB1 adolescente sugieren un papel fundamental para el CB1 en un cerebro adolescente como un mediador molecular importante del comportamiento adolescente, ya que las ratas mutantes CB1 adultas exhiben un fenotipo similar al adolescente con una búsqueda típica de alto riesgo , impulsividad y una sensibilidad aumentada a la recompensa farmacológica y no farmacológica , por una necesidad instintiva o llamado de activación, y la inhibición parcial de la actividad de CB1 normalizó el comportamiento y condujo a un fenotipo adulto, por lo que se concluye que el estado de actividad y la funcionalidad del CB1 son fundamentales para mediar el comportamiento adolescente y su posterior giro hacia un fenotipo adulto, por la reducción normal de CB1. [183] ​​Esto también se debe al sistema cannabinoide y su neurotransmisor NAE 20:4 (AEA), que participan en gran medida en la modulación de los estados humanos y las respuestas emocionales humanas apropiadas mediante la activación del receptor CB1, [180] [184] también encontrado en áreas neocorticales frontales, que sirven como soporte para funciones cognitivas y ejecutivas superiores , y en la corteza cingulada posterior , una región fundamental para la conciencia y el procesamiento cognitivo superior. [185] [186] [187]

La administración aguda de etanol inhibe la liberación mediada por receptores de NAE 20:4 (AEA), mientras que la administración crónica de etanol aumenta los niveles de AEA que participan en las neuroadaptaciones asociadas con la exposición crónica al etanol, ya que la inhibición de la liberación de AEA por la administración aguda de etanol no se deriva de una mayor degradación de etanolamida de ácidos grasos por FAAH. [188] [189]

Sin embargo, se ha visto que el alcohol ( EtOH ) aumenta significativamente los niveles de NAE 20:4 (AEA) y su precursor N -araquidonoilfosfatidiletanolamina (N-ArPE), una glicerofosfoetanolamina [190] , que puede ser un mecanismo de adaptación neuronal y servir como mecanismo compensatorio para contrarrestar una presencia continua de EtOH, que junto con resultados previos indican la participación del sistema endocannabinoide en la mediación de algunas de las acciones farmacológicas alegadas del EtOH , también observadas en componentes del vino tinto [191] y en Humulus lupulus para conservar y dar sabor a la cerveza, ampliamente cultivado para su uso en la industria cervecera , a través del cariofileno , un cannabinoide dietético [192] , que es un agonista completo selectivo en CB2 y también actúa a través de los receptores nucleares PPAR (es decir, PPARα y PPARγ ), con innumerables efectos beneficiosos y no psicoactivos [193] [194] [195] que puede constituir parte de una vía cerebral común que media el refuerzo de las drogas de abuso , incluido el EtOH, [196] por CB1 elevado. [197] La ​​unión del receptor CB1 es 20-30% menor en pacientes con dependencia del alcohol que en sujetos de control en todas las regiones del cerebro y está correlacionada negativamente con años de abuso de alcohol, y la unión del receptor CB1 permanece reducida de manera similar después de 2-4 semanas de abstinencia, lo que sugiere una participación de los receptores CB1 en la dependencia del alcohol en humanos. [198]

También se encuentran vías similares de hidrólisis u oxidación de NAE en las células vegetales. [199] [200]

Sistema NAE en plantas

Las N-aciletanolaminas (NAE) constituyen una clase de compuestos lipídicos presentes de forma natural tanto en las membranas animales como vegetales , como constituyentes del fosfolípido unido a la membrana , N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE). La NAPE está compuesta por una tercera fracción de ácido graso unida al grupo de cabeza amino del fosfolípido de membrana de aparición común , la fosfatidiletanolamina . [34]

Un estudio de 2000 encontró que las plantas superiores utilizan la señalización de defensa para combatir situaciones de estrés celular ( homeostasis ), como en el estrés osmótico , donde altos niveles de NAE después de un período de deshidratación , se metabolizan rápidamente durante las primeras horas de imbibición , y en respuesta a los elicitores de patógenos , que conducen a la transducción de señales y la protección de la membrana , de la misma manera que varios tipos de células de mamíferos , acoplados a la señalización endocannabinoide , lo hacen, liberando NAE de cadena larga saturados e insaturados, y NAE de cadena media saturados, que pueden actuar como mediadores lipídicos para modular el flujo de iones y activar la expresión de genes de defensa . [201]

Los niveles de NAE aumentan de 10 a 50 veces en hojas de tabaco ( Nicotiana tabacum ) tratadas con elicitores fúngicos , como protección contra él, al producir la N- miristoiletanolamina ( Miristamida -MEA: C 16 H 33 NO 2 ; NAE 14:0), que se une específicamente a una proteína en las membranas del tabaco con propiedades bioquímicas apropiadas para las respuestas fisiológicas , y no muestra propiedades de unión idénticas a las proteínas de unión de NAE en microsomas de tabaco intactos , en comparación con los microsomas no intactos. Además de esto, se observó que los antagonistas de los receptores CB de mamíferos bloqueaban ambas actividades biológicas previamente atribuidas a NAE 14:0, este NAE endógeno que se acumula en las suspensiones de células de tabaco y hojas después de la percepción del elicitor de patógenos , es por eso que se propone que las plantas poseen una vía de señalización de NAE con similitudes funcionales con la vía "endocannabinoide" de los sistemas animales, y esta vía, en parte, participa en la percepción del elicitor de xilanasa en la planta de tabaco, así como en los tejidos de las plantas de Arabidopsis y Medicago truncatula . [34]

Valores médicos

Las N-aciletanolaminas (NAE), con su acción-respuesta protectora de las células y de lucha contra el estrés de los organismos, también producidas en las neuronas , junto con la N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE), en respuesta a las altas concentraciones intracelulares de Ca 2+ que se producen en las neuronas lesionadas, [202] han demostrado ser prometedoras como potencial terapéutico en el tratamiento de infecciones bacterianas , fúngicas y virales , ya que las NAE también exhiben propiedades antiinflamatorias , antibacterianas y antivirales , que tienen un potencial de aplicación considerable. [22]

En medicina pediátrica, para afecciones que incluyen " fallo de crecimiento no orgánico " y fibrosis quística . [68] Se investiga una disfunción del sistema endocannabinoide como posible factor determinante de la infertilidad en la fibrosis quística (FQ), ya que la enfermedad está asociada con un desequilibrio de ácidos grasos ; muestran que una estimulación leve del sistema endocannabinoide (CB1 y CB2) en la infancia y la adolescencia, parece normalizar muchos procesos reproductivos y prevenir la infertilidad en machos con FQ. Los ratones estimulados levemente fueron completamente fértiles y produjeron crías comparables en número de camadas y de cachorros a los ratones de tipo salvaje, y sus contrapartes, no tratadas, resultaron completamente infértiles. [203]

Como el cannabis relacionado con NAE tiene una antigua tradición de uso como medicina en obstetricia y ginecología , sus extractos pueden representar una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de una amplia gama de afecciones en las mujeres, incluidas la dismenorrea , la disuria , la hiperémesis gravídica y los síntomas de la menopausia . [204]

Se ha encontrado que el contacto social aumenta, mientras que el aislamiento disminuye, la producción del neurotransmisor endógeno similar a la marihuana , NAE 20:4 (AEA), en el núcleo accumbens (NAc), que regula el comportamiento motivado , y esta producción de NAE 20:4 (AEA) es a través de la oxitocina , el neuropéptido que refuerza el vínculo parental y social . La activación de los receptores cannabinoides CB1 en NAc, es necesaria y suficiente para expresar las propiedades gratificantes de las interacciones sociales, es decir, la recompensa del contacto social . [90] [205] [206] Además, la activación de CB1 también suprime la liberación de serotonina , dopamina , acetilcolina y noradrenalina , que median los efectos cognitivos y antidepresivos característicos . [207] Así como la liberación de noradrenalina , [208] ya que se sugiere que una función principal del ECS también radica en amortiguar la respuesta simpático - adrenérgica al estrés. [209]

Para usar en el escenario esperado de calentamiento global , en una "Tierra invernadero" catastrófica, posiblemente mucho más allá del control de los humanos, [210] [211] [212] donde las " temperaturas de bulbo húmedo ", tomadas con un termómetro envuelto en un paño húmedo, muestran temperaturas de 35 °C o más, y se consideran el límite para la supervivencia humana y la humedad aumentada hace que sea más difícil para las personas refrescarse a través del sudor , [213] [62] causada por la contaminación de la troposfera , que retiene el 99% de la contaminación de partículas sólidas de origen humano y mantiene el CO2 en ella durante más de 100 años, [214] [215] [216] para los ciudadanos que no pueden permitirse una unidad de aire acondicionado , para refrescarse y prevenir el golpe de calor con una temperatura corporal central elevada por encima de los 40 °C con disfunciones neurológicas , que pueden conducir a un síndrome de defecto orgánico múltiple, [217] y estrés celular , ya que se encontró que la activación del receptor CB1, aquí por un fitocannabinoide La administración de Δ9-THC induce una hipotermia profunda , de inicio rápido, persistente durante 3 a 4 horas, dependiente de la dosis y acompañada de una reducción en el consumo de oxígeno (O) , lo que indica una menor producción de calor, en contraposición a una mayor pérdida de calor . [218] [219] [220]

* → THCA : COOH : C 22 H 30 O 4 (calentamiento/almacenamiento) → THC: C 21 H 30 O 2 → THC-OH: C 21 H 30 O 3 → THC:COOH: C 21 H 28 O 4 → hipotermia profunda, una disminución de la temperatura corporal, [221] acompañada de una reducción en el consumo de oxígeno.

En el metabolismo del THCA a partir de material vegetal fresco utilizado por vía oral , no se observa conversión a Delta9-THC: [222]

THCA: COOH : C 22 H 30 O 4 → THC - OH : C 21 H 30 O 3 → THC :COOH: C 21 H 28 O 4

Para estar protegidos cuando existe la posibilidad de una lesión en la cabeza , ya que una prueba de THC positiva se asocia con una mortalidad significativamente menor en pacientes adultos que sufren una lesión cerebral traumática (LCT), como trabajo de investigación, mediante una revisión retrospectiva de 3 años de datos de registro en un centro de Nivel I de pacientes que sufren una LCT, se encontró que la mortalidad en el grupo THC(+) (2,4% [2 pacientes]) disminuyó significativamente en comparación con el grupo THC(-) (11,5% [42]) en 446 casos que cumplieron con todos los criterios de inclusión. [174] Y además tienen una duración de la estancia hospitalaria (LOS) más corta y días de ventilación más cortos que los pacientes THC(-) que sufren una LCT. Para los pacientes con traumatismos graves con una puntuación de gravedad de la lesión ≥16, una prueba de THC(+) muestra una duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y una mortalidad significativamente menores (19,3% frente a 25,0%) que los pacientes THC(-), como lo demuestran los 4849 pacientes incluidos en dos grandes centros regionales de trauma entre 2014 y 2018. [223]

Como la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) ha mostrado una disminución significativa en los usuarios de bhang en comparación con los controles, e indicando que la disminución en el nivel de proteína FAAH está estrechamente relacionada con la duración del uso de bhang, y además reveló que la inmunotoxicidad inducida por bhang , podría atribuirse a la disminución de la proteína FAAH, el bhang también podría ser una bebida/preparación saludable para suprimir una respuesta inmune hiperactiva . [175] [224]

Se ha descubierto que la inhibición de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es neuroprotectora y tiene potencial terapéutico contra estados neuropatológicos que incluyen traumatismo craneoencefálico, enfermedad de Alzheimer, de Huntington y de Parkinson , y accidente cerebrovascular. [225]

Un mecanismo molecular a través del cual las moléculas cannabinoides THC sustitutivas competitivas de las plantas NAE 20:4 (AEA) pueden afectar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer , la principal causa de demencia , [226] o su impacto:

THC: C 21 H 30 O 2 → THC-OH: C 21 H 30 O 3 → THC:COOH: C 21 H 28 O 4 → un inhibidor significativamente superior de la agregación de beta amiloide (Aβ) y la fosforilación de tau , en comparación con los medicamentos aprobados prescritos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en 2008, a través del cual estas moléculas pueden afectar directamente el desarrollo mediante la activación de los receptores CB1 y CB2, que inhiben la enzima acetilcolinesterasa (AChE), que previenen aún más la agregación del péptido β amiloide (Aβ) inducida por AChE , ya que también pueden unirse al sitio aniónico de AChE, una región involucrada y crítica para la formación de amiloide , así como al promover los mecanismos de reparación intrínsecos del cerebro y promover la neurogénesis , la señalización endocannabinoide ha demostrado modular numerosos procesos patológicos concomitantes, incluida la neuroinflamación. , excitotoxicidad , disfunción mitocondrial y estrés oxidativo . [227] [228] [229] Sin embargo, se ha descubierto que otros fitoquímicos presentes en Cannabis sativa interactúan entre sí de manera sinérgica , denominada efecto séquito , que parece tener un mayor potencial terapéutico cuando se administran juntos, en lugar de individualmente. [230] [231] [136] [232]

Un resultado sinérgico que también muestra que diferentes cannabinoides pueden ser efectivos contra bacterias dañinas, incluidas aquellas que son resistentes a los antibióticos comunes , como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), que causa varios tipos de infecciones potencialmente mortales, como el choque séptico , la endocarditis y la neumonía grave , causadas por el mal uso de antibióticos , que es la principal causa de la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos . Lo hacen inhibiendo la formación de biopelículas y también erradicando las preexistentes, se mostró en 1976, donde se descubrió que el THC y el CBD pueden usarse como agentes bacteriostáticos y son capaces de matar un panel de cepas patógenas humanas, y más tarde se descubrió que un panel de cannabinoides puede hacer lo mismo en diferentes cepas de bacterias. [233] [234]

Diferentes regímenes de medicación e intervención, y modificaciones del estilo de vida , como la dieta , el control de peso , el ejercicio, la atención plena como el yoga y la meditación , y el uso de sustancias psicoactivas , como el alcohol , [196] tabaco , café, [235] [236] y cannabis , además de regímenes de anestesia general (es decir, propofol , etomidato , sevoflurano , isoflurano , sufentanilo ), [237] [238] y la medicación con insulina y dosis intraoperatorias de insulina , [150] [151] etc., también lo modulan, ya sea como inhibidor de la FAAH, que bloquea la descomposición de NAE 20:4 (AEA), y/o mejora o reduce su producción, y/o activa o inactiva los receptores conectados, como el ácido araquidónico (C 20 H 32 O 2 ; 20:4, ω-6), el precursor de NAE 20:4 (AEA) y Otros eCB están presentes en todas las membranas celulares del cuerpo y su síntesis a demanda está regulada por la actividad eléctrica y los cambios de calcio ( Ca 2+ ). [53] [239] [240] [241 ] [242] [243] [174] [244] [ citas excesivas ]

El programa evolutivo de reducción de daños

La tesis central es que la reducción de daños no es sólo un concepto social [ 245] sino también biológico . Más específicamente, la evolución no hace distinciones morales en el proceso de selección, sino que utiliza un enfoque basado en el cannabis, visto desde el polen más antiguo , donde Cannabis y Humulus divergieron entre 18,23 y 27,8 millones de años atrás, y consistente con Cannabis datado hace 19,6 ( Ma ), en el noroeste de China , y convergen en la meseta tibetana nororiental , en las inmediaciones generales del lago Qinghai , que se deduce como el centro de origen del Cannabis, y se co-localiza con la primera comunidad esteparia que evolucionó en Asia, [246] o Yunnan , en el suroeste de China, también identificado como "el lugar de nacimiento del té... la primera zona donde los humanos descubrieron que comer hojas de té o preparar una taza podía ser placentero ", y útil, por su bioactividad cannabimimética de los derivados de catequina que se encuentran en las hojas de té, como la región de origen, [247] [248] para la reducción de daños para promover la supervivencia del más apto . La evidencia proporcionada por la literatura científica revisada por pares apoya la hipótesis de que los humanos y todos los animales, [249] desde que el receptor CB primordial evolucionó hace al menos 600 millones de años; una fecha que en términos generales es consistente con la explosión cámbrica , [250] producen y usan productos similares al cannabis producidos internamente (endocannabinoides) como parte del programa evolutivo de reducción de daños. Más específicamente, los endocannabinoides regulan homeostáticamente todos los sistemas corporales ( cardiovascular , digestivo , endocrino , excretor , inmunológico , nervioso , musculoesquelético , reproductivo ), [239] como una herramienta versátil disponible para que los organismos ajusten la homeostasis, [251] y modulen la actividad endocannabinoide, tienen potencial terapéutico en casi todas las enfermedades que afectan a los humanos. [123] [252] [253] [254] [255]Por lo tanto, la salud de cada individuo depende de que este sistema funcione adecuadamente, [65] [103] e imaginemos lo que se podría lograr si se pudiera controlar la señalización a través de estos receptores: personas felices , delgadas y saludables que recuerden que no tienen dolor, [256] [208] olvidándolo , [257] [258] e ignorándolo, [259] logrado a través del cannabis, el subproducto evolutivo de una planta que evolucionó como una homeostasis sistémica para afectar al ECS y convertirse en su clave natural , que se remonta a especies acuáticas 400 millones de años antes de la llegada de las plantas y los árboles. [231] [123]

Véase también

Referencias

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