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Amida hidrolasa de ácidos grasos 1

La amida hidrolasa de ácidos grasos 1 ( FAAH ) [5] es un miembro de la familia de enzimas de la serina hidrolasa . Se demostró por primera vez que descompone la anandamida (AEA), una N -aciletanolamina (NAE) en 1993. [6] En los seres humanos, está codificada por el gen FAAH . [7] [8] [9]

Función

La FAAH es una hidrolasa de membrana integral con un único dominio transmembrana N -terminal . In vitro, la FAAH tiene actividad esterasa y amidasa . [10] In vivo, la FAAH es la principal enzima catabólica de una clase de lípidos bioactivos llamados amidas de ácidos grasos (FAA). Los miembros de las FAA incluyen:

Los ratones knock-out de FAAH muestran niveles muy elevados (>15 veces) de N -aciletanolaminas y N -aciltaurinas en varios tejidos. Debido a sus niveles significativamente elevados de anandamida, los ratones knock-out de FAAH tienen un fenotipo analgésico, mostrando una sensación de dolor reducida en la prueba de la placa caliente , la prueba de la formalina y la prueba del movimiento de la cola . [16] Finalmente, debido a su capacidad reducida para degradar la anandamida, los ratones knock-out de FAAH también muestran hipersensibilidad a la anandamida exógena , un agonista del receptor cannabinoide (CB). [11]

Debido a la capacidad de la FAAH para regular la nocicepción , actualmente se la considera un objetivo farmacológico atractivo para el tratamiento del dolor. [17] [18] [19]

Estudios en células y animales y estudios genéticos en humanos han demostrado que inhibir la FAAH puede ser una estrategia útil para tratar los trastornos de ansiedad , [20] [21] [22] ya que la inhibición produce efectos analgésicos , ansiolíticos , neuroprotectores y antiinflamatorios por los niveles elevados de N -aciletanolaminas (NAE) y su activación de los receptores cannabinoides . [23]

Inhibidores e inactivadores

La activación del receptor cannabinoide CB1 o CB2 en diferentes tejidos , incluida la piel , inhibe la FAAH y, por lo tanto, aumenta los niveles de endocannabinoides . [24]

Basándose en el mecanismo hidrolítico de la amida hidrolasa de ácidos grasos, se han desarrollado un gran número de inhibidores irreversibles y reversibles de esta enzima. [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32]

A continuación se enumeran algunos de los compuestos más importantes:

Inhibición y unión

Las propiedades estructurales y conformacionales que contribuyen a la inhibición enzimática y la unión del sustrato implican una conformación de enlace extendida y un papel para la presencia, posición y estereoquímica de un doble enlace delta cis . [48]

Mejora de la actividad de FAAH

La medicación con insulina aumenta la producción y la actividad de FAAH. [49]

Variantes genéticas

rs324420

El gen FAAH contiene un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) llamado rs324420. El alelo variante, C385A, está asociado con una mayor sensibilidad de FAAH a la degradación proteolítica y una vida media más corta en comparación con la variante C estándar. Como resultado, los portadores de la variante A tienen mayores niveles de N -aciletanolamina (NAE) y señalización de anandamida (AEA) en los receptores de cannabinoides . La variante A puede ser responsable de los niveles más bajos de la proteína FAAH observados en atletas de alto rendimiento, lo que proporciona una mayor aptitud física y mental. [50] Sin embargo, entre los atletas polacos de élite , la variante A está subrepresentada independientemente de las características metabólicas de sus disciplinas deportivas; esto parece sugerir un papel opuesto para la variante A. [51]

Un estudio de 2017 encontró una fuerte correlación entre el porcentaje nacional de personas muy felices (medido según la Encuesta Mundial de Valores ) y la presencia del alelo rs324420 C385A en la composición genética de los ciudadanos. [52]

El alelo C385A se relacionó inicialmente de forma provisional con el abuso y la dependencia de drogas, pero esto no se confirmó en estudios posteriores. Según estudios posteriores, los portadores del alelo A tienen más probabilidades de probar el cannabis, pero menos probabilidades de desarrollar dependencia. [20] : § 5.6 

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FAAH-OUT es un pseudogen que se encuentra aguas abajo de la región codificante de FAAH . Expresa un ARN largo no codificante (lncRNA) que aumenta la expresión de FAAH. [53] En 2019, se descubrió que una mujer escocesa llamada Jo Cameron tenía una mutación de microdeleción no informada previamente en FAAH-OUT y una mutación C385A rs324420. El resultado es una alteración extrema de la función de FAAH que conduce a niveles elevados de anandamida. Era inmune a la ansiedad, incapaz de sentir miedo e insensible al dolor. Las quemaduras y cortes frecuentes que sufría debido a su hipoalgesia se curaban más rápido que el promedio con poca o ninguna cicatriz. [54] [55] [56] Su hijo, que comparte la deleción de FAAH-OUT pero no tiene la mutación C385A, tiene un menor grado de insensibilidad al dolor. [54]

Un estudio de 2023 analiza más a fondo las funciones de FAAH-OUT mediante análisis transcriptómicos de modelos celulares, algunos creados de nuevo mediante CRISPR-Cas9, otros obtenidos del paciente de 2019. El estudio confirma que FAAH-OUT aumenta la expresión de FAAH, tanto a través de su producto lncRNA como a través de un potenciador intrónico llamado FAAH-AMP. La pérdida de FAAH-OUT también cambia la expresión de una amplia red de genes más allá de la propia FAAH. Por ejemplo, aunque la insensibilidad al dolor se debe principalmente a la pérdida de la función de FAAH (a través del aumento de los niveles de endocannabinoides y la reducción de la expresión de ACKR3 ), la falta de depresión y ansiedad se debe en cambio a una vía Wnt no canónica que regula positivamente el BDNF . El aumento de la cicatrización de las heridas se debe a ambas vías: la pérdida de la función de FAAH aumenta los niveles de N -aciltaurina ; la vía Wnt no canónica también es beneficiosa para la cicatrización. [53]

Ensayos

La enzima se analiza normalmente utilizando un sustrato de anandamida radiomarcado , que genera etanolamina marcada libre , aunque también se han descrito métodos LC-MS alternativos. [57] [58]

Estructuras

La primera estructura cristalina de FAAH se publicó en 2002 ( código PDB 1MT5). [9] Las estructuras de FAAH con ligandos similares a fármacos se informaron por primera vez en 2008 e incluyen complejos inhibidores no covalentes y aductos covalentes. [59]

Regulación

En mohos mucilaginosos

El moho mucilaginoso Dictyostelium discoideum produce un inhibidor semiespecífico de la FAAH. Al controlar los niveles de actividad de la FAAH, modulan los niveles endógenos de N -aciletanolamina. [23]

Clasificación de enzimas

En el esquema de numeración de la Comisión de Enzimas , "amida hidrolasa de ácidos grasos" es EC 3.5.1.99. El número se aplica a todas las enzimas que tienen la actividad química; en los seres humanos, cubre tanto los genes FAAH como FAAH2 . El nombre sistemático es "amidohidrolasa de acilamida grasa". Los sinónimos registrados incluyen "oleamida hidrolasa", "anandamida amidohidrolasa". [60]

Véase también

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