stringtranslate.com

Receptor cannabinoide 2

El receptor cannabinoide 2 (CB2) , es un receptor acoplado a proteína G de la familia de receptores cannabinoides que en humanos está codificado por el gen CNR2 . [5] [6] Está estrechamente relacionado con el receptor cannabinoide 1 (CB1), que es en gran medida responsable de la eficacia de la inhibición presináptica mediada por endocannabinoides, las propiedades psicoactivas del tetrahidrocannabinol (THC), el agente activo del cannabis , y otros fitocannabinoides (cannabinoides vegetales). [5] [7] El principal ligando endógeno del receptor CB2 es el 2-araquidonoilglicerol (2-AG). [6]

CB2 fue clonado en 1993 por un grupo de investigación de Cambridge que buscaba un segundo receptor cannabinoide que pudiera explicar las propiedades farmacológicas del tetrahidrocannabinol . [5] El receptor se identificó entre los ADNc basándose en su similitud en la secuencia de aminoácidos con el receptor cannabinoide 1 (CB1), descubierto en 1990. [8] El descubrimiento de este receptor ayudó a proporcionar una explicación molecular para los efectos establecidos de cannabinoides en el sistema inmunológico.

Estructura

El receptor CB2 está codificado por el gen CNR2 . [5] [9] Aproximadamente 360 ​​aminoácidos comprenden el receptor CB2 humano, lo que lo hace algo más corto que el receptor CB1 de 473 aminoácidos de longitud. [9]

Como se observa comúnmente en los receptores acoplados a proteína G, el receptor CB2 tiene siete dominios que abarcan transmembrana, [10] un extremo N glicosilado y un extremo C intracelular . [9] El extremo C de los receptores CB2 parece desempeñar un papel crítico en la regulación de la desensibilización y regulación negativa del receptor inducida por ligando después de la aplicación repetida de agonistas, [9] quizás provocando que el receptor se vuelva menos sensible a ligandos particulares.

Los receptores CB1 y CB2 humanos poseen aproximadamente un 44% de similitud de aminoácidos. [5] Sin embargo, cuando solo se consideran las regiones transmembrana de los receptores, la similitud de aminoácidos entre los dos subtipos de receptores es aproximadamente del 68%. [9] La secuencia de aminoácidos del receptor CB2 está menos conservada en especies humanas y de roedores en comparación con la secuencia de aminoácidos del receptor CB1. [11] Según modelos informáticos, las interacciones del ligando con los residuos S3.31 y F5.46 del receptor CB2 parecen determinar diferencias entre la selectividad del receptor CB 1 y CB 2 . [12] En los receptores CB 2 , los grupos lipófilos interactúan con el residuo F5.46, lo que les permite formar un enlace de hidrógeno con el residuo S3.31. [12] Estas interacciones inducen un cambio conformacional en la estructura del receptor, lo que desencadena la activación de varias vías de señalización intracelular. Se necesitan más investigaciones para determinar los mecanismos moleculares exactos de la activación de la vía de señalización. [12]

Mecanismo

Al igual que los receptores CB1, los receptores CB2 inhiben la actividad de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades Gi/Go α . [13] [14] CB2 también puede acoplarse a las subunidades estimuladoras Gα s, lo que conduce a un aumento del AMPc intracelular, como se ha demostrado en el caso de los leucocitos humanos. [15] A través de sus subunidades G βγ , también se sabe que los receptores CB2 están acoplados a la vía MAPK-ERK , [13] [14] [16] una vía de transducción de señales compleja y altamente conservada , que regula una serie de procesos celulares en Tejidos maduros y en desarrollo. [17] La ​​activación de la vía MAPK-ERK por los agonistas del receptor CB2 que actúan a través de la subunidad G βγ finalmente produce cambios en la migración celular . [18]

Cinco cannabinoides reconocidos se producen de forma endógena: araquidonoiletanolamina (anandamida), 2-araquidonoil glicerol (2-AG), 2-araquidonil glicerilo éter (noladin éter), virodhamina , [13] así como N-araquidonoil-dopamina (NADA). [19] Muchos de estos ligandos parecen exhibir propiedades de selectividad funcional en el receptor CB2: 2-AG activa la vía MAPK-ERK, mientras que la noladina inhibe la adenilil ciclasa. [13]

Expresión

Disputar

Originalmente se pensaba que el receptor CB2 sólo se expresaba en el tejido periférico, mientras que el receptor CB1 es el receptor endógeno en las neuronas. Trabajos recientes con tinción inmunohistoquímica han mostrado expresión dentro de las neuronas. Posteriormente, se demostró que los ratones con inactivación de CB2 producían la misma tinción inmunohistoquímica , lo que indica la presencia del receptor CB2 donde no se expresaba ninguno. Esto ha creado una larga historia de debate sobre si el receptor CB2 se expresa en el SNC. En 2014 se describió un nuevo modelo de ratón que expresa una proteína fluorescente cada vez que CB2 se expresa dentro de una célula. Esto tiene el potencial de resolver dudas sobre la expresión de los receptores CB2 en diversos tejidos. [20]

Sistema inmunitario

La investigación inicial de los patrones de expresión del receptor CB2 se centró en la presencia de receptores CB2 en los tejidos periféricos del sistema inmunológico , [10] y encontró el ARNm del receptor CB2 en el bazo , las amígdalas y el timo . [10] La expresión de CB 2 en células mononucleares de sangre periférica humana a nivel de proteína se ha confirmado mediante la unión de radioligandos de células completas. [15] El análisis de transferencia Northern indica además la expresión del gen CNR2 en tejidos inmunes, [10] donde son los principales responsables de mediar la liberación de citoquinas . [21] Estos receptores se localizaron en células inmunes como monocitos , macrófagos , células B y células T. [6] [10]

Cerebro

Investigaciones adicionales sobre los patrones de expresión de los receptores CB2 revelaron que las transcripciones del gen del receptor CB2 también se expresan en el cerebro , aunque no tan densamente como el receptor CB 1 y se ubican en diferentes células. [22] A diferencia del receptor CB1, en el cerebro, los receptores CB2 se encuentran principalmente en la microglía . [21] [23] El receptor CB2 se expresa en algunas neuronas dentro del sistema nervioso central (p. ej., el tronco del encéfalo ), pero la expresión es muy baja. [24] [25] Los CB2 se expresan en algunos tipos de células de la retina de rata. [26] Los receptores CB2 funcionales se expresan en neuronas del área tegmental ventral y del hipocampo, lo que aboga por una expresión generalizada y relevancia funcional en el SNC y, en particular, en la transmisión de señales neuronales. [27] [28]

Sistema gastrointestinal

Los receptores CB2 también se encuentran en todo el sistema gastrointestinal , donde modulan la respuesta inflamatoria intestinal. [29] [30] Por lo tanto, el receptor CB2 es un objetivo terapéutico potencial para las enfermedades inflamatorias del intestino , como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa . [30] [31] El papel de los endocannabinoides, como tales, desempeña un papel importante en la inhibición de la acción inmune innecesaria sobre la flora intestinal natural. La disfunción de este sistema, quizás por un exceso de actividad de FAAH, podría provocar EII. La activación de CB 2 también puede tener un papel en el tratamiento del síndrome del intestino irritable . [32] Los agonistas de los receptores cannabinoides reducen la motilidad intestinal en pacientes con SII. [33]

Sistema nervioso periférico

La aplicación de antagonistas específicos de CB2 ha demostrado que estos receptores también participan en la mediación de efectos analgésicos en el sistema nervioso periférico. Sin embargo, estos receptores no son expresados ​​por las neuronas sensoriales nociceptivas y actualmente se cree que existen en una célula no neuronal indeterminada. Los posibles candidatos incluyen mastocitos , conocidos por facilitar la respuesta inflamatoria. La inhibición de estas respuestas mediada por cannabinoides puede causar una disminución en la percepción de estímulos nocivos. [8]

Función

Sistema inmunitario

La investigación primaria sobre el funcionamiento del receptor CB2 se ha centrado en los efectos del receptor sobre la actividad inmunológica de los leucocitos . [34] Para ser específicos, este receptor ha sido implicado en una variedad de funciones moduladoras, incluida la supresión inmune, la inducción de la apoptosis y la inducción de la migración celular. [6] A través de su inhibición de la adenilil ciclasa a través de sus subunidades Gi/Go α , los agonistas del receptor CB2 causan una reducción en los niveles intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). [35] [36] CB2 también envía señales a través de Gα sy aumenta el AMPc intracelular en los leucocitos humanos, lo que lleva a la inducción de interleucinas 6 y 10. [15] Aunque el papel exacto de la cascada de AMPc en la regulación de las respuestas inmunes está actualmente bajo debate , los laboratorios han demostrado previamente que la inhibición de la adenilil ciclasa por los agonistas del receptor CB2 da como resultado una reducción en la unión del factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc) al ADN . [34] Esta reducción provoca cambios en la expresión de genes inmunorreguladores críticos [35] y, en última instancia, la supresión de la función inmune. [36]

Estudios posteriores que examinaron el efecto del agonista cannabinoide sintético JWH-015 en los receptores CB2 revelaron que los cambios en los niveles de AMPc dan como resultado la fosforilación de la tirosina quinasa del receptor de leucocitos en Tyr-505, lo que lleva a una inhibición de la señalización del receptor de células T. Por tanto, los agonistas CB2 también pueden ser útiles para el tratamiento de la inflamación y el dolor, y actualmente se están investigando, en particular para formas de dolor que no responden bien a los tratamientos convencionales, como el dolor neuropático . [37] Consistentes con estos hallazgos hay estudios que demuestran una mayor expresión del receptor CB2 en la médula espinal, el ganglio de la raíz dorsal y la microglía activada en el modelo de dolor neuropático de roedores, así como en muestras de tumores de carcinoma hepatocelular humano. [38]

Los receptores CB2 también han sido implicados en la regulación de la localización y retención de células B de la zona marginal . Un estudio con ratones knock-out encontró que el receptor CB2 es esencial para el mantenimiento tanto de las células MZ B como de su precursor T2-MZP, aunque no para su desarrollo. Tanto las células B como sus precursores que carecen de este receptor se encontraron en cantidades reducidas, lo que se explica por el hallazgo secundario de que se demostró que la señalización 2-AG induce una migración adecuada de las células B a la MZ. Sin el receptor, hubo un aumento indeseable en la concentración sanguínea de células del linaje MZ B y una reducción significativa en la producción de IgM . Si bien el mecanismo detrás de este proceso no se comprende completamente, los investigadores sugirieron que este proceso puede deberse a la disminución dependiente de la activación en la concentración de AMPc , lo que lleva a una transcripción reducida de genes regulados por CREB , aumentando indirectamente la señalización de TCR y la producción de IL-2 . [6] En conjunto, estos hallazgos demuestran que el sistema endocannabinoide puede explotarse para mejorar la inmunidad contra ciertos patógenos y enfermedades autoinmunes.

Aplicaciones clínicas

Los receptores CB2 pueden tener posibles funciones terapéuticas en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer . [39] [40] Específicamente, se demostró que el agonista CB2 JWH-015 induce a los macrófagos a eliminar la proteína beta-amiloide nativa de los tejidos humanos congelados. [41] En pacientes con enfermedad de Alzheimer, las proteínas beta-amiloides forman agregados conocidos como placas seniles , que alteran el funcionamiento neuronal. [42]

Se han informado cambios en los niveles de endocannabinoides y/o en las expresiones del receptor CB2 en casi todas las enfermedades que afectan a los seres humanos, [43] desde trastornos cardiovasculares, gastrointestinales, hepáticos, renales, neurodegenerativos, psiquiátricos, óseos, cutáneos, autoinmunes y pulmonares hasta el dolor y el cáncer. La prevalencia de esta tendencia sugiere que la modulación de la actividad del receptor CB2 mediante agonistas selectivos del receptor CB2 o agonistas/antagonistas inversos dependiendo de la enfermedad y su progresión tiene un potencial terapéutico único para estas patologías [43]

Modulación de la recompensa de la cocaína.

Los investigadores estudiaron los efectos de los agonistas CB2 sobre la autoadministración de cocaína en ratones. La administración sistémica de JWH-133 redujo el número de autoinfusiones de cocaína en ratones, además de reducir la actividad locomotora y el punto de ruptura (cantidad máxima de nivel presionado para obtener cocaína). Se descubrió que la inyección local de JWH-133 en el núcleo accumbens produce los mismos efectos que la administración sistémica. La administración sistémica de JWH-133 también redujo las elevaciones basales e inducidas por la cocaína de dopamina extracelular en el núcleo accumbens. Estos hallazgos fueron imitados por otro agonista CB2 estructuralmente diferente, GW-405,833 , y fueron revertidos mediante la administración de un antagonista CB2, AM-630 . [44]

Ligandos

Actualmente se encuentran disponibles muchos ligandos selectivos para el receptor CB2. [45]

Agonistas

Agonistas parciales

Agonistas de eficacia no especificados

Herbario

Agonistas inversos

Afinidades vinculantes

Evolución

parálogos

Fuente: [56]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000188822 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000062585 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ abcde Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M (septiembre de 1993). "Caracterización molecular de un receptor periférico de cannabinoides". Naturaleza . 365 (6441): 61–65. Código Bib :1993Natur.365...61M. doi :10.1038/365061a0. PMID  7689702. S2CID  4349125.
  6. ^ abcde Basu S, Ray A, Dittel BN (diciembre de 2011). "El receptor de cannabinoides 2 es fundamental para la localización y retención de células del linaje de la zona marginal B y para respuestas inmunes independientes de T eficientes". Revista de Inmunología . 187 (11): 5720–5732. doi :10.4049/jimmunol.1102195. PMC 3226756 . PMID  22048769. 
  7. ^ "Entrez Gene: receptor cannabinoide 2 CNR2 (macrófago)".
  8. ^ ab Elphick MR, Egertová M (marzo de 2001). "La neurobiología y evolución de la señalización de cannabinoides". Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 356 (1407): 381–408. doi :10.1098/rstb.2000.0787. PMC 1088434 . PMID  11316486. 
  9. ^ abcde Cabral GA, Griffin-Thomas L (enero de 2009). "Papel emergente del receptor cannabinoide CB2 en la regulación inmune: perspectivas terapéuticas para la neuroinflamación". Reseñas de expertos en medicina molecular . 11 : e3. doi :10.1017/S1462399409000957. PMC 2768535 . PMID  19152719. 
  10. ^ abcde Galiègue S, Mary S, Marchand J, Dussossoy D, Carrière D, Carayon P, et al. (Agosto de 1995). "Expresión de receptores cannabinoides centrales y periféricos en tejidos inmunes humanos y subpoblaciones de leucocitos". Revista europea de bioquímica . 232 (1): 54–61. doi : 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x . PMID  7556170.
  11. ^ Griffin G, Tao Q, Abood ME (marzo de 2000). "Clonación y caracterización farmacológica del receptor cannabinoide CB (2) de rata". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 292 (3): 886–894. PMID  10688601.
  12. ^ abc Tuccinardi T, Ferrarini PL, Manera C, Ortore G, Saccomanni G, Martinelli A (febrero de 2006). "Selectividad cannabinoide CB2 / CB1. Modelado de receptores y análisis de acoplamiento automatizado". Revista de Química Medicinal . 49 (3): 984–994. doi :10.1021/jm050875u. PMID  16451064.
  13. ^ abcd Shoemaker JL, Ruckle MB, Mayeux PR, Prather PL (noviembre de 2005). "Tráfico de respuesta dirigido a agonistas por endocannabinoides que actúan en los receptores CB2". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 315 (2): 828–838. doi : 10.1124/jpet.105.089474. PMID  16081674. S2CID  2759320.
  14. ^ ab Demuth DG, Molleman A (enero de 2006). "Señalización de cannabinoides". Ciencias de la vida . 78 (6): 549–563. doi :10.1016/j.lfs.2005.05.055. PMID  16109430.
  15. ^ abc Saroz Y, Kho DT, Glass M, Graham ES, Grimsey NL (diciembre de 2019). "Señales del receptor cannabinoide 2 (CB2) a través de G-alfa-s e induce la secreción de citocinas IL-6 e IL-10 en leucocitos primarios humanos". Farmacología y ciencia traslacional ACS . 2 (6): 414–428. doi : 10.1021/acsptsci.9b00049 . PMC 7088898 . PMID  32259074. 
  16. ^ Bouaboula M, Poinot-Chazel C, Marchand J, Canat X, Bourrié B, Rinaldi-Carmona M, et al. (mayo de 1996). "Vía de señalización asociada con la estimulación del receptor cannabinoide periférico CB2. Participación tanto de la proteína quinasa activada por mitógenos como de la inducción de la expresión de Krox-24". Revista europea de bioquímica . 237 (3): 704–711. doi :10.1111/j.1432-1033.1996.0704p.x. PMID  8647116.
  17. ^ Shvartsman SY, Coppey M, Berezhkovskii AM (2009). "Señalización MAPK en ecuaciones y embriones". Volar . 3 (1): 62–67. doi : 10.4161/fly.3.1.7776. PMC 2712890 . PMID  19182542. 
  18. ^ Klemke RL, Cai S, Giannini AL, Gallagher PJ, de Lanerolle P, Cheresh DA (abril de 1997). "Regulación de la motilidad celular por proteína quinasa activada por mitógenos". La revista de biología celular . 137 (2): 481–492. doi :10.1083/jcb.137.2.481. PMC 2139771 . PMID  9128257. 
  19. ^ Bisogno T, Melck D, Gretskaya NM, Bezuglov VV, De Petrocellis L, Di Marzo V (noviembre de 2000). "N-acil-dopaminas: nuevos ligandos sintéticos del receptor de cannabinoides CB (1) e inhibidores de la inactivación de anandamida con actividad cannabimimética in vitro e in vivo". La revista bioquímica . 351 Parte 3 (Parte 3): 817–824. doi :10.1042/bj3510817. PMC 1221424 . PMID  11042139. 
  20. ^ Rogers N (septiembre de 2015). "El receptor de cannabinoides con una 'crisis de identidad' recibe una segunda mirada". Medicina de la Naturaleza . 21 (9): 966–967. doi :10.1038/nm0915-966. PMID  26340113. S2CID  205382482.
  21. ^ ab Pertwee RG (abril de 2006). "La farmacología de los receptores cannabinoides y sus ligandos: una descripción general". Revista Internacional de Obesidad . 30 (Suplemento 1): T13 – S18. doi : 10.1038/sj.ijo.0803272. PMID  16570099. S2CID  13515221.
  22. ^ Onaivi ES (2006). "Evidencia neuropsicobiológica de la presencia funcional y expresión de receptores cannabinoides CB2 en el cerebro". Neuropsicobiología . 54 (4): 231–246. doi : 10.1159/000100778 . PMID  17356307.
  23. ^ Cabral GA, Raborn ES, Griffin L, Dennis J, Marciano-Cabral F (enero de 2008). "Receptores CB2 en el cerebro: papel en la función inmune central". Revista británica de farmacología . 153 (2): 240–251. doi : 10.1038/sj.bjp.0707584. PMC 2219530 . PMID  18037916. 
  24. ^ Van Sickle MD, Duncan M, Kingsley PJ, Mouihate A, Urbani P, Mackie K, et al. (octubre de 2005). "Identificación y caracterización funcional de los receptores cannabinoides CB2 del tronco del encéfalo". Ciencia . 310 (5746): 329–332. Código Bib : 2005 Ciencia... 310.. 329V. doi : 10.1126/ciencia.1115740. PMID  16224028. S2CID  33075917.
  25. ^ Gong JP, Onaivi ES, Ishiguro H, Liu QR, Tagliaferro PA, Brusco A, Uhl GR (febrero de 2006). "Receptores cannabinoides CB2: localización inmunohistoquímica en cerebro de rata". Investigación del cerebro . 1071 (1): 10–23. doi :10.1016/j.brainres.2005.11.035. PMID  16472786. S2CID  25442161.
  26. ^ López EM, Tagliaferro P, Onaivi ES, López-Costa JJ (mayo de 2011). "Distribución del receptor cannabinoide CB2 en la retina de rata adulta". Sinapsis . 65 (5): 388–392. doi : 10.1002/syn.20856. PMID  20803619. S2CID  206520909.
  27. ^ Zhang HY, Gao M, Shen H, Bi GH, Yang HJ, Liu QR y otros. (mayo de 2017). "Expresión del receptor cannabinoide CB2 funcional en neuronas de dopamina VTA en ratas". Biología de las adicciones . 22 (3): 752–765. doi :10.1111/adb.12367. PMC 4969232 . PMID  26833913. 
  28. ^ Stempel AV, Stumpf A, Zhang HY, Özdoğan T, Pannasch U, Theis AK y col. (mayo de 2016). "Los receptores de cannabinoides tipo 2 median una plasticidad específica del tipo de célula en el hipocampo". Neurona . 90 (4): 795–809. doi :10.1016/j.neuron.2016.03.034. PMC 5533103 . PMID  27133464. 
  29. ^ Izzo AA (agosto de 2004). "Cannabinoides y motilidad intestinal: bienvenidos a los receptores CB2". Revista británica de farmacología . 142 (8): 1201–1202. doi : 10.1038/sj.bjp.0705890. PMC 1575197 . PMID  15277313. 
  30. ^ ab Wright KL, Duncan M, Sharkey KA (enero de 2008). "Receptores cannabinoides CB2 en el tracto gastrointestinal: un sistema regulador en estados de inflamación". Revista británica de farmacología . 153 (2): 263–270. doi : 10.1038/sj.bjp.0707486. PMC 2219529 . PMID  17906675. 
  31. ^ Capasso R, Borrelli F, Aviello G, Romano B, Scalisi C, Capasso F, Izzo AA (julio de 2008). "El cannabidiol, extraído del Cannabis sativa, inhibe selectivamente la hipermotilidad inflamatoria en ratones". Revista británica de farmacología . 154 (5): 1001–1008. doi :10.1038/bjp.2008.177. PMC 2451037 . PMID  18469842. 
  32. ^ Storr MA, Yüce B, Andrews CN, Sharkey KA (agosto de 2008). "El papel del sistema endocannabinoide en la fisiopatología y tratamiento del síndrome del intestino irritable". Neurogastroenterología y Motilidad . 20 (8): 857–868. doi :10.1111/j.1365-2982.2008.01175.x. PMID  18710476. S2CID  7045854.
  33. ^ Wong BS, Camilleri M, Busciglio I, Carlson P, Szarka LA, Burton D, Zinsmeister AR (noviembre de 2011). "El ensayo farmacogenético de un agonista cannabinoide muestra una motilidad colónica reducida en ayunas en pacientes con síndrome del intestino irritable no estreñido". Gastroenterología . 141 (5): 1638–47.e1–7. doi :10.1053/j.gastro.2011.07.036. PMC 3202649 . PMID  21803011. 
  34. ^ ab Kaminski NE (diciembre de 1998). "Inhibición de la cascada de señalización de AMPc a través de receptores cannabinoides: un supuesto mecanismo de modulación inmune por compuestos cannabinoides". Cartas de Toxicología . 102–103: 59–63. doi :10.1016/S0378-4274(98)00284-7. PMID  10022233.
  35. ^ ab Herring AC, Koh WS, Kaminski NE (abril de 1998). "Inhibición de la cascada de señalización del AMP cíclico y la unión del factor nuclear a los elementos CRE y kappaB por el cannabinol, un cannabinoide mínimamente activo en el SNC". Farmacología Bioquímica . 55 (7): 1013–1023. doi :10.1016/S0006-2952(97)00630-8. PMID  9605425.
  36. ^ ab Kaminski NE (octubre de 1996). "Regulación inmune por compuestos cannabinoides mediante la inhibición de la cascada de señalización del AMP cíclico y la expresión genética alterada". Farmacología Bioquímica . 52 (8): 1133-1140. doi :10.1016/0006-2952(96)00480-7. PMID  8937419.
  37. ^ Cheng Y, Hitchcock SA (julio de 2007). "Dirigirse a los agonistas de cannabinoides para el dolor inflamatorio y neuropático". Opinión de expertos sobre medicamentos en investigación . 16 (7): 951–965. doi :10.1517/13543784.16.7.951. PMID  17594182. S2CID  11159623.
  38. ^ Pertwee RG (enero de 2008). "La farmacología diversa de los receptores CB1 y CB2 de tres cannabinoides vegetales: delta9-tetrahidrocannabinol, cannabidiol y delta9-tetrahidrocannabivarina". Revista británica de farmacología . 153 (2): 199–215. doi : 10.1038/sj.bjp.0707442. PMC 2219532 . PMID  17828291. 
  39. ^ Benito C, Núñez E, Tolón RM, Carrier EJ, Rábano A, Hillard CJ, Romero J (diciembre de 2003). "Los receptores cannabinoides CB2 y la amida hidrolasa de ácidos grasos se sobreexpresan selectivamente en la glía asociada a placas neuríticas en los cerebros con enfermedad de Alzheimer". La Revista de Neurociencia . 23 (35): 11136–11141. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-35-11136.2003. PMC 6741043 . PMID  14657172. 
  40. ^ Fernández-Ruiz J, Pazos MR, García-Arencibia M, Sagredo O, Ramos JA (abril de 2008). "Papel de los receptores CB2 en los efectos neuroprotectores de los cannabinoides" (PDF) . Endocrinología Molecular y Celular . 286 (1-2 Suplemento 1): S91 – S96. doi :10.1016/j.mce.2008.01.001. PMID  18291574. S2CID  33400848.
  41. ^ Tolón RM, Núñez E, Pazos MR, Benito C, Castillo AI, Martínez-Orgado JA, Romero J (agosto de 2009). "La activación de los receptores cannabinoides CB2 estimula la eliminación de beta-amiloide in situ e in vitro por parte de los macrófagos humanos". Investigación del cerebro . 1283 (11): 148-154. doi :10.1016/j.brainres.2009.05.098. PMID  19505450. S2CID  195685038.
  42. ^ Tiraboschi P, Hansen LA, Thal LJ, Corey-Bloom J (junio de 2004). "La importancia de las placas y ovillos neuríticos para el desarrollo y evolución de la EA". Neurología . 62 (11): 1984–1989. doi :10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A. PMID  15184601. S2CID  25017332.
  43. ^ ab Pacher P, Mechoulam R (abril de 2011). "¿La señalización de lípidos a través de receptores cannabinoides 2 es parte de un sistema protector?". Avances en la investigación de lípidos . 50 (2): 193–211. doi :10.1016/j.plipres.2011.01.001. PMC 3062638 . PMID  21295074. 
  44. ^ Xi ZX, Peng XQ, Li X, Song R, Zhang HY, Liu QR y otros. (Julio de 2011). "Los receptores CB₂ de cannabinoides cerebrales modulan las acciones de la cocaína en ratones". Neurociencia de la Naturaleza . 14 (9): 1160-1166. doi :10.1038/nn.2874. PMC 3164946 . PMID  21785434. 
  45. ^ Marriott KS, Huffman JW (2008). "Avances recientes en el desarrollo de ligandos selectivos para el receptor cannabinoide CB (2)". Temas actuales en química medicinal . 8 (3): 187–204. doi :10.2174/156802608783498014. PMID  18289088. Archivado desde el original el 12 de enero de 2013 . Consultado el 19 de noviembre de 2018 .
  46. ^ López-Rodríguez AB, Siopi E, Finn DP, Marchand-Leroux C, García-Segura LM, Jafarian-Tehrani M, Viveros MP (enero de 2015). "Los antagonistas de los receptores cannabinoides CB1 y CB2 previenen la neuroprotección inducida por minociclina después de una lesión cerebral traumática en ratones". Corteza cerebral . 25 (1): 35–45. doi : 10.1093/cercor/bht202 . PMID  23960212.
  47. ^ Liu R, Caram-Salas NL, Li W, Wang L, Arnason JT, Harris CS (27 de abril de 2021). "Interacciones de extractos de raíz de Echinacea spp. y alquilamidas con el sistema endocannabinoide y el dolor inflamatorio periférico". Fronteras en Farmacología . 12 : 651292. doi : 10.3389/fphar.2021.651292 . PMC 8111300 . PMID  33986678. 
  48. ^ ab Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, et al. (Diciembre de 2010). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. LXXIX. Receptores cannabinoides y sus ligandos: más allá de CB₁ y CB₂". Revisiones farmacológicas . 62 (4): 588–631. doi :10.1124/pr.110.003004. PMC 2993256 . PMID  21079038. 
  49. ^ "Base de datos PDSP - UNC". Archivado desde el original el 8 de noviembre de 2013 . Consultado el 11 de junio de 2013 .
  50. ^ abc Korte G, Dreiseitel A, Schreier P, Oehme A, Locher S, Geiger S, et al. (Enero de 2010). "Afinidad de las catequinas del té por los receptores cannabinoides humanos". Fitomedicina . 17 (1): 19–22. doi :10.1016/j.phymed.2009.10.001. PMID  19897346.
  51. ^ abcde Gertsch J, Pertwee RG, Di Marzo V (junio de 2010). "Fitocannabinoides más allá de la planta de cannabis: ¿existen?". Revista británica de farmacología . 160 (3): 523–529. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00745.x. PMC 2931553 . PMID  20590562. 
  52. ^ Patente WO 200128557, Makriyannis A, Deng H, "Derivados cannabimiméticos del indol", concedida el 7 de junio de 2001 
  53. ^ ab Patente estadounidense 7241799, Makriyannis A, Deng H, "Derivados cannabimiméticos del indol", concedida el 10 de julio de 2007 
  54. ^ Frost JM, Dart MJ, Tietje KR, Garrison TR, Grayson GK, Daza AV y otros. (Enero de 2010). "Indol-3-ilcicloalquilcetonas: efectos de las variaciones de la cadena lateral del indol sustituido con N1 sobre la actividad del receptor cannabinoide CB (2)". Revista de Química Medicinal . 53 (1): 295–315. doi :10.1021/jm901214q. PMID  19921781.
  55. ^ abc Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, et al. (Agosto de 2000). "Influencia de la longitud de la cadena alquílica N-1 de los indoles cannabimiméticos sobre la unión de los receptores CB (1) y CB (2)". Dependencia de drogas y alcohol . 60 (2): 133-140. doi :10.1016/S0376-8716(99)00152-0. PMID  10940540.
  56. ^ "GeneCards®: la base de datos de genes humanos".

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .