El núcleo accumbens ( NAc o NAcc ; también conocido como núcleo accumbens , o anteriormente como núcleo accumbens septi , en latín ' núcleo adyacente al tabique ') es una región del prosencéfalo basal rostral al área preóptica del hipotálamo . [1] El núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio forman colectivamente el cuerpo estriado ventral . El cuerpo estriado ventral y el cuerpo estriado dorsal forman colectivamente el cuerpo estriado , que es el componente principal de los ganglios basales . [2] Las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica se proyectan sobre las neuronas espinosas medias GABAérgicas del núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio. [3] [4] Cada hemisferio cerebral tiene su propio núcleo accumbens, que se puede dividir en dos estructuras: el núcleo del núcleo accumbens y la capa del núcleo accumbens. Estas subestructuras tienen diferente morfología y funciones.
Las diferentes subregiones de NAcc (núcleo frente a caparazón) y subpoblaciones de neuronas dentro de cada región ( neuronas espinosas medianas de tipo D1 frente a tipo D2 ) son responsables de diferentes funciones cognitivas . [5] [6] En conjunto, el núcleo accumbens tiene un papel importante en el procesamiento cognitivo de la motivación , la aversión , la recompensa (es decir, la prominencia del incentivo , el placer y el refuerzo positivo ) y el aprendizaje por refuerzo (por ejemplo, la transferencia pavloviana-instrumental). ); [4] [7] [8] [9] [10] por lo tanto, tiene un papel importante en la adicción . [4] [8] Además, parte del núcleo accumbens participa de manera central en la inducción del sueño de ondas lentas . [11] [12] [13] [14] El núcleo accumbens desempeña un papel menor en el procesamiento del miedo (una forma de aversión), la impulsividad y el efecto placebo . [15] [16] [17] También participa en la codificación de nuevos programas motores . [4]
El núcleo accumbens es un agregado de neuronas que se describe con una capa exterior y un núcleo interior. [4]
Las principales entradas glutamatérgicas al núcleo accumbens incluyen la corteza prefrontal (particularmente la corteza prelímbica y la corteza infralímbica ), la amígdala basolateral , el hipocampo ventral , los núcleos talámicos (específicamente los núcleos talámicos de la línea media y los núcleos intralaminares del tálamo ) y proyecciones glutamatérgicas desde el tegmental ventral . zona (VTA). [18] El núcleo accumbens recibe aportes dopaminérgicos del área tegmental ventral, que se conectan a través de la vía mesolímbica . El núcleo accumbens se describe a menudo como una parte de un bucle cortico-ganglio basal-tálamo-cortical . [19]
Las entradas dopaminérgicas del VTA modulan la actividad de las neuronas GABAérgicas dentro del núcleo accumbens. Estas neuronas se activan directa o indirectamente mediante drogas eufóricos (p. ej., anfetaminas , opiáceos , etc.) y al participar en experiencias gratificantes (p. ej., sexo, música, ejercicio, etc.). [20] [21]
Otra fuente importante de información proviene del CA1 y el subículo ventral del hipocampo hacia el área dorsomedial del núcleo accumbens. Ligeras despolarizaciones de las células del núcleo accumbens se correlacionan con la positividad de las neuronas del hipocampo, haciéndolas más excitables. Las células correlacionadas de estos estados excitados de las neuronas espinosas medias del núcleo accumbens se comparten por igual entre el subículo y CA1. Se encuentra que las neuronas del subículo se hiperpolarizan (aumentan la negatividad) mientras que las neuronas CA1 se "ondulan" (disparan > 50 Hz) para lograr este cebado. [22]
El núcleo accumbens es una de las pocas regiones que recibe una alta densidad de proyecciones histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (la única fuente de neuronas de histamina en el cerebro). [23]
Las neuronas de salida del núcleo accumbens envían proyecciones axonales a los ganglios basales y al análogo ventral del globo pálido , conocido como pálido ventral (VP). La VP, a su vez, se proyecta al núcleo dorsal medial del tálamo dorsal , que se proyecta a la corteza prefrontal, así como de regreso al cuerpo estriado ventral y dorsal . Otros eferentes del núcleo accumbens incluyen conexiones con la cola del área tegmental ventral , [24] la sustancia negra y la formación reticular de la protuberancia . [1]
La capa del núcleo accumbens ( capa NAcc ) es una subestructura del núcleo accumbens. La capa y el núcleo juntos forman todo el núcleo accumbens.
Ubicación: la capa es la región exterior del núcleo accumbens y, a diferencia del núcleo, se considera parte de la amígdala extendida , ubicada en su polo rostral.
Tipos de células: las neuronas en el núcleo accumbens son en su mayoría neuronas espinosas medianas (MSN) que contienen principalmente receptores de dopamina de tipo D1 (es decir, DRD1 y DRD5 ) o de tipo D2 (es decir, DRD2 , DRD3 y DRD4 ) . Una subpoblación de MSN contiene receptores de tipo D1 y D2, y aproximadamente el 40% de los MSN estriatales expresan ARNm de DRD1 y DRD2 . [19] [25] [26] Estos MSN NAcc de tipo mixto con receptores de tipo D1 y D2 se limitan principalmente a la cubierta de NAcc. [19] Las neuronas de la capa, en comparación con el núcleo, tienen una menor densidad de espinas dendríticas , menos segmentos terminales y menos segmentos de ramas que las del núcleo. Las neuronas de la capa se proyectan a la parte subcomisural del pálido ventral , así como al área tegmental ventral y a áreas extensas del hipotálamo y la amígdala extendida. [27] [28] [29]
Función: La capa del núcleo accumbens participa en el procesamiento cognitivo de la recompensa , incluidas las reacciones subjetivas de "agrado" ante ciertos estímulos placenteros , la prominencia motivacional y el refuerzo positivo . [4] [5] [30] [31] También se ha demostrado que ese caparazón NAcc media la transferencia instrumental pavloviana específica , un fenómeno en el que un estímulo condicionado clásicamente modifica la conducta operante . [32] [9] [10] Un "punto de acceso hedónico" o centro de placer que es responsable del componente placentero o de "agrado" de algunas recompensas intrínsecas también se encuentra en un pequeño compartimento dentro de la capa medial de NAcc. [30] [33] [34] Las drogas adictivas tienen un mayor efecto sobre la liberación de dopamina en la corteza que en el núcleo. [4]
El núcleo accumbens ( núcleo NAcc ) es la subestructura interna del núcleo accumbens.
Ubicación: El núcleo accumbens forma parte del cuerpo estriado ventral , ubicado dentro de los ganglios basales.Tipos de células: el núcleo de la NAcc está formado principalmente por neuronas espinosas medianas que contienen principalmente receptores de dopamina de tipo D1 o D2. Las neuronas espinosas medias de tipo D1 median los procesos cognitivos relacionados con la recompensa, [5] [35] [36] mientras que las neuronas espinosas medias de tipo D2 median la cognición relacionada con la aversión. [6] Las neuronas del núcleo, en comparación con las neuronas de la capa, tienen una mayor densidad de espinas dendríticas, segmentos de ramas y segmentos terminales. Desde el núcleo, las neuronas se proyectan a otras áreas subcorticales como el globo pálido y la sustancia negra. GABA es uno de los principales neurotransmisores de la NAcc y los receptores GABA también abundan. [27] [29]
Función: El núcleo accumbens participa en el procesamiento cognitivo de la función motora relacionada con la recompensa y el refuerzo y la regulación del sueño de ondas lentas . [4] [11] [12] [13] Específicamente, el núcleo codifica nuevos programas motores que facilitan la adquisición de una recompensa determinada en el futuro. [4] Las neuronas de la vía indirecta (es decir, de tipo D2) en el núcleo NAcc que coexpresan los receptores de adenosina A 2A de forma dependiente de la activación promueven el sueño de ondas lentas. [11] [12] [13] También se ha demostrado que el núcleo NAcc media la transferencia general pavloviana-instrumental , un fenómeno en el que un estímulo condicionado clásicamente modifica la conducta operante. [32] [9] [10]
Aproximadamente el 95% de las neuronas de la NAcc son neuronas espinosas medias (MSN) GABAérgicas que expresan principalmente receptores de tipo D1 o D2; [20] alrededor del 1 al 2% de los tipos neuronales restantes son interneuronas colinérgicas aspinosas grandes y otro 1 al 2% son interneuronas GABAérgicas. [20] En comparación con los MSN GABAérgicos en la capa, los del núcleo tienen una mayor densidad de espinas dendríticas, segmentos de ramas y segmentos terminales. Desde el núcleo, las neuronas se proyectan a otras áreas subcorticales como el globo pálido y la sustancia negra. GABA es uno de los principales neurotransmisores de la NAcc y los receptores GABA también abundan. [27] [29] Estas neuronas también son las principales neuronas de proyección o salida del núcleo accumbens.
Algunos de los neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas que envían señales a través de receptores dentro del núcleo accumbens incluyen:
Dopamina : La dopamina se libera en el núcleo accumbens después de la exposición a estímulos gratificantes , incluidas drogas recreativas como anfetaminas sustituidas , cocaína , nicotina y morfina . [37] [38]
Fenetilamina y tiramina : La fenetilamina y la tiramina son trazas de aminas que se sintetizan en neuronas que expresan la enzima aminoácido aromático hidroxilasa (AADC), que incluye todas las neuronas dopaminérgicas. [39] Ambos compuestos funcionan como neuromoduladores dopaminérgicos que regulan la recaptación y liberación de dopamina en el Nacc a través de interacciones con VMAT2 y TAAR1 en el axón terminal de las neuronas de dopamina mesolímbicas.
Glucocorticoides y dopamina: los receptores de glucocorticoides son los únicos receptores de corticosteroides en la capa del núcleo accumbens. Actualmente se sabe que la L-DOPA , los esteroides y específicamente los glucocorticoides son los únicos compuestos endógenos conocidos que pueden inducir problemas psicóticos, por lo que comprender el control hormonal sobre las proyecciones dopaminérgicas con respecto a los receptores de glucocorticoides podría conducir a nuevos tratamientos para los síntomas psicóticos. Un estudio reciente demostró que la supresión de los receptores de glucocorticoides condujo a una disminución en la liberación de dopamina, lo que puede conducir a investigaciones futuras que involucren fármacos antiglucocorticoides para aliviar potencialmente los síntomas psicóticos. [40]
GABA: Un estudio reciente en ratas que usaron agonistas y antagonistas de GABA indicó que los receptores GABA A en la capa NAcc tienen un control inhibidor sobre el comportamiento de giro influenciado por la dopamina, y los receptores GABA B tienen un control inhibidor sobre el comportamiento de giro mediado por la acetilcolina . [27] [41]
Glutamato : los estudios han demostrado que el bloqueo local de los receptores glutamatérgicos NMDA en el núcleo NAcc perjudica el aprendizaje espacial. [42] Otro estudio demostró que tanto NMDA como AMPA (ambos receptores de glutamato ) desempeñan funciones importantes en la regulación del aprendizaje instrumental. [43]
Serotonina (5-HT): en general, las sinapsis 5-HT son más abundantes y tienen una mayor cantidad de contactos sinápticos en la capa NAcc que en el núcleo. También son más grandes y gruesas, y contienen vesículas centrales más densas y grandes que sus contrapartes en el núcleo.
El núcleo accumbens, al ser parte del sistema de recompensa, desempeña un papel importante en el procesamiento de estímulos gratificantes, estímulos reforzantes (p. ej., comida y agua) y aquellos que son a la vez gratificantes y reforzadores (drogas adictivas, sexo y ejercicio). [4] [44] La respuesta predominante de las neuronas en el núcleo accumbens a la sacarosa de recompensa es la inhibición; lo contrario ocurre en respuesta a la administración de quinina aversiva . [45] La evidencia sustancial de la manipulación farmacológica también sugiere que reducir la excitabilidad de las neuronas en el núcleo accumbens es gratificante, como, por ejemplo, sería cierto en el caso de la estimulación del receptor μ-opioide . [46] La señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en el núcleo accumbens aumenta selectivamente durante la percepción de imágenes placenteras y emocionalmente excitantes y durante la visualización mental de escenas placenteras y emocionales. Sin embargo, como se cree que BOLD es una medida indirecta de la excitación neta regional a la inhibición, se desconoce hasta qué punto BOLD mide el procesamiento dependiente de la valencia. [47] [48] Debido a la abundancia de entradas de NAcc desde las regiones límbicas y fuertes salidas de NAcc a las regiones motoras, Gordon Mogensen ha descrito el núcleo accumbens como la interfaz entre el sistema límbico y el motor. [49] [50]
El núcleo accumbens está causalmente relacionado con la experiencia del placer. Las microinyecciones de agonistas opioides μ, agonistas opioides δ o agonistas opioides κ en el cuadrante rostrodorsal de la capa medial mejoran el "gusto", mientras que las inyecciones más caudales pueden inhibir reacciones de disgusto, reacciones de agrado o ambas. [30] Las regiones del núcleo accumbens a las que se les puede atribuir un papel causal en la producción de placer están limitadas tanto anatómica como químicamente, ya que, además de los agonistas opioides, sólo los endocannabinoides pueden aumentar el gusto. En el núcleo accumbens en su conjunto, la dopamina, los agonistas del receptor GABA o los antagonistas de AMPA únicamente modifican la motivación, mientras que lo mismo ocurre con los opioides y los endocannabinoides fuera del punto de acceso en la capa medial. Existe un gradiente rostro-caudal para mejorar las respuestas de apetito versus miedo, tradicionalmente se piensa que la última de las cuales requiere solo la función del receptor D1, y la primera requiere la función tanto de D1 como de D2. Una interpretación de este hallazgo, la hipótesis de la desinhibición, postula que la inhibición de los MSN accumbens (que son GABAérgicos) desinhibe las estructuras posteriores, lo que permite la expresión de conductas apetitivas o consumatorias. [52] Los efectos motivacionales de los antagonistas de AMPA y, en menor medida, de los agonistas de GABA, son anatómicamente flexibles. Las condiciones estresantes pueden ampliar las regiones que inducen el miedo, mientras que un entorno familiar puede reducir el tamaño de la región que induce el miedo. Además, la información cortical de la corteza orbitofrontal (OFC) sesga la respuesta hacia la conducta apetitiva, y la información infralímbica , equivalente a la corteza cingulada subgenual humana, suprime la respuesta independientemente de la valencia. [30]
El núcleo accumbens no es necesario ni suficiente para el aprendizaje instrumental, aunque las manipulaciones pueden afectar el desempeño en tareas de aprendizaje instrumental. Una tarea en la que el efecto de las lesiones NAcc es evidente es la transferencia pavloviana-instrumental (PIT), donde una señal combinada con una recompensa específica o general puede mejorar la respuesta instrumental. Las lesiones en el núcleo del NAcc perjudican el desempeño después de la devaluación e inhiben el efecto del PIT general. Por el contrario, las lesiones de la concha sólo perjudican el efecto de la PIT específica. Se cree que esta distinción refleja respuestas condicionadas consumatorias y apetitivas en el caparazón de NAcc y el núcleo de NAcc, respectivamente. [53]
En el cuerpo estriado dorsal, se ha observado una dicotomía entre D1-MSN y D2-MSN, siendo el primero reforzando y mejorando la locomoción, y el segundo siendo aversivo y reductor de la locomoción. Tradicionalmente se ha asumido que esta distinción se aplica también al núcleo accumbens, pero la evidencia de estudios farmacológicos y optogenéticos es contradictoria. Además, un subconjunto de MSN NAcc expresa MSN D1 y D2, y la activación farmacológica de los receptores D1 versus D2 no necesariamente activa exactamente las poblaciones neuronales. Si bien la mayoría de los estudios no muestran ningún efecto de la estimulación optogenética selectiva de los MSN D1 o D2 sobre la actividad locomotora, un estudio ha informado una disminución en la locomoción basal con la estimulación de D2-MSN. Si bien dos estudios han informado de efectos reforzantes reducidos de la cocaína con la activación de D2-MSN, un estudio no ha informado ningún efecto. También se ha informado que la activación de NAcc D2-MSN mejora la motivación, según lo evaluado por PIT, y la actividad del receptor D2 es necesaria para los efectos de refuerzo de la estimulación VTA. [54] Un estudio de 2018 informó que la activación de D2 MSN mejoró la motivación mediante la inhibición del pálido ventral, desinhibiendo así el VTA. [55]
Un estudio de resonancia magnética funcional realizado en 2005 encontró que cuando las ratas madre estaban en presencia de sus crías, las regiones del cerebro involucradas en el refuerzo, incluido el núcleo accumbens, estaban muy activas. [56] Los niveles de dopamina aumentan en el núcleo accumbens durante el comportamiento materno, mientras que las lesiones en esta área alteran el comportamiento materno. [57] Cuando a las mujeres se les presentan fotografías de bebés no relacionados, las resonancias magnéticas funcionales muestran un aumento de la actividad cerebral en el núcleo accumbens y el núcleo caudado adyacente, proporcional al grado en que las mujeres encuentran a estos bebés "lindos". [58]
La activación de MSN de tipo D1 en el núcleo accumbens está involucrada en la recompensa, mientras que la activación de MSN de tipo D2 en el núcleo accumbens promueve la aversión . [6]
A finales de 2017, estudios en roedores que utilizaron métodos optogenéticos y quimiogenéticos encontraron que las neuronas espinosas medias de la vía indirecta (es decir, tipo D2) en el núcleo accumbens que coexpresan los receptores de adenosina A 2A y se proyectan al pálido ventral están involucradas en la regulación del sueño de ondas lentas . [11] [12] [13] [14] En particular, la activación optogenética de estas neuronas centrales NAcc de vía indirecta induce el sueño de ondas lentas y la activación quimiogenética de las mismas neuronas aumenta el número y la duración de los episodios de sueño de ondas lentas. [12] [13] [14] La inhibición quimiogenética de estas neuronas centrales NAcc suprime el sueño. [12] [13] Por el contrario, las neuronas espinosas medianas tipo D2 en la capa NAcc que expresan receptores de adenosina A 2A no tienen ningún papel en la regulación del sueño de ondas lentas. [12] [13]
Los modelos actuales de adicción por consumo crónico de drogas implican alteraciones en la expresión genética en la proyección mesocorticolímbica . [20] [59] [60] Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB , la proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NFκB ). [20] ΔFosB es el factor de transcripción genética más importante en la adicción, ya que su sobreexpresión viral o genética en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y efectos conductuales (p. ej., aumentos dependientes de la expresión en la autoadministración y sensibilización a la recompensa). ) visto en la adicción a las drogas. [20] [35] [61] La sobreexpresión de ΔFosB se ha implicado en adicciones al alcohol (etanol) , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otros. [20] [59] [61] [62] [63] Los aumentos en la expresión de ΔJunD del núcleo accumbens pueden reducir o, con un gran aumento, incluso bloquear la mayoría de las alteraciones neuronales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB ). [20]
ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales, como la comida sabrosa, el sexo y el ejercicio. [20] [21] Las recompensas naturales, como las drogas de abuso, inducen ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado adictivo patológico similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. [20] [21] [44] En consecuencia, ΔFosB también es el factor de transcripción clave involucrado en las adicciones a las recompensas naturales; [20] [21] [44] en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es fundamental para los efectos de refuerzo de la recompensa sexual. [21] La investigación sobre la interacción entre las recompensas naturales y las drogas sugiere que los psicoestimulantes y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada mediados por ΔFosB. [44] [64]
De manera similar a las recompensas farmacológicas, las recompensas no farmacológicas también aumentan el nivel de dopamina extracelular en la capa de NAcc. La liberación de dopamina inducida por fármacos en la capa y el núcleo de NAcc no suele ser propensa a la habituación (es decir, el desarrollo de tolerancia a los fármacos : una disminución en la liberación de dopamina por exposición futura a fármacos como resultado de una exposición repetida a fármacos); por el contrario, la exposición repetida a fármacos que inducen la liberación de dopamina en la capa y el núcleo de la NAcc generalmente produce sensibilización (es decir, la cantidad de dopamina que se libera en la NAcc debido a una exposición futura a los medicamentos aumenta como resultado de la exposición repetida a los medicamentos). La sensibilización de la liberación de dopamina en la capa NAcc después de una exposición repetida a la droga sirve para fortalecer las asociaciones estímulo-droga (es decir, el condicionamiento clásico que ocurre cuando el consumo de drogas se combina repetidamente con estímulos ambientales) y estas asociaciones se vuelven menos propensas a la extinción (es decir, "desaprendizaje" estas asociaciones clásicamente condicionadas entre el consumo de drogas y los estímulos ambientales se vuelven más difíciles). Después de un emparejamiento repetido, estos estímulos ambientales clásicamente condicionados (p. ej., contextos y objetos que frecuentemente se combinan con el consumo de drogas) a menudo se convierten en señales de drogas que funcionan como reforzadores secundarios del consumo de drogas (es decir, una vez que se establecen estas asociaciones, la exposición a un estímulo ambiental emparejado desencadena un antojo o deseo de consumir la droga con la que se ha asociado ). [27] [38]
A diferencia de las drogas, la liberación de dopamina en la capa NAcc por muchos tipos de estímulos gratificantes no farmacológicos generalmente sufre una habituación después de exposiciones repetidas (es decir, la cantidad de dopamina que se libera de la exposición futura a un estímulo gratificante no farmacológico normalmente disminuye). como resultado de la exposición repetida a ese estímulo). [27] [38]
En abril de 2007, dos equipos de investigación informaron haber insertado electrodos en el núcleo accumbens para utilizar la estimulación cerebral profunda para tratar la depresión grave . [65] En 2010, experimentos informaron que la estimulación cerebral profunda del núcleo accumbens tuvo éxito en disminuir los síntomas de depresión en el 50% de los pacientes que no respondieron a otros tratamientos como la terapia electroconvulsiva . [66] Nucleus accumbens también se ha utilizado como objetivo para tratar pequeños grupos de pacientes con trastorno obsesivo compulsivo resistente al tratamiento. [67]
Para tratar la adicción y en un intento de tratar enfermedades mentales se ha realizado la ablación por radiofrecuencia del núcleo accumbens. Los resultados no son concluyentes y controvertidos. [68] [69]
Se ha demostrado que la activación de la NAcc se produce en anticipación de la eficacia de un fármaco cuando a un usuario se le administra un placebo , lo que indica un papel contribuyente del núcleo accumbens en el efecto placebo . [16] [70]
Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras de dopamina mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa medial y el tubérculo olfatorio medial.
... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriado, que está lleno de neuronas espinosas medias GABAérgicas que reciben aportes glutamatérgicos de regiones corticales y aportes dopaminérgicos del VTA y se proyectan hacia el pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.
Las neuronas VTA DA desempeñan un papel fundamental en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa (Capítulo 15), la atención y múltiples formas de memoria. Esta organización del sistema DA, con una amplia proyección desde un número limitado de cuerpos celulares, permite respuestas coordinadas a nuevas y potentes recompensas. Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere prominencia motivacional ("deseo") a la recompensa misma o a las señales asociadas (región de la capa del núcleo accumbens), actualiza el valor otorgado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar múltiples formas de memoria (amígdala e hipocampo), y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (núcleo accumbens, región central y estriado dorsal). En este ejemplo, la dopamina modula el procesamiento de información sensoriomotora en diversos circuitos neuronales para maximizar la capacidad del organismo para obtener recompensas futuras. ...
El circuito de recompensa cerebral al que se dirigen las drogas adictivas normalmente media el placer y el fortalecimiento de las conductas asociadas con los reforzadores naturales, como la comida, el agua y el contacto sexual. Las neuronas de dopamina en el VTA se activan con la comida y el agua, y la liberación de dopamina en la NAc es estimulada por la presencia de reforzadores naturales, como la comida, el agua o una pareja sexual. ...
NAc y VTA son componentes centrales del circuito subyacente a la recompensa y la memoria de la recompensa. Como se mencionó anteriormente, la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el VTA parece estar relacionada con la predicción de la recompensa. La NAc participa en el aprendizaje asociado al refuerzo y la modulación de respuestas motoras ante estímulos que satisfacen necesidades homeostáticas internas. La capa de NAc parece ser particularmente importante para las acciones iniciales de los fármacos dentro del circuito de recompensa; Las drogas adictivas parecen tener un mayor efecto sobre la liberación de dopamina en la cáscara que en el núcleo de la NAc.
Aquí, hemos descubierto que la liberación de dopamina en tiempo real dentro del núcleo accumbens (un objetivo principal de las neuronas de dopamina del mesencéfalo) varía sorprendentemente entre las subregiones del núcleo y la capa.
En el fondo, la dinámica de la dopamina es consistente con las teorías basadas en el aprendizaje (como el error de predicción de la recompensa), mientras que en el fondo, la dopamina es consistente con las teorías basadas en la motivación (por ejemplo, la prominencia de los incentivos).
El aumento de la actividad del sistema dopaminérgico mesolímbico es un mecanismo central que subyace a las acciones reforzadoras y gratificantes de las drogas de abuso, incluida la cocaína, así como a la búsqueda compulsiva de drogas que se desarrolla con el tiempo y caracteriza un estado adicto (10-12).
La acción de la dopamina en la NAc está mediada predominantemente mediante la activación de los receptores de dopamina D1 o D2 que se expresan en poblaciones en gran medida no superpuestas de neuronas espinosas medianas (MSN) (13).
Estos dos subtipos de MSN ejercen efectos opuestos sobre el comportamiento, con la activación optogenética de las neuronas de tipo D1 que promueven el refuerzo positivo y aumentan la formación de asociaciones de recompensa-contexto de la cocaína y la activación de las neuronas de tipo D2 es aversiva y disminuye la recompensa de la cocaína (14, 15). ;
Se observan diferencias relacionadas en las respuestas conductuales en respuesta a los agonistas o antagonistas del receptor D1 frente a D2 (16).
... Trabajos anteriores han demostrado que la estimulación optogenética de los D1 MSN promueve la recompensa, mientras que la estimulación de los D2 MSN produce aversión.
Por lo tanto, los estímulos que provocan miedo son capaces de alterar de manera diferencial la transmisión fásica de dopamina en las subregiones de NAcc.
Los autores proponen que la mejora observada en la dopamina de la capa NAcc probablemente refleja una prominencia motivacional general, tal vez debido al alivio de un estado de miedo inducido por CS cuando no se administra la EE. UU. (shock en el pie).
Este razonamiento está respaldado por un informe de Budygin y colegas
112
que muestra que, en ratas anestesiadas, la terminación del pellizco de la cola produce un aumento de la liberación de dopamina en el caparazón.
La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar importancia motivacional a los estímulos asociados con la recompensa.
Una evidencia considerable indica que accumbens DA es importante para el enfoque pavloviano y la transferencia pavloviana a instrumental [(PIT)] ... PIT es un proceso conductual que refleja el impacto de los estímulos condicionados (CS) pavlovianos en la respuesta instrumental. Por ejemplo, la presentación de un CS pavloviano combinado con comida puede aumentar la producción de conductas instrumentales reforzadas con alimentos, como presionar una palanca. El PIT de resultado específico ocurre cuando el estímulo pavloviano incondicionado (EE.UU.) y el reforzador instrumental son el mismo estímulo, mientras que se dice que el PIT general ocurre cuando el EE.UU. pavloviano y el reforzador son diferentes. ... La evidencia más reciente indica que el núcleo y la capa de accumbens parecen mediar en diferentes aspectos del PIT; las lesiones de la capa y la inactivación redujeron la PIT específica de los resultados, mientras que las lesiones centrales y la inactivación suprimieron la PIT general (Corbit y Balleine 2011). Estas diferencias entre el núcleo y la capa probablemente se deban a las diferentes entradas anatómicas y salidas pálidas asociadas con estas subregiones de accumbens (Root et al. 2015). Estos resultados llevaron a Corbit y Balleine (2011) a sugerir que el núcleo accumbens media los efectos excitadores generales de las señales relacionadas con la recompensa. PIT proporciona un proceso conductual fundamental mediante el cual los estímulos condicionados pueden ejercer efectos activadores sobre la respuesta instrumental.
Tales efectos sugieren que estados motivacionales específicos controlan los efectos excitantes de los procesos de incentivos pavlovianos sobre el desempeño instrumental... Los hallazgos conductuales están respaldados por evidencia de que distintos circuitos neuronales centrados en el núcleo y la capa de NAc median las formas generales y específicas de transferencia, respectivamente, y el trabajo en curso está comenzando a explicar cómo los procesos de aprendizaje pavloviano e instrumental que ocurren de forma independiente y en momentos separados se integran dentro de los circuitos neuronales que gobiernan el control conductual.
Más recientemente, el laboratorio de Fuller también descubrió que el sueño puede promoverse mediante la activación de una población de neuronas del ácido gamma-aminobutírico-érgico (GABAérgico) ubicada en la zona parafacial [11,12], mientras que el papel del GABAérgico A2AR Se acaban de revelar neuronas que expresan neuronas del núcleo accumbens [13] y del cuerpo estriado [14,15].
El núcleo accumbens comprende un contingente de neuronas que expresan específicamente el subtipo del receptor postsináptico A2A (A2AR), lo que las hace excitables por la adenosina, su agonista natural dotado de poderosas propiedades promotoras del sueño [4].
... En ambos casos, una gran activación de las neuronas que expresan A2AR en NAc promueve el sueño de ondas lentas (SWS) al aumentar el número y la duración de los episodios.
... Después de la activación optogenética del núcleo, se observó una promoción similar de SWS, mientras que no se indujeron efectos significativos al activar las neuronas que expresan A2AR dentro de la capa.
Aquí, mostramos que la activación quimiogenética u optogenética de las neuronas excitadoras de la vía indirecta que expresan el receptor de adenosina A2A en la región central de la NAc induce fuertemente el sueño de ondas lentas.
La inhibición quimiogenética de las neuronas de la vía indirecta de NAc previene la inducción del sueño, pero no afecta el rebote homeostático del sueño.
Dentro de un circuito PFC-NAc-VTA simplificado, el NAc sirve como una "puerta de entrada" a través de la cual se procesa la información sobre la dirección de la salida del comportamiento desde la corteza límbica hasta los subcircuitos motores.
Se cree que la transición a la búsqueda compulsiva de drogas surge de una capacidad deteriorada de este subcircuito para procesar eficazmente información sobre contingencias ambientales negativas, lo que lleva a una incapacidad para inhibir respuestas prepotentes asociadas a las drogas;
por lo tanto, el adicto se vuelve propenso a recaer.
[El cuerpo estriado] recibe aportes dopaminérgicos del área tegmental ventral (VTA) y la sustancia negra (SNr) y aportes glutamatérgicos de varias áreas, incluida la corteza, el hipocampo, la amígdala y el tálamo (Swanson, 1982; Phillipson y Griffiths , 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012).
Estas entradas glutamatérgicas hacen contacto en las cabezas de las espinas dendríticas de las neuronas de proyección espinosa media (MSN) GABAérgicas del estriado, mientras que las entradas dopaminérgicas hacen sinapsis en el cuello de la columna, lo que permite una interacción importante y compleja entre estas dos entradas en la modulación de la actividad de MSN. También cabe señalar que existe una pequeña población de neuronas en la NAc que coexpresan los receptores D1 y D2, aunque esto se limita en gran medida a la capa de NAc (Bertran-Gonzalez et al., 2008).
... Las neuronas en las subdivisiones del núcleo de NAc y de la capa de NAc también difieren funcionalmente.
El núcleo de NAc participa en el procesamiento de estímulos condicionados, mientras que la capa de NAc es más importante en el procesamiento de estímulos incondicionados;
Clásicamente, se cree que estas dos poblaciones de MSN estriatales tienen efectos opuestos sobre la producción de los ganglios basales.
La activación de los dMSN provoca una excitación neta del tálamo que da como resultado un circuito de retroalimentación cortical positiva;
actuando así como una señal de "adelante" para iniciar el comportamiento.
Sin embargo, la activación de los iMSN causa una inhibición neta de la actividad talámica, lo que resulta en un circuito de retroalimentación cortical negativa y, por lo tanto, sirve como un "freno" para inhibir el comportamiento... también hay cada vez más evidencia de que los iMSN desempeñan un papel en la motivación y la adicción ( Lobo y Nestler, 2011; Grueter et al., 2013).
... En conjunto, estos datos sugieren que los iMSN normalmente actúan para restringir el comportamiento de consumo de drogas y el reclutamiento de estas neuronas puede, de hecho, proteger contra el desarrollo del uso compulsivo de drogas.
ΔFosB se ha relacionado directamente con varios comportamientos relacionados con la adicción... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante negativo dominante de JunD que antagoniza ΔFosB y otras actividades transcripcionales mediadas por AP-1, en la NAc o La OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas
14,22–24
.
Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios provocados en el cerebro por la exposición crónica a drogas.
ΔFosB también se induce en NAc MSN de tipo D1 mediante el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluida la sacarosa, los alimentos ricos en grasas, el sexo y correr ruedas, donde promueve ese consumo
14,26–30
.
Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos adictivos.
... El 95% de las neuronas NAc son MSN GABAérgicas (neuronas espinosas medias), que pueden diferenciarse aún más en aquellas MSN que expresan el receptor de dopamina D1 (MSN tipo D1) y expresan dinorfina y sustancia P y aquellas que expresan la dopamina D2. receptor (MSN tipo D2) y expresan encefalina
132
.
La inducción de drogas de ΔFosB
133,134
y los efectos de ΔFosB y G9a sobre la morfología y el comportamiento celular difieren entre las MSN de tipo D1 y D2
135
, y la actividad neuronal de estos dos tipos de células causa efectos opuestos sobre las propiedades gratificantes de la cocaína
131
.
... Alrededor del 1 al 2% de las neuronas NAc son interneuronas colinérgicas grandes y espinosas, que se ha demostrado que desempeñan un papel importante en la recompensa de la cocaína
130
, y un número similar son interneuronas GABAérgicas, cuya función se comprende menos.
Se ha descubierto que el gen deltaFosB en la NAc es fundamental para reforzar los efectos de la recompensa sexual.
Pitchers y colegas (2010) informaron que se demostró que la experiencia sexual causa acumulación de DeltaFosB en varias regiones del cerebro límbico, incluidas NAc, corteza prefrontal medial, VTA, caudado y putamen, pero no en el núcleo preóptico medial.
A continuación, se midió la inducción de c-Fos, un objetivo posterior (reprimido) de DeltaFosB, en animales ingenuos y con experiencia sexual.
El número de células c-Fos-IR inducidas por el apareamiento disminuyó significativamente en animales con experiencia sexual en comparación con los controles sexualmente ingenuos.
Finalmente, los niveles de DeltaFosB y su actividad en la NAc se manipularon mediante transferencia de genes mediada por virus para estudiar su papel potencial en la mediación de la experiencia sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia.
Los animales con sobreexpresión de DeltaFosB mostraron una mayor facilitación del desempeño sexual con la experiencia sexual en relación con los controles.
Por el contrario, la expresión de DeltaJunD, un compañero de unión dominante-negativo de DeltaFosB, atenuó la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual y atrofió el mantenimiento a largo plazo de la facilitación en comparación con el grupo que sobreexpresa DeltaFosB.
En conjunto, estos hallazgos respaldan un papel fundamental para la expresión de DeltaFosB en la NAc en los efectos de refuerzo del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual.
... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de conductas aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en los circuitos de recompensa del cerebro.
Dentro del cerebro, la histamina es sintetizada exclusivamente por neuronas con sus cuerpos celulares en el núcleo tuberomamilar (NTM) que se encuentra dentro del hipotálamo posterior. En los seres humanos hay aproximadamente 64.000 neuronas histaminérgicas por lado. Estas células se proyectan por todo el cerebro y la médula espinal. Las áreas que reciben proyecciones especialmente densas incluyen la corteza cerebral, el hipocampo, el neostriatum, el núcleo accumbens, la amígdala y el hipotálamo. ... Si bien la función mejor caracterizada del sistema de histamina en el cerebro es la regulación del sueño y la excitación, la histamina también participa en el aprendizaje y la memoria ... También parece que la histamina participa en la regulación de la alimentación y el equilibrio energético.
Se pueden diferenciar dos clases de MSN, que se distribuyen homogéneamente en el cuerpo estriado, por su conectividad de salida y su expresión de receptores y neuropéptidos de dopamina y adenosina.
En el cuerpo estriado dorsal (representado principalmente por el núcleo caudado-putamen), los MSN encefalinérgicos conectan el cuerpo estriado con el globo pálido (globus pálido lateral) y expresan el péptido encefalina y una alta densidad de receptores de dopamina D2 y adenosina A2A (también expresan adenosina receptores A1), mientras que los MSN dinorfinérgicos conectan el cuerpo estriado con la sustancia negra (pars compacta y reticulata) y el núcleo entopeduncular (globus pallidus medial) y expresan los péptidos dinorfina y sustancia P y dopamina D1 y adenosina A1 pero no los receptores A2A... Estos dos fenotipos diferentes de MSN también están presentes en el cuerpo estriado ventral (representado principalmente por el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio).
Sin embargo, aunque son fenotípicamente iguales a sus homólogos dorsales, tienen algunas diferencias en términos de conectividad.
Primero, no solo los MSN encefalinérgicos sino también dinorfinérgicos se proyectan a la contraparte ventral del globo pálido lateral, el globo pálido ventral, que, de hecho, tiene características de los globos pálidos lateral y medial en su conectividad aferente y eferente.
Además del pálido ventral, el globo pálido medial y la sustancia negra-VTA, el cuerpo estriado ventral envía proyecciones a la amígdala extendida, el hipotálamo lateral y el núcleo tegmental pedunculopontino.
... También es importante mencionar que un pequeño porcentaje de MSN tiene un fenotipo mixto y expresa receptores tanto D1 como D2 (Surmeier et al., 1996).
La dopamina desempeña un papel fundamental en la regulación de las funciones psicomotoras en el cerebro (Bromberg-Martin et al., 2010; Cools, 2011; Gerfen y Surmeier, 2011).
Los receptores de dopamina son una superfamilia de receptores acoplados a proteína G heptahelicoidales y se agrupan en dos categorías, receptores tipo D1 (D1, D5) y tipo D2 (D2, D3, D4), según sus propiedades funcionales para estimular la adenilil ciclasa. (AC) a través de Gs/olf y para inhibir AC a través de Gi/o, respectivamente... Se ha demostrado que los receptores D1 forman el heterooligómero con los receptores D2, y que el heterooligómero del receptor D1-D2 se acopla preferentemente a Gq /Señalización PLC (Rashid et al., 2007a,b).
La expresión de los receptores de dopamina D1 y D2 se segrega en gran medida en las neuronas de las vías directa e indirecta en el cuerpo estriado dorsal, respectivamente (Gerfen et al., 1990; Hersch et al., 1995; Heiman et al., 2008).
Sin embargo, se sabe que una cierta proporción de neuronas espinosas medianas expresan receptores tanto D1 como D2 (Hersch et al., 1995).
El análisis de la expresión génica utilizando la técnica de RT-PCR unicelular estimó que el 40% de las neuronas espinosas medianas expresan ARNm del receptor D1 y D2 (Surmeier et al., 1996).
Evidencia reciente indica que la inactivación de los receptores D2, en la vía estriatopalida indirecta en roedores, es necesaria tanto para la adquisición como para la expresión del comportamiento aversivo, y la activación del receptor D1 de la vía directa controla el aprendizaje basado en recompensa (Hikida et al., 2010; Hikida et al., 2013).
Parece que podemos concluir que las vías directas e indirectas de la NAc, a través de los receptores D1 y D2, cumplen funciones distintas de anticipación y valoración en la capa y el núcleo de la NAc, lo que es consistente con las observaciones sobre la segregación espacial y la diversidad de respuestas de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo. para condiciones gratificantes y aversivas, algunas codifican el valor motivacional, otras la prominencia motivacional, cada una conectada con distintas redes cerebrales y con distintas funciones en el control motivacional (Bromberg-Martin et al., 2010; Cohen et al., 2012; Lammel et al., 2013).
... Por lo tanto, los resultados anteriores, junto con las observaciones actuales, implican que la respuesta NAc pshell refleja una predicción/anticipación o señal de prominencia, y la respuesta NAc pcore es una respuesta de valoración (señal predictiva de recompensa) que señala el valor de refuerzo negativo. del cese del dolor (es decir, analgesia anticipada).
A PESAR DE LA IMPORTANCIA DE NUMEROSOS FACTORES PSICOSOCIALES, EN ESENCIA, LA ADICCIÓN A LAS DROGAS IMPLICA UN PROCESO BIOLÓGICO: la capacidad de la exposición repetida a una droga de abuso para inducir cambios en un cerebro vulnerable que impulsan la búsqueda y el consumo compulsivo de drogas, y pérdida de control sobre el consumo de drogas, que definen un estado de adicción.
... Una gran cantidad de literatura ha demostrado que dicha inducción de ΔFosB en las neuronas NAc de tipo D1 aumenta la sensibilidad de un animal a las drogas, así como las recompensas naturales y promueve la autoadministración de drogas, presumiblemente a través de un proceso de refuerzo positivo... Por ejemplo , las subregiones de cubierta y núcleo de NAc muestran diferencias en la plasticidad sináptica inducida por fármacos, al igual que las neuronas espinosas medianas de tipo D1 versus D2 dentro de cada subregión.
60,63,64,67
El cambio duradero de densidad de la columna en el núcleo pero no en la capa encaja bien con la idea establecida de que la capa está involucrada preferentemente en el desarrollo de la adicción, mientras que el núcleo media la ejecución a largo plazo de conductas aprendidas relacionadas con la adicción (Ito et al. ., 2004; Di Chiara, 2002; Meredith et al., 2008).
De acuerdo con la idea de que el núcleo de NAc es el lugar de la neuroplasticidad duradera inducida por fármacos, varios estudios han demostrado que los cambios electrofisiológicos en el núcleo persisten por más tiempo que sus contrapartes de la capa.
... Además, los datos presentados aquí apoyan la idea de que la capa de NAc participa preferentemente en la recompensa inmediata de la droga, mientras que el núcleo podría desempeñar un papel más explícito en los aspectos de la adicción a más largo plazo.
VMAT2 es el transportador vesicular del SNC no solo para las aminas biogénicas DA, NE, EPI, 5-HT y HIS, sino probablemente también para las trazas de aminas TYR, PEA y tironamina (THYR)... [Trazas aminérgicas ] Las neuronas del SNC de los mamíferos serían identificables como neuronas que expresan VMAT2 para su almacenamiento y la enzima biosintética descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC).
La sensibilización cruzada también es bidireccional, ya que un historial de administración de anfetaminas facilita el comportamiento sexual y mejora el aumento asociado de NAc DA... Como se describe para la recompensa alimentaria, la experiencia sexual también puede conducir a la activación de cascadas de señalización relacionadas con la plasticidad.
El factor de transcripción delta FosB aumenta en NAc, PFC, estriado dorsal y VTA después de un comportamiento sexual repetido (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b).
Este aumento natural en delta FosB o sobreexpresión viral de delta FosB dentro de NAc modula el desempeño sexual, y el bloqueo de NAc de delta FosB atenúa este comportamiento (Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b).
Además, la sobreexpresión viral de delta FosB mejora la preferencia de lugar condicionada por un entorno combinado con la experiencia sexual (Hedges et al., 2009).
...
Tabla 1
De acuerdo con otros informes (Nicola y otros 2004; Taha y Fields 2006), la respuesta predominante de las neuronas NAc a las infusiones de sacarosa fue una disminución de la actividad (Fig. 2).
Como es evidente en la Figura 2, las mismas neuronas exhibieron respuestas opuestas cuando se administró una solución de quinina aversiva por vía intraoral.
Una hipótesis sugiere que las inhibiciones observadas durante la entrega de recompensas ocurren entre las neuronas NAc que contienen GABA que se proyectan a áreas motoras importantes como el pálido ventral (VP).
Cuando se consideran en conjunto, estos estudios proporcionaron dos pruebas críticas que han desempeñado un papel destacado en la formulación de nuestra hipótesis de trabajo actual: primero, que la recompensa dependiente de la dopamina se atenúa mediante el bloqueo de los receptores tipo D2, que son inhibidores. receptores expresados predominantemente en NAc en los MSN de la vía indirecta;
y segundo, que los eventos que se esperaría que redujeran la excitabilidad general de la NAc (p. ej., estimulación de los receptores opioides acoplados a Gi, estimulación reducida de los receptores NMDA excitadores, entrada excitadora reducida) son suficientes para la recompensa.
Esta interpretación llevó al desarrollo de un modelo de recompensa en el que el evento crítico es la activación reducida de MSN en la NAc.
La activación optogenética de D2-MSN disminuyó la actividad del pálido ventral (VP), lo que redujo el tono inhibidor del VTA, lo que provocó un aumento de la actividad dopaminérgica.
Es importante destacar que la activación optogenética de las terminales D2-MSN en el VP fue suficiente para recapitular la mejora de la motivación.
ΔFosB es un factor de transcripción esencial implicado en las vías moleculares y conductuales de la adicción tras la exposición repetida a drogas.
Se comprende bien la formación de ΔFosB en múltiples regiones del cerebro y la vía molecular que conduce a la formación de complejos AP-1.
El establecimiento de un propósito funcional para ΔFosB ha permitido una mayor determinación de algunos de los aspectos clave de sus cascadas moleculares, que involucran efectores como GluR2 (87,88), Cdk5 (93) y NFkB (100).
Además, muchos de estos cambios moleculares identificados ahora están directamente relacionados con los cambios estructurales, fisiológicos y de comportamiento observados después de la exposición crónica a las drogas (60,95,97,102).
Los estudios epigenéticos han abierto nuevas fronteras en la investigación de las funciones moleculares de ΔFosB, y los avances recientes han ilustrado el papel de ΔFosB que actúa sobre el ADN y las histonas, verdaderamente como un
interruptor molecular
(34).
Las drogas de abuso inducen neuroplasticidad en la vía de recompensa natural, específicamente en el núcleo accumbens (NAc), lo que provoca el desarrollo y la expresión de conductas adictivas.
... En conjunto, estos hallazgos demuestran que las drogas de abuso y las conductas de recompensa natural actúan sobre mecanismos moleculares y celulares comunes de plasticidad que controlan la vulnerabilidad a la adicción a las drogas, y que esta mayor vulnerabilidad está mediada por ΔFosB y sus objetivos transcripcionales posteriores.
... El comportamiento sexual es muy gratificante (Tenk et al., 2009), y la experiencia sexual provoca comportamientos sensibilizados relacionados con las drogas, incluida la sensibilización cruzada a la actividad locomotora inducida por anfetamina (Amph) (Bradley y Meisel, 2001; Pitchers et al. ., 2010a) y recompensa Amph mejorada (Pitchers et al., 2010a).
Además, la experiencia sexual induce una plasticidad neuronal en la NAc similar a la inducida por la exposición a psicoestimulantes, incluido un aumento de la densidad de la columna dendrítica (Meisel y Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a), un tráfico alterado del receptor de glutamato y una disminución de la fuerza sináptica en la corteza prefrontal. -Neuronas de capa de NAc que responden (Pitchers et al., 2012).
Finalmente, se descubrió que los períodos de abstinencia de la experiencia sexual eran críticos para mejorar la recompensa de Amph, la espinogénesis de NAc (Pitchers et al., 2010a) y el tráfico de receptores de glutamato (Pitchers et al., 2012).
Estos hallazgos sugieren que las experiencias de recompensa naturales y farmacológicas comparten mecanismos comunes de plasticidad neuronal.