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N-aciletanolamina

Estructura química general de las N -aciletanolaminas.

Una N -aciletanolamina ( NAE ) es un tipo de amida de ácido graso donde uno de varios tipos de grupos acilo está unido al átomo de nitrógeno de la etanolamina y es altamente metabólica formada por la ingesta de ácidos grasos esenciales a través de la dieta en una proporción de 20:4, n- 6 y 22:6, ácidos grasos n-3, [1] [2] y cuando el cuerpo está física y psicológicamente activo. [3] [4] El sistema de señalización endocannabinoide (ECS) es la vía principal por la cual las NAE ejercen sus efectos fisiológicos en células animales con similitudes en las plantas, y el metabolismo de las NAE es una parte integral del ECS, [5] un antiguo sistema de señalización, que está claramente presente desde la divergencia entre protostomía y deuterostomía , [6] [7] e incluso más atrás en el tiempo, hasta el comienzo de las bacterias, los organismos más antiguos de la Tierra que se sabe que expresan fosfatidiletanolamina , el precursor de los endocannabinoides. , en sus membranas citoplasmáticas . Los metabolitos de ácidos grasos con afinidad por los receptores CB son producidos por cianobacterias , que divergieron de los eucariotas hace al menos 2.000 millones de años (MA), por algas pardas que divergieron hace unos 1.500 millones de años, por esponjas , que divergieron de los eumetazoos hace unos 930 millones de años, y un linaje. que son anteriores a la evolución de los receptores CB, ya que el evento de duplicación CB1 - CB2 puede haber ocurrido antes de la divergencia lofotrocozoo -deuterostoma hace 590 millones de años. La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) evolucionó relativamente recientemente, ya sea después de la evolución de los peces hace 400 millones de años, o después de la aparición de los mamíferos hace 300 millones de años, pero después de la aparición de los vertebrados . Vincular FAAH, receptores vainilloides (VR1) y anandamida (NAE 20:4) implica un acoplamiento entre las partes "más antiguas" restantes del sistema endocannabinoide, la lipasa monoglicérido (MGL), receptores CB, que evolucionaron antes del metazoo - bilateriano. divergencia (es decir, entre la hidra y la sanguijuela existentes ), pero se perdieron secundariamente en los Ecdysozoa y el 2-araquidonoilglicerol.(2-AG). [8]

Estas amidas conceptualmente pueden formarse a partir de un ácido graso y etanolamina con la liberación de una molécula de agua, pero la síntesis biológica conocida utiliza una fosfolipasa D específica para escindir la unidad de fosfolípido de las N -acilfosfatidiletanolaminas . [9] Otra ruta se basa en la transesterificación de grupos acilo de la fosfatidilcolina mediante una actividad N -aciltransferasa (NAT). [ cita necesaria ] Los sufijos - amina y - amida en estos nombres se refieren cada uno al único átomo de nitrógeno de la etanolamina que une el compuesto: se denomina "amina" en la etanolamina porque se considera un nitrógeno terminal libre en esa subunidad. mientras que se denomina "amida" cuando se considera en asociación con el grupo carbonilo adyacente de la subunidad acilo. Los nombres de estos compuestos se pueden encontrar, ya sea "amida" o "amina", que varían según el autor. [10]

Las N -aciletanolaminas (NAE) son descompuestas o hidrolizadas por la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) a etanolamina (MEA) y su correspondiente ácido graso , el ácido araquidónico . La FAAH se activa durante circunstancias de exposición al estrés , lo que también aumenta la excitabilidad neuronal en la amígdala , un área cerebral crítica que media la ansiedad , y el resultado ansiolítico de la activación del receptor CB1 . [11] Se ha demostrado que la inhibición de FAAH aumenta los niveles de NAEs in vivo y produce fenotipos deseables, que producen efectos analgésicos , ansiolíticos , neuroprotectores y antiinflamatorios , [12] como en los atletas de alto rendimiento (es decir, atletas de élite) que presentan una extraordinaria variabilidad interindividual de rasgos físicos , pero también mentales , que influyen en gran medida en sus logros deportivos y en su longevidad profesional, por un polimorfismo genético FAAH que produce el SNP rs324420 ( alelo C385A ), asociado con una mayor sensibilidad de FAAH a la degradación proteolítica y una vida media más corta , en comparación con la variante C, ya que la variante A muestra propiedades catalíticas normales , pero una mayor sensibilidad a la degradación, lo que conduce a una mayor señalización de NAE y anandamida (AEA). [11] La activación del receptor cannabinoide CB1 o CB2 en diferentes tejidos , incluida la piel, inhibe la FAAH y, por lo tanto, aumenta los niveles de endocannabinoides . [13]

Ejemplos

Ejemplos de N -aciletanolaminas incluyen: [14]

Estas amidas lipídicas bioactivas son generadas por la enzima de membrana NAPE-PLD , y los ácidos biliares naturales regulan este proceso esencial. [46] Se descubrió que un inhibidor NAPE-PLD activo in vivo llamado LEI-401 era biosíntesis de NAE activa en el SNC y modulada . Tenía efectos similares a los de un antagonista del receptor cannabinoide CB1 , que podrían revertirse mediante el tratamiento conjunto con un inhibidor de FAAH . [47]

Se han propuesto al menos dos vías distintas de NAPE-PLD como vías metabólicas para la formación de NAE 20:4 (AEA). Una vía implica la doble O - desacilación de NAPE por la α,β-hidrolasa (ABHD4) para formar glicerofosfo - N -aciletanolaminas (GP-NAE), [48] seguida de la conversión de estos intermedios en NAE por la glicerofosfodiesterasa -1 ( GDE1). Otra vía utiliza una fosfolipasa C (PLC) para producir fosfo -N -araquidonoiletanolamina (pAEA) a partir de NAPE, que se encuentra ampliamente en los fosfolípidos , [49] seguida de la conversión de pAEA en NAE 20:4 (AEA) mediante fosfatasas como PTPN22 y SHIP1. . [50]

Los efectos de NAE 20:4 (AEA) y otro endocannabinoide, el 2-araquidonoilglicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20:4, ω-6), con niveles tisulares de 2-AG generalmente de varias decenas a varios cientos. muchas veces los de la AEA, [51] se ve potenciado por " compuestos séquito ", NAE que inhiben su hidrólisis a través de la competencia de sustrato y, por lo tanto, prolongan su acción. Estos compuestos incluyen N -palmitiletanolamida (PEA, NAE 16:0), N -oleoiletanolamida (SEA, NAE 18:0) y cis -9-octadecenoamida (OEA, oleamida, NAE 18:1). [52]

Todos son miembros del endocannabinoidoma, un complejo sistema de señalización lipídica compuesto por más de 100 mediadores derivados de ácidos grasos y sus receptores, sus enzimas anabólicas y catabólicas y más de 50 proteínas , que están profundamente involucradas en el control del metabolismo energético y su las desviaciones patológicas , [53] así como la inmunosupresión , [54] y algunos miembros de NAE, no activan los receptores CB1 y CB2 de manera eficiente, sino que activan otros receptores (por ejemplo, receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) - α / γ , G -receptores acoplados a proteínas (GPR) 55 , 110 , 118 , 119 , canales TRPV1 ), conocidos por contrarrestar los trastornos metabólicos en modelos animales, por familias de bacterias intestinales (por ejemplo, Veillonellaceae , Peptostreptococcaceae y Akkermansia ceae) asociadas con variaciones en la mayoría de las NAE y omega3- Los 2- monoacilgliceroles (2-MAG) derivados , congéneres del 2-AG, como comunidades de microbiota intestinal y el endocannabinoidoma del huésped, también parecen estar interrelacionados en una interacción mutua que controla el metabolismo de todo el cuerpo, [55] [56] y la aparición y desarrollo de enfermedades crónicas. inflamación intestinal . [57]

Los NAE también participan en la modulación de diferentes procesos fisiológicos como el dolor , el estrés , la ansiedad , el apetito , la función cardiovascular y la inflamación . Un estudio sugiere la presencia de un tono NAE endógeno que controla la conducta emocional . [47]

Raphael Mechoulam que describió y nombró anandamida en 1992. Dijo:

Mire, creo que hay 8 mil millones de personas en este planeta y creo que hay 8 mil millones de personalidades diferentes. Una forma de explicarlo es que existen varios cientos de compuestos, compuestos similares a los endocannabinoides. Son como la anandamida en su estructura química, que están presentes en el cerebro, y es muy posible que cada uno de nosotros tenga un nivel diferente, ligeramente diferente, de estos compuestos. Y es muy posible que las diferencias en el sistema endocannabinoide, un sistema similar al endocannabinoide, puedan tener algo que ver con las diferentes personalidades, y que proporciones de 10 de estos a 10 de otros y así sucesivamente causen eso. [16] en el vídeo de YouTube The Scientist, publicado en 2015. [58]

Más allá de los vertebrados, también se ha descubierto que las NAE desempeñan funciones de señalización en organismos más primitivos , implicadas como señales metabólicas que coordinan el estado de los nutrientes y la determinación de la esperanza de vida en Caenorhabditis elegans , y se detectan en organismos tan diversos como la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ), los peces de agua dulce ( Esox lucius y Cyprinus carpio ), moluscos bivalvos ( Mytilus galloprovincialis ), protistas ( Tetrahymena thermophila ), moho limoso ( Dictyostelium discoideum ), microbios como bacterias, hongos y virus, son todos organismos que parecen regular sus niveles endógenos de NAE a través de una maquinaria enzimática similar a la de los mamíferos. Los vertebrados, muestran una aparición generalizada de NAE, desde organismos unicelulares hasta humanos, y un papel altamente conservado para este grupo de lípidos en la señalización celular . [59] [22] Los estudios en anfibios y aves muestran que la señalización endocannabinoide puede funcionar como un interruptor de comportamiento , permitiendo la redirección de comportamientos menos a más esenciales en respuesta a cambios ambientales emergentes , [60] [61] y proporcionan evidencia de cannabinoides Modulación de la agresión , emesis , conducta alimentaria , actividad locomotora , conductas reproductivas, aprendizaje vocal , percepción sensorial y respuestas al estrés . [62] [63]

NAE y el sistema reproductivo

Varios investigadores han descubierto que la NAE, y especialmente la anandamida 20:4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ), es parte del sistema reproductivo , [64] y juega un papel fundamental para un embarazo saludable y exitoso.

Un informe de 2006 del Departamento de Pediatría de la Universidad de Vanderbilt caracterizó a NAE 20:4 (AEA) como "un concepto emergente en la reproducción femenina ", porque encontraron un mecanismo de "sensor cannabinoide" que influye en varios pasos cruciales durante las primeras etapas del embarazo.

El equipo de investigación de Vanderbilt denominó a esto "señalización endocannabinoide en el desarrollo y activación del embrión antes de la implantación", porque una de las primeras cosas que debe hacer el embrión fertilizado es adherirse al revestimiento del útero , y sin adherirse a la pared uterina , lo que Se forma el cordón umbilical , no habrá embarazo. NAE 20:4 (AEA) juega un papel clave, porque, para que el embrión se adhiera al revestimiento del útero, se necesita una cantidad particular (reducción temporal por la alta amida hidrolasa de ácidos grasos FAAH) de NAE 20:4 (AEA), [65] presente en el revestimiento uterino (epitelio uterino), es necesario para que el embrión fecundado pueda adherirse a la pared uterina, es decir, para su implantación . NAE 20:4 (AEA) utiliza los receptores CB1, que se encuentran en niveles altos en el blastocisto (óvulo fertilizado), para esta unión. Entonces, la cantidad de NAE 20:4 (AEA) dirige el resultado de la unión a la pared uterina a través de CB1 y, por lo tanto, el resultado del embarazo, [66] [67] al sincronizar la diferenciación del trofoblasto y la preparación del útero con el estado receptivo. .

Sin embargo, se ha informado de una baja expresión de FAAH y niveles altos de NAE 20:4 (AEA) en los sitios de interimplantación, antes de una implantación exitosa, y un posible aborto espontáneo posterior , ya que los niveles de AEA están inversamente correlacionados con los niveles de FAAH en las células mononucleares de sangre periférica ( PMNC) y los niveles de FAAH se encuentran más bajos en mujeres que, como consecuencia, abortan en comparación con aquellas que progresan más allá del primer trimestre . Una consecuencia que también se encuentra en mujeres sometidas a fertilización in vitro y transferencia de embriones , ya que la baja actividad de FAAH en las PMNC y los altos niveles plasmáticos de AEA después de la transferencia de embriones muestran que no se puede lograr un embarazo exitoso. Además, el alto nivel de AEA también inhibe la proliferación de células trofoblásticas de BeWo , de manera dosis dependiente, a través del receptor CB2 , lo que sugiere que la FAAH actúa como una barrera para la transferencia materno - fetal de AEA. Por lo tanto, los niveles elevados de AEA en plasma se pueden utilizar como marcador de pérdida temprana del embarazo en pacientes con amenaza de aborto espontáneo, ya que la modulación alterada del SEC contribuye a la pérdida espontánea del embarazo . [68]

Esto está en línea con un estudio de 50 mujeres, donde la actividad de la hidrolasa NAE 20:4 (AEA) fue menor en las siete mujeres que abortaron que en las 43 que no lo hicieron (60,43 pmol/min por mg de proteína [DE 29,34] frente a 169,60 pmol/min por mg de proteína [30,20], y otro estudio que muestra que las 15 mujeres en el grupo de hidrolasa baja en AEA tuvieron abortos espontáneos, en comparación con una de las 105 mujeres con concentraciones altas en el umbral de hidrolasa o por encima de él [69] .

Una investigación anterior realizada en 2004 sobre el curso del embarazo ectópico , resultado de la retención de embriones en las trompas de Falopio , encontró que el receptor cannabinoide CB1 desacoplado puede provocar la retención de embriones en el oviducto del ratón y conducir al fracaso del embarazo, ya sea como silenciamiento o amplificación de La señalización NAE 20:4 (AEA) a través de los receptores CB1 provoca retención oviductal o incompetencia del blastocisto para la implantación. El informe estima que la señalización aberrante de cannabinoides impide la contracción y relajación coordinadas del músculo liso oviductal , que son cruciales para el transporte normal de embriones oviductales. Esto también se observó en ratones de tipo salvaje tratados con metanandamida (AM-356; C 23 H 39 NO 2 , 20:4, n6), y por lo tanto se concluyó que una colocalización de CB1 en el oviducto muscular implica un tono endocannabinoide basal de NAE 20:4 (AEA) es necesaria para la motilidad oviductal y para el viaje normal de los embriones hacia el útero. [70]

Otro estudio de 2004 publicado en el American Journal of Obstetrics and Gynecology encontró NAE 20:4 (AEA) y el fitocannabinoide Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ), que pueden imitar NAE 20:4 (AEA) por acción directa. activación en CB1 , ya que el extremo carboxilo CB1 tiene estructuras críticas importantes para la actividad CB1 y la regulación en el ciclo de vida del receptor , incluida la activación, desensibilización e internalización , [71] los receptores CB2 , [72] [73] y una marcada reducción del contenido de AEA. niveles, [74] mejoran la función de los receptores de glicina (GlyR), [75] activan la familia de receptores nucleares , los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), [76] capaces de cambiar de agonista a antagonista dependiendo de la velocidad de activación, [77 ] y para proteger las células cardíacas neonatales contra la hipoxia a través de la activación del receptor CB2 mediante la inducción de la producción de NO , [78] [79] para ejercer un efecto relajante directo sobre el miometrio humano gestante in vitro , con igual potencia para ambos compuestos, que fue mediado a través de la Receptor CB1. Esto significa que la capa media de la pared uterina , donde también se expresan los receptores CB2, también está modulada por NAE 20:4 (AEA). [80]

Asimismo, también se demuestra expresión de CB1 en la placenta del primer trimestre caracterizada por una modulación espacio-temporal. Pero, a término, se encontró una falta de FAAH y una alta expresión de CB1 en el tejido velloso placentario de las mujeres que no estaban en trabajo de parto en comparación con las que estaban en trabajo de parto. [68]

Después del nacimiento, los receptores CB1 parecen ser críticos para la succión de leche por parte del recién nacido , ya que aparentemente activan la musculatura oral -motora, por activación de 2-AG (C 23 H 38 O 4 ; 20:4 ω-6) en la leche materna . ya que los niveles elevados de 2-AG modulan el apetito y la salud infantil , [81] así como NAE 20:4 (AEA) actúan como un neuroprotector , también proporcionando señales retrógradas en el cerebro posnatal en desarrollo , y las observaciones sugieren que los niños pueden ser menos propensos a los efectos secundarios psicoactivos del Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ) o endocannabinoides que los adultos, ya que la densidad muy baja de CB1 y las células cardíacas neonatales expresan CB2, pero no receptores CB1, [79] sugieren un prometedor "El futuro de los cannabinoides en la medicina pediátrica para afecciones que incluyen el retraso del crecimiento no orgánico y la fibrosis quística" . [67] [82]

Ánimo

Como la sensación de euforia descrita después de correr, llamada " euforia del corredor ", se debe, al menos en parte, al aumento de los endocannabinoides circulantes (eCB), y estas moléculas de señalización de lípidos están involucradas en la recompensa , el apetito, el estado de ánimo , la memoria y la neuroprotección , según un análisis. de las concentraciones de endocannabinoides y los estados de ánimo después de cantar, bailar, hacer ejercicio y leer en voluntarios sanos, mostró que cantar aumentaba los niveles plasmáticos de anandamida (AEA) en un 42%, palmitoiletanolamina (PEA) en un 53% y oleoiletanolamina (OEA) en un 34%, y mejoraba estado de ánimo y emociones positivas . El baile no afectó los niveles de eCB, pero disminuyó el estado de ánimo y las emociones negativas. El ciclismo aumentó los niveles de OEA en un 26% y la lectura aumentó los niveles de OEA en un 28%. Todas las etanolaminas se correlacionaron positivamente con la frecuencia cardíaca . Por lo tanto, los niveles plasmáticos de OEA se correlacionaron positivamente con el estado de ánimo y las emociones positivas, y los niveles de AEA se correlacionaron positivamente con la saciedad . [4]

Sin embargo, en el trastorno de estrés postraumático (TEPT), la NAE 20:4 (AEA) circulante se asocia con estados de ánimo generales y mejoras inducidas por el ejercicio en mujeres con y sin PTSD, ya que la AEA aumentó significativamente después del ejercicio aeróbico en ambos grupos, mientras que la circulación del endocannabinoide 2-AG solo aumentó en mujeres sin PTSD, por lo que la AEA se asoció con un menor estado de ánimo depresivo , confusión y alteración total del estado de ánimo dentro del grupo de PTSD y es consistente con el descubrimiento de un mayor tono eCB, y particularmente AEA, después de tratamientos farmacológicos y /o manipulaciones no farmacológicas que pueden ser beneficiosas para mejorar los resultados psicológicos, como el estado de ánimo y la cognición entre el trastorno de estrés postraumático y posiblemente otras poblaciones psiquiátricas . [83]

La NAE y los endocannabinoides son un componente integral de la recuperación del estrés , tanto central como periféricamente, a través de la regulación del eje HPA y la reducción del contenido circulante de NAE 20:4 (AEA) en la depresión mayor y la exposición al estrés aumentan los marcadores inflamatorios. regulando a la baja el contenido circulante de las moléculas antiinflamatorias endógenas, a través de su activación de PPAR-α , palmitoiletanolamina (PEA: C 18 H 37 NO 2 ; 16:0) y oleoiletanolamina (OEA: C 20 H 39 NO 2 ; 18:1, ω-9 ), ya que el catabolismo de NAE se acelera por el estrés y por la misma vía catabólica de FAAH . [84]

Se ha descubierto que la administración de antagonistas del receptor CB 1 a humanos aumenta los índices de depresión y ansiedad . En consecuencia, el déficit de endocannabinoides circulantes y la activación de CB1, documentados en individuos con depresión mayor , pueden contribuir a las secuelas emocionales asociadas con esta enfermedad. Y, por lo tanto, se especula que esta reducción en el contenido de endocannabinoides circulantes y NAE en la depresión puede estar asociada con el aumento de las tasas de inflamación , enfermedades cardiovasculares y disfunción autoinmune observadas en esta enfermedad. [84] Y en otros trastornos psiquiátricos asociados al estrés , como el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y el trastorno límite de la personalidad (TLP), caracterizados por estados de ánimo intensos y que cambian rápidamente , así como sentimientos crónicos de vacío , impulsividad , miedo al abandono , inestabilidad. relaciones interpersonales y autoimagen inestable , mostrando una reducción significativa y crónica del contenido de NAE 20:4 (AEA) que atenúan los síntomas depresivos y ansiosos, por una elevación de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) en la amígdala - corteza prefrontal (PFC), que sirve a la regulación de las emociones y se utiliza para medidas de hostilidad y agresión , proporciona evidencia preliminar de una unión elevada de FAAH en PFC en cualquier condición psiquiátrica , [85] puede ser de gran interés terapéutico para la psiquiatría. [86] [87] Y consistente con el modelo de que un tono endocannabinoide más bajo podría perturbar el circuito PFC que regula la emoción y la agresión, [88] y el sentimiento de soledad , a medida que aumenta el contacto social , mientras que el aislamiento disminuye, la producción de marihuana endógena - como neurotransmisor , NAE 20:4 (AEA) en el núcleo accumbens (NAc), donde la activación de CB1 es necesaria y suficiente para expresar las propiedades gratificantes de las interacciones sociales, es decir, la recompensa del contacto social . [89]

Y es posible por qué se considera que los cannabinoides se consumen mucho entre la población carcelaria y entre aquellos que han estado en prisión, y está claramente involucrado en la vida diaria en prisión, donde los detenidos en algunas prisiones estimaron que el consumo actual de cannabis / hachís llega a 80 % y el personal estima que el 50%, describió como analgésico , calmante , autoayuda para atravesar la experiencia carcelaria , aliviar el estrés , facilitar el sueño , prevenir la violencia y un pacificador social, donde la introducción de una regulación más restrictiva indujo miedo a la violencia. aumento del tráfico y un cambio hacia el consumo de otras drogas. [90] [91] Como se ve en las cárceles danesas que reflejan una 'garantía de tratamiento' integrada en una política de tolerancia cero y sanciones disciplinarias intensificadas , lanzada por el gobierno danés ( Regeringen, 2003 ) e inspirada en la política de drogas estadounidense llamada The Fight contra las Drogas , con la introducción de mejores sistemas de vallas , más perros rastreadores y registros corporales y de celdas de los reclusos, con una respuesta cada vez más represiva a las drogas, incluyendo tolerancia cero y castigos más severos como el aislamiento , que refleja la misma cadena de destrucción que las medidas visto el Holocausto , [92] para liberar a los clientes de las drogas y prepararlos para una vida sin delitos. [93]

Liberados a un entorno de vida diaria, donde las puntuaciones más altas en calidad de vida se observan entre los consumidores habituales de cannabis, seguidos de los consumidores ocasionales, mientras que tanto los no consumidores como los consumidores disfuncionales presentan puntuaciones menos favorables, y los no consumidores reportan más síntomas de depresión o ansiedad. y una menor calidad de vida que los consumidores ocasionales y habituales, encontrado en un estudio transversal brasileño que involucró a más de 7400 adultos (6620 consumidores recreativos de cannabis y 785 no consumidores), incluso ilegales . [94] [95] Y otros hallazgos implican que un vínculo causal entre el uso de marihuana y la violencia se debe principalmente a su ilegalidad y, por lo tanto, no existiría en un entorno en el que el uso de marihuana, al menos con fines medicinales (MML), como primera opción. en cualquier situación, se legaliza , para corregir las injusticias de la prohibición del cannabis , ya que la legalización del cannabis para uso adulto se encuentra siendo cada vez más adoptada en varios países y entidades locales, atravesada por el sufrimiento económico y humano de la prohibición del cannabis, que ha caído en mayor medida. en gran medida para las poblaciones minoritarias desfavorecidas, y para los países en los que el consumo de cannabis constituía antes un hábito tradicional, también en la religión , y se practicaba desde hacía cientos o miles de años, [96] [97] [98] sin estar sujeto a ningún oprobio social , Como no se encuentra correlación entre el consumo de marihuana y el comportamiento delictivo, se correlaciona con una reducción en las tasas de homicidio y agresión, después de la introducción de la MML estatal. [99] [100] [101] Seguido de una reducción estimada de casi el 5% en la tasa total de suicidio , para el período 1990 a 2007, con una reducción del 11% para los hombres de 20 a 29 años, y un 9 % de reducción en la tasa de suicidio de hombres de 30 a 39 años. [102] Y la mortalidad secundaria atribuida a la hierba de cannabis es extremadamente rara y generalmente se asocia con desventuras con las fuerzas del orden , y la experiencia carcelaria y de confinamiento solitario . [103] [104]

Longevidad

Un estudio de 42 humanos ( octogenarios ) de ochenta años que viven en la zona montañosa del centro-este de Cerdeña , una zona de alta longevidad (HLZ) en Italia, ha descubierto que las NAE circulantes relacionadas con el endocannabinoidoma y los ácidos grasos familiares están asociados con una vida humana más larga o longevidad , como aumento de ácido linoleico conjugado (CLA: C 18 H 32 O 2 ; 18: 2 , n-6 ) y ácido heptadecanoico (C 17 H 34 O 2 ; 17:0), ácido palmitoleico elevado (POA ; C 16 H 30 O 2 ; 16:1, n-7), un ácido conjugado de un palmitoleato (C 16 H 29 O 2 ; 16:1, n-7), [105] donde los ácidos grasos n-7 son precursores para la producción de ácidos grasos omega-4 como el ácido palmitolinoleico (16:2), [106] y un nivel significativamente mayor de NAE 22:6 (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22:6, n-3) , el metabolito de DHA (C 22 H 32 O 2 ; 22:6, n-3), y los dos endocannabinoides NAE 20:4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20: 4 , ω-6 ) y 2 -araquidonoil-glicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20:4, n-6), así como NAE aumentada 18:1 (OEA: C 20 H 39 NO 2 ; 18:1, ω-9 ), la amida del ácido palmítico (C 16 H 32 O 2 ; 16:0) y etanolamina (MEA: C 2 H 7 NO), y aumento de 2-linoleoil-glicerol (2-LG; C 21 H 38 O 4 ; 18:2, n-6), [107] derivado de El ácido linoleico (LA: C 18 H 32 O 2 ; 18:2, n-6), puede indicar un patrón metabólico potencialmente protector contra condiciones crónicas adversas y mostrar un patrón metabólico fisiológico adecuado , que puede contrarrestar los estímulos adversos que conducen a la edad. -Trastornos relacionados como enfermedades neurodegenerativas y metabólicas. [108]

Se encuentra que los adipocitos 3T3-L1 convierten el ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5, ω-3) en NAE 20:5 (EPEA: C 22 H 35 NO 2 ; 20:5, ω- 3) o anandamida (20:5, n-3) y ácido docosahexaenoico (DHA: C 22 H 32 O 2 ; 22:6, ω-3) a NAE 22:6 (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22 :6, ω-3), o Anandamida (22:6, n-3). Esta conversión a EPEA y DHEA disminuye los niveles de IL-6 y MCP-1 , y las incubaciones combinadas con antagonistas de PPAR-gamma y CB2 sugieren un papel de estos receptores en la mediación de la reducción de IL-6 por DHEA. Estos resultados están en línea con la hipótesis de que, además de otras vías, esta formación de NAEs puede contribuir a la actividad biológica de los PUFA n-3 , y diferentes objetivos, incluido el sistema endocannabinoide, pueden estar involucrados en la actividad inmunomoduladora. de ENA derivadas de aceite de pescado . [39]

La importancia de una proporción baja de ácidos grasos esenciales omega-6 y omega-3

Los estudios han encontrado que los humanos evolucionaron con una dieta con una proporción de ácidos grasos esenciales (AGE) omega-6 (n-6) y omega-3 (n-3) de aproximadamente 1:1, mientras que en las dietas occidentales actuales la proporción es 15/1–16,7/1, o incluso más. Las cantidades excesivas de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) n-6 y una proporción muy alta de n-6/n-3 promueven la patogénesis de muchas enfermedades, incluidas las cardiovasculares , el cáncer y las enfermedades inflamatorias y autoinmunes , mientras que una cantidad baja de n-6 La relación 6/n-3 ejerce efectos supresores. Sin embargo, se considera impotente que esta baja proporción debería cambiar un poco, dependiendo de la enfermedad, ya que la proporción de 2,5/1 reduce la proliferación de células rectales en pacientes con cáncer colorrectal y 2-3/1 suprime la inflamación en pacientes con cáncer reumatoide. artritis , 4/1 es óptimo para la prevención de enfermedades cardiovasculares, mostrando una disminución del 70% en la mortalidad total , y 5/1 tiene un efecto beneficioso en pacientes con asma , mientras que 10/1 tiene consecuencias adversas, indican, que el nivel óptimo 'bajo' ratio', puede variar según la enfermedad específica. [109] [60]

La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que el cáñamo , un cultivo CO 2 negativo, es un cultivo capaz en el ciclo del carbono de eliminar del ambiente más CO 2 del que emite, cuya producción de biomasa produce entre 8 y 12 toneladas de CO. 2 , pero capturar entre 10 y 15 toneladas por hectárea, con la posibilidad de secuestrar hasta 22 toneladas de CO 2 del aumento de materia seca del tallo, donde se secuestra y almacena el 80% del carbono atmosférico, mediante una fertilización con nitrógeno entre 0 y 120 kg por hectárea, [60] con raíces que varios médicos y herbolarios , a finales del siglo XVII, recomendaban para tratar fiebre, inflamación , gota , artritis y dolores articulares , así como quemaduras en la piel y tumores duros . Además de más, [110] además de tener una modesta actividad antimicrobiana contra Cryptococcus neoformans por ergost-5-en-3-ol, [111] y una potente actividad antimicrobiana contra Escherichia coli por p-cumaroiltiramina, [112] [113] como teniendo lo que se considera un equilibrio óptimo 3:1 de ácidos grasos esenciales omega 6 a omega 3, y donde el aceite de semilla de cáñamo , de los cuales el 80% son ácidos grasos poliinsaturados , de los cuales el 60% son ácido linoleico omega-6 (LA:C 18 H 32 O 2 ), el precursor de NAE 20:4 (AEA) y otros NAE, y el 20% son ácido alfa-linolénico omega-3 (ALA: C 18 H 30 O 2 ), el precursor de NAE 18:3 ( ALEA : C20H35NO2 ;​​ 18:3, ω-3) o Anandamida (18:3, n-3), [29] [30] es la única que está en perfecto equilibrio según lo que el cuerpo humano necesita – 3:1, y una libra (454 gramos) de semillas de cáñamo , de las cuales el 43% son proteínas , pueden proporcionar todas las proteínas, ácidos grasos esenciales y fibra dietética necesarios para la supervivencia humana durante dos semanas, o 33 gramos al día. [2] [114] [115] [116] [117] [118]

Y se ha encontrado que su ausencia es responsable del desarrollo de una amplia gama de enfermedades como trastornos metabólicos , [3] trastornos cardiovasculares , procesos inflamatorios , infecciones virales , ciertos tipos de cáncer y trastornos autoinmunes , [119] así como trastornos de la piel . Como la señalización de cannabinoides cutáneos ("c[ut]annabinoides") está profundamente involucrada en el mantenimiento de la homeostasis de la piel, la formación de barreras y la regeneración , y se implica que su desregulación contribuye a varias enfermedades y trastornos, por ejemplo, dermatitis atópica , psoriasis , esclerodermia , acné , trastornos del crecimiento del cabello y la pigmentación , enfermedades de la queratina , diversos tumores y picazón , como los endocannabinoides (eCB; p. ej., NAE 20:4; AEA), los receptores que responden a eCB (p. ej., CB 1 , CB 2 ), así como como complejo enzima y aparato transportador involucrado en el metabolismo de los ligandos , se expresa en varios tejidos , incluida la piel, [120] donde 18 prostanoides , 12 hidroxiácidos grasos , 9 endocannabinoides y N -acil etanolamidas (NAE) , y 21 ceramidas no hidroxiladas y bases esfingoideas , de las cuales varias demuestran una expresión significativamente diferente en los tejidos analizados, demuestran la diversidad de mediadores lipídicos implicados en el mantenimiento de la homeostasis tisular en la piel en reposo e insinúan su contribución a la señalización, el soporte cruzado y la Funciones de diferentes compartimentos de la piel. [121]

La NAE sustituye a los fitocannabinoides de las flores y frutos, como el compuesto psicoactivo Δ 9 -tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ) y los compuestos no psicotrópicos cannabidiol (CBD: C 21 H 30 O 2 ), y las hojas ( THCA). / CBDA : C 22 H 30 O 4 ), [122] de la planta, también son potentes agonistas de PPARγ con actividad neuroprotectora , [123] [124] [125] y modulan las respuestas inflamatorias al regular la producción de citocinas a partir de queratinocitos. en varios modelos experimentales de inflamación de la piel, mediante la activación de CB 2 y TRPV1 , donde el CBD eleva de forma dependiente de la dosis los niveles de NAE 20:4 (AEA) e inhibe la liberación inducida por poli-(I:C) de MCP-2 , interleucina- 6 (IL-6), IL-8 y factor de necrosis tumoral α , en la dermatitis alérgica de contacto (ACD), [126] a través del sistema endocannabinoide (ECS), y donde los ratones con deficiencia de FAAH, que tienen niveles elevados de NAE 20:4, mostró respuestas alérgicas reducidas en la piel, [127] ya que la activación de CB1 o CB2 aumenta los niveles de endocannabinoides al inhibir la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) o la adenilil ciclasa , y la activación de CB1 está estrechamente asociada con la generación de células ceramidas . [13]

Además de que los receptores CB1 son desencadenantes de la generación de ceramidas que median en el destino de las células neuronales , la activación del receptor CB1 de la piel también aumenta las ceramidas, con ácidos grasos de cadena larga (AG) (C22-C24), que explican principalmente la formación del tejido epidérmico. barrera, a través de la activación de la ceramida sintasa , CerS 2 y CerS 3 , lo que resulta en la mejora de la función de barrera de permeabilidad epidérmica en la piel inflamada por IL-4 . [13]

La síntesis de LC-PUFA en humanos y muchos otros eucariotas comienza con:

* Ácido linoleico (LA: C 18 H 32 O 2 ; 18: 2 -n6) → Δ6-desaturación (eliminación de dos átomos de hidrógeno, creación de un doble enlace y una curvatura en el ácido graso) → ácido γ -linolénico (GLA: C 18 H 30 O 2 ; 18:3-n6) → elongasa específica de Δ6 (que introduce dos carbonos y cuatro hidrógenos) → ácido dihomo-gamma-linolénico DGLA: C 20 H 34 O 2 ; 20:3-n6) → Δ5-desaturasa → ácido araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n6) → también endocannabinoides.

* Ácido α-linolénico (ALA: C 18 H 30 O 2 ; 18:3-n3) → Δ6-desaturación → ácido estearidónico (SDA: C 18 H 28 O 2 ; 18:4-n3) y/o → Δ6- elongasa específica → ácido eicosatetraenoico (ETA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n3) → Δ5-desaturasa → ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5-n3).

Mediante una Δ17-desaturasa, el ácido gamma-linolénico (GLA: C 18 H 30 O 2 ; 18:3-n6) se puede convertir aún más en ácido estearidónico (SDA: C 18 H 28 O 2 ; 18:4-n3), ácido dihomo-gamma-linolénico (DHGLA/DGLA: C 20 H 34 O 2 ; 20:3-n6) al ácido eicosatetraenoico (ETA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n3; ácido araquidónico omega-3) [ 128] y ácido araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n6) a ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5-n3), respectivamente. [129]

* La anandamida (AEA: C 22 H 37 NO 2 ; 20:4, n-6) es una N -aciletanolamina resultante de la condensación formal del grupo carboxi del ácido araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4 -n6) con el grupo amino de la etanolamina (C 2 H 7 NO ), se unen preferentemente a los receptores CB1 . [130]

* El 2-araquidonoilglicerol (2-AG: C 23 H 38 O 4 ; 20:4-n6) es un agonista endógeno de los receptores cannabinoides (CB1 y CB2) y el ligando fisiológico del receptor cannabinoide CB2 . [131] Es un éster formado a partir del ácido omega-6-araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4-n6) y glicerol (C 3 H 8 O 3 ), [132] y niveles tisulares de 2 -AG suele ser de varias decenas a varios cientos de veces mayor que el de AEA. [51]

La vía de síntesis de N-aciletanolamina es una de las vías no oxidativas en las que los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga n-3 derivados principalmente del aceite de pescado ( n-3 LCPUFA , C 18 a C 22 ), ω-3 FA, ácido docosahexaenoico ( DHA: C 22 H 32 O 2 ; 22: 6 , n-3) y ácido eicosapentaenoico (EPA: C 20 H 30 O 2 ; 20:5, n-3) se convierten en NAE 22:6 docosahexaenoil etanolamida (DHEA: C 24 H 37 NO 2 ; 22:6, ω-3) [38] y NAE 20:5 eicosapentaenoiletanolamida (EPEA: C 22 H 35 NO 2 ; 20:5, ω-3), o Anandamida (20:5). , n-3), [44] mediante etanolamina incorporada (MEA: C 2 H 7 NO), respectivamente. En enfermedades comunes, incluido el cáncer, esta conversión muestra un efecto sinérgico beneficioso cuando se administra con los cannabinoides familiares de ácidos grasos NAE , [40] como el delta(9)-tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ), un metabolito de delta9. Ácido -tetrahidrocannabinólico (THCA: C 22 H 30 O 4 ), un diterpenoide , con un grupo carboxilo (–COOH) en un extremo, como el 11-Nor-9-carboxi-THC (THC-COOH: C 21 H 28 O 4 ), el metabolito secundario del THC, que se forma en el cuerpo después de consumir cannabis , que tiene un papel como agente antiinflamatorio y neuroprotector , [133] – y un analgésico no narcótico , un alucinógeno , un receptor de cannabinoides agonista y un epítopo . [134] Como el Cannabis sativa y sus derivados actúan en el organismo imitando sustancias endógenas, los endocannabinoides, que activan receptores cannabinoides específicos, es por eso que los cannabinoides son compuestos antitumorales selectivos , que pueden matar Las células tumorales , mediante detención del crecimiento o apoptosis , sin afectar a sus contrapartes no transformadas, probablemente se deba a que los receptores de cannabinoides regulan las vías de supervivencia y muerte celular de manera diferente en las células tumorales y no tumorales. [135] [136] [137] [138] [139]

Producción metabólica de NAE.

Se ha descubierto que las dietas en mamíferos, que contienen 20:4, n −6 y 22:6 ,n −3, aumentan varias NAE biológicamente activas en homogenados cerebrales como productos metabólicos , como 20:4 ,n −6 NAE (4 veces). , 20:5 , n −3 NAE (5 veces), y 22:5 , n −3 y 22:6, n −3 NAE (9 a 10 veces). El aumento de todas las NAE metabólicas se considera biológicamente importante, porque las NAE que tienen ácidos grasos con al menos 20 carbonos y tres dobles enlaces se unen a los receptores CB1 , [1] y liberan endógenamente NAE 20:4 y 2-araquidonilglicerol (2-AG : C 23 H 38 O 4 ; 20:4, n-6), el éster metabólico formado a partir del ácido omega-6- araquidónico (AA: C 20 H 32 O 2 ; 20:4, n-6) y glicerol (C 3 H 8 O 3 ), también activan los receptores CB2 , [34] donde 2-AG es el ligando fisiológico. [131]

La hidrólisis de NAE a ácido graso libre (FFA) y etanolamina (MEA) en animales, está catalizada por la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) o por una amidasa ácida hidrolizante de N -aciletanolamina (NAAA), y las NAE poliinsaturadas como NAE 18:2, NAE 18:3 o NAE 20:4 también se pueden oxigenar mediante lipoxigenasa (LOX) o ciclooxigenasa (COX), para producir etanolamida oxilipinas , como prostaglandinas etanolamidas ( prostamida ) por COX-2 , con diversas bioactividades potenciales que pueden tener una mayor afinidad con los receptores de cannabinoides en comparación con sus respectivas NAE no oxigenadas, [140] [54] [141] así como con etanolamidas, prostaglandinas y leucotrienos de eicosanoides oxigenados , todos los cuales se cree que son compuestos de señalización importantes. [142]

El principal producto prostanoide derivado de COX-2 de NAE 20:4 (AEA) es la prostaglandina E2 (PGE 2 ), etanolamida (PGE 2 -EA; prostamida E2) y PGD 2 etanolamida (PGD 2 -EA; prostamida D2), que podrían tener muchos funciones importantes, [143] ya que PGE 2 y PGD 2 son mediadores proinflamatorios responsables de la inducción de la inflamación , [140] PGE 2 -EA y PGD 2 -EA son inhibidores del crecimiento y pueden inducir apoptosis , [144] como así como que NAE 20:4 (AEA) y/o sus metabolitos de prostamida en la médula renal , pueden representar medullipina y funcionar como regulador de los fluidos corporales y de la presión arterial media (PAM). [145]

La amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es la principal enzima degradante de NAE 20:4 (AEA) y NAE 18:1 (OEA), que tienen efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos y el equilibrio energético . La AEA, un ligando endógeno de los receptores cannabinoides CB1, mejora la ingesta de alimentos y el almacenamiento de energía, mientras que la OEA se une a los receptores α activados por el proliferador de peroxisomas para reducir la ingesta de alimentos y promover la lipólisis , por lo que la deficiencia de FAAH promueve el almacenamiento de energía y mejora la motivación para comer, a través de la mejora de los niveles de AEA en lugar de promover los efectos anoréxicos de la OEA. [146] Se ha descubierto que el tetrahidrocannabinol (THC: C 21 H 30 O 2 ) reduce la producción de NAE 20:4 (AEA) y 2-AG, que se sintetiza según demanda cuando es necesario para la activación, [147] mediante una respuesta bifásica después de la inyección de THC que alcanza valores máximos a los 30 min., donde la AEA aumentó ligeramente de 0,58 ± 0,21 ng/ml al inicio a 0,64 ± 0,24 ng/ml, y el 2-AG de 7,60 ± 4,30 ng/ml a 9,50 ± 5,90 ng/ml, y después de alcanzar concentraciones máximas, los niveles plasmáticos de CE disminuyeron notablemente hasta un nadir de 300 minutos después de la administración de THC a 0,32 ± 0,15 ng/ml para AEA y 5,50 ± 3,01 ng/ml para 2-AG, y volvió a niveles cercanos a los iniciales hasta 48 horas después del experimento, en 25 voluntarios sanos que recibieron una gran dosis intravenosa de THC (0,10 mg/kg). [74]

También se encuentran medicamentos con insulina y dosis intraoperatorias de insulina , pero no reconocidas por las empresas que producen y venden medicamentos al público en general, también como fórmula adelgazante como Wegovy , para obtener su efecto anoréxico mediante la participación de la actividad FAAH , que, además de otros NAE, degrade NAE 20:4 (AEA), [148] sugieren que la insulina puede desempeñar un papel clave en la desregulación del ECS adiposo relacionada con la obesidad a nivel genético . [149] Y es posible que la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) esté investigando en 2023 varios informes de países europeos sobre pensamientos suicidas y de autolesión en pacientes que han sido tratados con los populares medicamentos de Novo Nordisk para la obesidad y la diabetes. . [150] Un resultado que también se observa en el bloqueador del receptor CB1 rimonabant , un fármaco anoréxico contra la obesidad que se aprobó por primera vez en Europa en 2006 pero que se retiró en todo el mundo en 2008 debido a efectos secundarios psiquiátricos graves, [122] [86] y que ocurre al mismo tiempo. Al mismo tiempo que la EMA, ha lanzado una alerta de seguridad para Wegovy, que también se aplica al medicamento de la compañía para la diabetes Ozempic , basándose en un estudio que sugiere que el principio activo de ambos preparados puede aumentar el riesgo de cáncer de tiroides en pacientes con diabetes tipo 2. . [151]

La expresión de FAAH, que metaboliza NAE 20:4 (AEA), implicada en la regulación de la reactividad emocional , en etanolamina y ácido araquidónico , se encuentra significativamente aumentada en fenotipos de tipo depresivo , donde la inhibición farmacológica o knockout de FAAH reduce eficazmente el comportamiento de tipo depresivo. con un efecto dependiente de la dosis, que provoca efectos ansiolíticos y antidepresivos , como los sustitutos NAE 20:4 (AEA) ∆ 9 -THC y otros cannabinoides que pueden contribuir a las propiedades generales del cannabis para mejorar el estado de ánimo , [95] [ 152] [153] y las diferencias en la expresión de FAAH en fenotipos de tipo depresivo se localizaron en gran medida en la corteza prefrontal (CPF), el hipocampo y el cuerpo estriado de los animales , que contienen altas densidades de receptores CB1 . [154] [155] Además de que los niveles de FAAH en la amígdala y el PFC están elevados en el trastorno límite de la personalidad , que se relaciona con la hostilidad y la agresión , son consistentes con el modelo, que un tono endocannabinoide más bajo perturba el circuito del PFC que regula la emoción y la agresión, proporciona evidencia preliminar de unión elevada de PFC FAAH en cualquier condición psiquiátrica . [88]

Se ha descubierto que los alelos mutantes FAAH 385A tienen un efecto directo sobre los niveles plasmáticos elevados de NAE 20:4 (AEA) y NAE relacionadas en humanos, y biomarcadores que pueden indicar riesgo de obesidad grave que sugieren nuevas estrategias de tratamiento de la obesidad con ECS [156 ] ya que la leptina aumenta la actividad de FAAH y reduce la señalización NAE 20:4 (AEA), particularmente dentro del hipotálamo , para promover la supresión de la ingesta de alimentos , un mecanismo que se pierde en la obesidad inducida por la dieta y está modulado por una variante genética humana (C385A ) del gen FAAH . [157] Los receptores de cannabinoides tipo 1 (CB1) y sus ligandos endógenos, los endocannabinoides, presentes en órganos periféricos, como el hígado , el tejido adiposo blanco , el músculo y el páncreas , donde regulan la homeostasis de los lípidos y la glucosa , y su desregulación. se ha asociado con el desarrollo de obesidad, caracterizada por una inflamación crónica leve , [158] y sus secuelas, como la dislipidemia y la diabetes , están involucradas en la modulación de la ingesta de alimentos y la motivación para consumir alimentos sabrosos . [159]

Se ha demostrado que el tratamiento con THC relacionado con NAE 20:4 aumenta el contenido de proteínas del cultivo y reduce la incorporación de metil-(3)H-timidina, y las células tratadas con THC experimentaron adipogénesis mostrada por la expresión de PPARγ y tuvieron una mayor acumulación de lípidos . Las lipólisis basales y estimuladas por IP también fueron inhibidas por el THC, y los efectos sobre la incorporación de metil-(3)H-timidina y la lipólisis parecen estar mediados por vías dependientes de CB1 y CB2. El THC también disminuyó NAPE-PLD, la enzima que cataliza y convierte los lípidos ordinarios en señales químicas como NAE 20:4 (AEA) y NAE 18:1 (OEA), en los preadipocitos y aumentó la transcripción de adiponectina y TGFβ en los adipocitos , resultados que muestran El SEC interfiere con la biología de los adipocitos y puede contribuir a la remodelación del tejido adiposo (TA) . Y esta estimulación de la producción de adiponectina y la inhibición de la lipólisis del THC puede favorecer una mejora de la sensibilidad a la insulina bajo la influencia de los cannabinoides. [160]

Se ha encontrado que un agonista completo en el receptor CB 1 es capaz de regular positivamente PPARy y aumentar (+50%) la captación de glucosa , la translocación del transportador de glucosa 4 y el calcio intracelular en las células grasas , lo que indica un papel de los endocannabinoides locales en la regulación del metabolismo de la glucosa en los adipocitos humanos y sugieren un papel en la canalización del exceso de energía hacia el tejido adiposo en humanos obesos. [161] Esto es consistente con la disminución de la prevalencia de diabetes observada en los consumidores de marihuana, [162] y la reducción significativa del índice de masa corporal ( IMC ) y las tasas de obesidad en los consumidores de cannabis , [163] [164] ya que los endocannabinoides modulan las células β pancreáticas. función, proliferación y supervivencia, así como producción, secreción y resistencia de insulina , donde las investigaciones en animales y humanos sugieren que una mayor actividad del sistema endocannabinoide puede provocar resistencia a la insulina , intolerancia a la glucosa y obesidad. [165]

De acuerdo con la prevalencia reducida asociada de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) entre los consumidores de cannabis , se encuentra una prevalencia de NAFLD significativamente menor en comparación con los no consumidores, es decir, un 15 % más baja en los consumidores no dependientes y un 52 % más baja en los consumidores dependientes, y Los pacientes dependientes tenían un 43% de prevalencia significativamente menor de NAFLD en comparación con los pacientes no dependientes. [166] Y también mediante el uso de regresión logística multivariable , y después de ajustar por posibles factores de confusión , se encuentra que los pacientes con abuso de cannabis (consumo diario) tienen un 55% menos de probabilidades de tener carcinoma hepatocelular ( odds ratio ajustado , 0,45, intervalo de confianza del 95% , 0,42– 0,49) en comparación con pacientes sin abuso de cannabis en el período 2002 – 2014. [138]

Además del metabolismo por FAAH, COX-2 y LOX, NAE 20:4 (AEA) también puede sufrir oxidación por varias enzimas del citocromo P450 (CYP) humano, lo que da como resultado varias especies de lípidos oxidados, algunos de los cuales tienen relevancia biológica como CYP. -epóxidos derivados , que pueden actuar como un potente agonista de los receptores CB2. [142]

NAE 20:4 (AEA: C 22 H 37 NO 2 ), que es similar en estructura a la N-araquidonoil glicina (Nagly: C 22 H 35 NO 3 – un ácido carboxílico COOH ), están metabólicamente interconectados, como oxidación del grupo hidroxilo de NAE 20:4 (AEA) conduce a NAgly, prefiriendo el receptor acoplado a proteína G (GPR) 118 , con una estructura molecular, que se encuentra de interés farmacológico, ya que la región uno le confiere un alto grado de especificidad de acción, ya que los residuos poliinsaturados producen moléculas con acción analgésica y antiinflamatoria , de las cuales las estructuras saturadas , están inactivas. La región dos está relacionada con la estabilidad metabólica, ya que la actividad de FAAH degrada NAgly. Y por último, la región 3, el residuo de aminoácido , puede tener un efecto sobre las actividades analgésicas y antiinflamatorias dependiendo de factores estéricos y la naturaleza quiral del aminoácido. [167] Además, el residuo de aminoácido en 296 y los grupos hidroxilo del THC, 11- hidroxi -THC ( 11-OH-THC : C 21 H 30 O 3 ) son críticos para la potenciación de los receptores de glicina (GlyR) y para algunos de los efectos analgésicos y terapéuticos inducidos por el cannabis . [75]

También se ha descubierto que los conjugados de ácidos grasos de cadena larga del producto de oxidación metabólica del hidroxilo del fitocannabinoide, THC ( C 21 H 30 O 2 ), 11- hidroxi -THC ( 11-OH-THC : C 21 H 30 O 3 ) se proponen ser una forma en la que el THC puede almacenarse dentro de los tejidos . [168] [169] Y el último producto de oxidación del citocromo P450 del THC proporciona el 11-nor-9- carboxi -THC , no psicoactivo y de larga vida ( THC-COOH : C 21 H 28 O 4 ), como metabolito principal, que en opinión de algunos autores, no están suficientemente caracterizados, como un metabolito ácido visto como producto final tanto en las plantas de cannabis como en los mamíferos , con sus principales preguntas sin respuesta: "¿Podría alguno de los efectos farmacológicos observados para el THC atribuirse al THCA (C 22 H 30 O 4 ) y/o THC-COOH, y ¿podría el THC ser también un profármaco potencial para otra entidad farmacológica?". [170] [167] [171] [172] [173]

Los AINE que inhiben la COX2 pueden encontrar su influencia médica en el sistema cannabinoide, ya sea inhibiendo la degradación de NAE 20:4 (AEA) por la FAAH (es decir, ibuprofeno , indometacina , flurbiprofeno , ibu-am5) o inhibiendo un posible transportador intracelular . de endocannabinoides (es decir, paracetamol ). [174]

Se ha descubierto que el fitocannabinoide THC tiene veinte veces más potencia antiinflamatoria que la aspirina y el doble que la hidrocortisona , pero a diferencia de los AINE, no demuestra ninguna inhibición de la COX en concentraciones fisiológicas. [175]

Otro de los principales fitocannabinoides, el cannabidiol (CBD: C 21 H 30 O 2 ) produce un aumento significativo en los niveles séricos de NAE 20:4 (AEA), al inhibir la degradación intracelular catalizada por FAAH, sugieren la inhibición de NAE 20. :4 (AEA) la desactivación puede contribuir a los efectos antipsicóticos del CBD, lo que potencialmente representa un mecanismo en el tratamiento de la esquizofrenia , con un perfil de efectos secundarios notablemente superior, en comparación con la amisulprida , un potente antipsicótico . También se observó que el CBD eleva los niveles séricos de los mediadores lipídicos no cannabimiméticos, NAE 16:0 (PEA) y NAE 18:1 (OEA), pero no así la amisulprida. [176] [177]

Se ha observado que los inhibidores de FAAH aumentan el consumo de alcohol (NAE 20:4; AEA) y previenen el estrés oxidativo causado por el consumo excesivo de etanol , y como NAE 16:0 (PEA) y NAE 18:1 (OEA), a través del sistema endocannabinoidoma. El receptor α activado por el proliferador de peroxisoma relacionado ( Ppar-α ) está involucrado en las acciones de NAE sin actividad endocannabinoide, se ha informado que exhibe efectos neuroprotectores , sugiere que un fortalecimiento del ECS puede reflejar un mecanismo homeostático para prevenir los efectos neurotóxicos inducidos. por el alcohol con un papel relevante de otros congéneres no cannabinoides en la exposición al alcohol, y la mayor activación en respuesta al estado afectivo negativo , como la ansiedad , [178] asociada a la abstinencia de alcohol . [179] O un peor recuerdo de información verbal y no verbal, así como una reducción de las habilidades visuoespaciales relacionadas con la resaca alcohólica y los síntomas de abstinencia en la juventud, una relación que no se observa en adolescentes con niveles similares de participación en el alcohol si son grandes consumidores de marihuana. [180]

El receptor de cannabinoide CB1 desempeña un papel fundamental en la mediación del comportamiento adolescente, porque la mayor densidad de CB1 y la señalización de endocannabinoides (eCB) ocurren de manera transitoria durante el período que va desde la niñez hasta la adolescencia y se revierten cuando son adultos y maduran en fenotipos normales. Los informes sobre la señalización mejorada de CB1 en adolescentes sugieren un papel fundamental para el CB1 en el cerebro de un adolescente como un importante mediador molecular del comportamiento adolescente, ya que las ratas mutantes CB1 adultas exhiben un fenotipo similar al de un adolescente con búsqueda típica de alto riesgo , impulsividad y aumento de consumo de drogas. La sensibilidad a la recompensa no farmacológica , por una necesidad instintiva o llamada de activación, y la inhibición parcial de la actividad del CB1 normalizó la conducta y condujo a un fenotipo adulto, es por ello que se concluye que el estado de actividad y funcionalidad del CB1 es crítico para mediar la conducta adolescente y su posterior pasar a un fenotipo adulto, mediante la reducción de escala normal de CB1. [181] Esto también se aplica al sistema cannabinoide y su neurotransmisor NAE 20:4 (AEA), que participan en gran medida en la modulación de los estados humanos y las respuestas emocionales humanas apropiadas mediante la activación del receptor CB1, [178] [182] también Se encuentra en áreas neocorticales frontales, que sirven a funciones cognitivas y ejecutivas superiores , y en el cingulado posterior , una región fundamental para la conciencia y el procesamiento cognitivo superior. [183] ​​[184] [185]

La administración aguda de etanol inhibe la liberación mediada por receptor de NAE 20:4 (AEA), mientras que la administración crónica de etanol aumenta los niveles de AEA que participa en las neuroadaptaciones asociadas con la exposición crónica al etanol, ya que la inhibición de la liberación de AEA por la administración aguda de etanol, no deriva debido al aumento de la degradación de la etanolamida de ácidos grasos por FAAH. [186] [187]

Sin embargo, se ha observado que el alcohol ( EtOH ) aumenta los niveles de NAE 20:4 (AEA) y su precursor N -araquidonoilfosfatidiletanolamina (N-ArPE), una glicerofosfoetanolamina, [188] de manera significativa, lo que puede ser un mecanismo para adaptación neuronal y sirve como mecanismo compensatorio para contrarrestar la presencia continua de EtOH, que junto con resultados previos indican la participación del sistema endocannabinoide en la mediación de algunas de las acciones farmacológicas supuestas del EtOH, también observadas en los componentes del vino tinto , [189] y en Humulus lupulus para conservar y dar sabor a la cerveza, ampliamente cultivada para su uso en la industria cervecera , a través del cariofileno , un cannabinoide dietético , [190] que es un agonista completo selectivo en CB2 y también actúa a través de los receptores nucleares PPAR (es decir, PPARα y PPARγ ), con innumerables efectos beneficiosos y no psicoactivos, [191] [192] [193] que pueden constituir parte de una vía cerebral común que media el refuerzo de drogas de abuso, incluido el EtOH, [194] mediante CB1 elevado. [195] La unión al receptor CB1 es entre un 20% y un 30% menor en pacientes con dependencia del alcohol que en sujetos de control en todas las regiones del cerebro y se correlaciona negativamente con años de abuso de alcohol, y la unión al receptor CB1 permanece igualmente reducida después de 2 a 4 semanas de tratamiento. abstinencia, sugiere una implicación de los receptores CB1 en la dependencia del alcohol en humanos. [196]

En las células vegetales también se encuentran vías similares de hidrólisis u oxidación de NAEs. [197] [198]

Sistema NAE en plantas

Las N-aciletanolaminas (NAEs) constituyen una clase de compuestos lipídicos presentes de forma natural en las membranas de animales y plantas , como constituyentes del fosfolípido unido a la membrana , N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE). NAPE se compone de una tercera fracción de ácido graso ligada al grupo amino de la cabeza del fosfolípido de membrana común , la fosfatidiletanolamina . [34]

Un estudio realizado en 2000 encontró que las plantas superiores utilizan señales de defensa para combatir situaciones de estrés celular ( homeostasis ), como en el estrés osmótico , donde los altos niveles de NAE después de un período de deshidratación se metabolizan rápidamente durante las primeras horas de imbibición , y en respuesta a los inductores de patógenos , que conducen a la transducción de señales y la protección de la membrana , de la misma manera que lo hacen varios tipos de células de mamíferos , acopladas a la señalización endocannabinoide , al liberar NAE de cadena larga saturadas e insaturadas, y NAE saturadas de cadena media, que Pueden actuar como mediadores lipídicos para modular el flujo de iones y activar la expresión de genes de defensa . [199]

Los niveles de NAE aumentan de 10 a 50 veces en hojas de tabaco ( Nicotiana tabacum ) tratadas con inductores de hongos , como protección contra el mismo, al producir N- miristoiletanolamina ( Miristamida -MEA: C 16 H 33 NO 2 ; NAE 14: 0), que se une específicamente a una proteína en las membranas del tabaco con propiedades bioquímicas apropiadas para las respuestas fisiológicas , y no muestra propiedades de unión idénticas a las proteínas de unión a NAE en microsomas de tabaco intactos , en comparación con los microsomas no intactos. Además de esto, se observó que los antagonistas de los receptores CB de los mamíferos bloquean ambas actividades biológicas previamente atribuidas a NAE 14:0, esta NAE endógena que se acumula en suspensiones de células de tabaco y desaparece después de la percepción del inductor del patógeno , es por eso que se propone: que las plantas poseen una vía de señalización NAE con similitudes funcionales con la vía "endocannabinoide" de los sistemas animales, y esta vía, en parte, participa en la percepción del elicitor de xilanasa en la planta de tabaco, así como en los tejidos vegetales de Arabidopsis y Medicago truncatula . [34]

Valores medicos

Las N-aciletanolaminas (NAE), con su acción - respuesta celular protectora y antiestrés de los organismos, también se producen en las neuronas , junto con la N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE), en respuesta a las altas concentraciones intracelulares de Ca 2+ que se producen en neuronas lesionadas, [200] se han mostrado prometedores como potencial terapéutico en el tratamiento de infecciones bacterianas , fúngicas y virales , ya que las NAE también exhiben propiedades antiinflamatorias , antibacterianas y antivirales , que tienen un potencial de aplicación considerable. [22]

En medicina pediátrica para afecciones que incluyen " fallo de crecimiento no orgánico " y fibrosis quística . [67] Se investiga una disfunción del sistema endocannabinoide como posible factor determinante para causar infertilidad en la fibrosis quística (FQ), ya que la enfermedad está asociada con un desequilibrio de los ácidos grasos , y muestra que una estimulación leve del sistema endocannabinoide (CB1 y CB2 ) en la infancia y la adolescencia, parece normalizar muchos procesos reproductivos y prevenir la infertilidad en hombres con FQ. Los ratones estimulados levemente fueron completamente fértiles, produciendo descendencia comparable en número de camadas y número de crías a la de los ratones de tipo salvaje, y sus contrapartes, no tratadas, resultaron completamente infértiles. [201]

Como el cannabis relacionado con la NAE tiene una antigua tradición de uso como medicamento en obstetricia y ginecología , sus extractos pueden representar una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de una amplia gama de afecciones en las mujeres, incluidas dismenorrea , disuria , hiperemesis gravídica y síntomas de la menopausia . . [202]

Se ha descubierto que el contacto social aumenta, mientras que el aislamiento disminuye, la producción del neurotransmisor endógeno similar a la marihuana , NAE 20:4 (AEA), en el núcleo accumbens (NAc), que regula el comportamiento motivado , y este NAE 20:4 ( AEA) la producción se realiza a través de oxitocina , el neuropéptido que refuerza los vínculos parentales y sociales . La activación de los receptores cannabinoides CB1 en NAc es necesaria y suficiente para expresar las propiedades gratificantes de las interacciones sociales, es decir, la recompensa del contacto social . [89] [203] [204] Además, la activación de CB1 también suprime la liberación de serotonina , dopamina , acetilcolina y noradrenalina , que median los efectos cognitivos y antidepresivos característicos . [205] Además de la liberación de norepinefrina , [206] ya que se sugiere que una función importante del SEC también radica en amortiguar la respuesta sifático - adrenérgica al estrés. [207]

Para usar en un escenario de calentamiento global esperado , en una catastrófica "Tierra invernadero", posiblemente mucho más allá del control de los humanos, [208] [209] [210] donde las " temperaturas de bulbo húmedo ", tomadas con un termómetro envuelto en un paño húmedo, muestran temperaturas de 35 ° C o más, y se considera el límite para la supervivencia humana y el aumento de la humedad hace que sea más difícil para las personas refrescarse a través del sudor , [211] [61] atravesado por la contaminación de la troposfera , que contiene el 99% de la producción humana. contaminación por partículas sólidas y mantiene el CO 2 en su interior durante más de 100 años, [212] [213] [214] para ciudadanos que no pueden permitirse una unidad de aire acondicionado , para refrescarse y prevenir un golpe de calor con una temperatura corporal central elevada por encima de 40 °C con disfunciones neurológicas , que pueden conducir a un síndrome de defecto orgánico múltiple , [215] y estrés celular , ya que se ha descubierto que la activación del receptor CB1, en este caso mediante la administración de un fitocannabinoide Δ9-THC, induce una hipotermia profunda , que tiene un inicio rápido, persiste durante 3 a 4 horas, depende de la dosis y se acompaña de una reducción en el consumo de oxígeno (O) , lo que indica una producción de calor reducida, en lugar de una mayor pérdida de calor . [216] [217] [218]

* → THCA : COOH : C 22 H 30 O 4 (calentamiento/almacenamiento) → THC: C 21 H 30 O 2 → THC-OH: C 21 H 30 O 3 → THC:COOH: C 21 H 28 O 4 → profundo hipotermia, una disminución de la temperatura corporal, [219] acompañada de una reducción en el consumo de oxígeno.

En el metabolismo del THCA a partir de material vegetal fresco utilizado por vía oral , no se observa conversión a Delta9-THC: [220]

THCA: COOH : C 22 H 30 O 4 → THC - OH : C 21 H 30 O 3 → THC :COOH: C 21 H 28 O 4

Estar protegido cuando existe la posibilidad de sufrir una lesión en la cabeza , ya que una prueba de THC positiva se asocia con una disminución significativa de la mortalidad en pacientes adultos que sufren una lesión cerebral traumática (TBI), como trabajo de investigación, mediante una revisión retrospectiva de 3 años de datos de registro en un Nivel I. centro de pacientes que sufrieron TCE, encontraron que la mortalidad en el grupo de THC(+) (2,4% [2 pacientes]) disminuyó significativamente en comparación con el grupo de THC(-) (11,5% [42]) en 446 casos que cumplieron todos los criterios de inclusión. [172] Y, además, tienen una estancia hospitalaria (LOS) más corta y días de ventilación más cortos que los pacientes con THC(-) que sufren una lesión cerebral traumática. Para los pacientes con traumatismos graves con una puntuación de gravedad de la lesión ≥16, una prueba de THC(+) muestra una estancia en la unidad de cuidados intensivos y una mortalidad significativamente menores (19,3 % frente a 25,0 %) que los pacientes con THC(-), como lo demuestran 4849 pacientes incluidos en dos grandes centros regionales. centros de trauma entre 2014 y 2018. [221]

Como la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) ha mostrado una disminución significativa en los usuarios de bhang en comparación con los controles, lo que indica que la disminución en el nivel de proteína FAAH está estrechamente relacionada con la duración del uso de bhang, y además reveló que la inmunotoxicidad inducida por bhang , podría atribuirse a la disminución de la proteína FAAH, el bhang también podría ser una bebida/preparación saludable para suprimir una respuesta inmune hiperactiva . [173] [222]

Se ha descubierto que la inhibición de la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) es neuroprotectora y tiene potencial terapéutico contra estados neuropatológicos que incluyen lesión cerebral traumática, enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson , y accidentes cerebrovasculares. [223]

Un mecanismo molecular a través del cual las moléculas cannabinoides THC, sustituto competitivo de las plantas NAE 20:4 (AEA), pueden afectar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer , la principal causa de demencia , [224] o su impacto:

THC: C 21 H 30 O 2 → THC-OH: C 21 H 30 O 3 → THC:COOH: C 21 H 28 O 4 → un inhibidor significativamente superior de la agregación de beta amiloide (Aβ) y la fosforilación de tau , en comparación con los medicamentos aprobados prescrito para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en 2008, a través del cual estas moléculas pueden afectar directamente el desarrollo mediante la activación de los receptores CB1 y CB2, que inhiben la enzima acetilcolinesterasa (AChE), que previene aún más el péptido β amiloide (Aβ) inducido por la AChE. agregación, ya que también son capaces de unirse al sitio aniónico de AChE, una región involucrada y crítica para la formación de amiloide , además de promover los mecanismos de reparación intrínsecos del cerebro y promover la neurogénesis , se ha demostrado que la señalización endocannabinoide modula numerosas enfermedades patológicas concomitantes. procesos, incluida la neuroinflamación , la excitotoxicidad , la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo . [225] [226] [227] Sin embargo, se ha descubierto que otros fitoquímicos presentes en Cannabis sativa interactúan entre sí de forma sinérgica , llamado efecto séquito , que parece tener un mayor potencial terapéutico cuando se administran juntos, en lugar de individualmente. [228] [229] [134] [230]

Un resultado sinérgico que también muestra que diferentes cannabinoides pueden ser efectivos contra bacterias dañinas, incluidas aquellas que son resistentes a los antibióticos comunes , como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), que causa varios tipos de infecciones potencialmente mortales, como shock séptico , endocarditis y neumonía grave. , cursado por el mal uso de los antibióticos , que es la principal causa de la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos . Lo hacen inhibiendo la formación de biopelículas y también erradicando las preexistentes, se mostró en 1976, donde se descubrió que el THC y el CBD pueden usarse como agentes bacteriostáticos y son capaces de matar un panel de cepas patógenas humanas, y posteriormente Se ha descubierto que un panel de cannabinoides es capaz de hacer lo mismo en diferentes cepas de bacterias. [231] [232]

Diferentes medicación y regímenes de intervención, y modificaciones en el estilo de vida , como dieta , control de peso , ejercicio, atención plena como yoga y meditación , y el uso de sustancias psicoactivas , como alcohol , [194] tabaco , café, [233] [234] y cannabis . Además de los regímenes de anestesia general (es decir, propofol , etomidato , sevoflurano , isoflurano , sufentanilo ), [235] [236] y la medicación con insulina y las dosis intraoperatorias de insulina , [148] [149] etc, también lo modulan, ya sea por ser un FAAH inhibidor, que bloquea la descomposición de NAE 20:4 (AEA), y/o potencia o disminuye su producción, y/o activa o inactiva los receptores conectados, como el ácido araquidónico (C 20 H 32 O 2 ; 20:4, ω-6), el precursor de NAE 20:4 (AEA) y otros eCB, está presente en cada membrana celular del cuerpo, y su síntesis bajo demanda está regulada por la actividad eléctrica y los cambios de calcio ( Ca 2+ ). [52] [237] [238] [239] [240] [241] [172] [242] [ citas excesivas ]

El programa evolutivo de reducción de daños.

La tesis central es que la reducción de daños no es sólo un concepto social , [243] sino también biológico . Más específicamente, la evolución no hace distinciones morales en el proceso de selección, sino que utiliza un enfoque basado en el cannabis, visto desde el polen más antiguo , donde el Cannabis y Humulus divergieron hace entre 18,23 millones de años y 27,8 millones de años, y es consistente con el Cannabis que data de hace 19,6 millones de años ( Ma ), en el noroeste de China , y convergen en la meseta tibetana nororiental , en las proximidades generales del lago Qinghai , que se deduce como el centro de origen del Cannabis, y co-localiza con la primera comunidad esteparia que evolucionó en Asia, [244] o Yunnan , en el suroeste de China, también identificada como "la cuna del té... la primera zona donde los humanos descubrieron que comer hojas de té o preparar una taza podía ser placentero ", y útil, por su bioactividad cannabimimética de los derivados de catequinas. que se encuentra en las hojas de té, como región de origen, [245] [246] a la reducción de daños para promover la supervivencia del más apto . La evidencia proporcionada por la literatura científica revisada por pares respalda la hipótesis de que los humanos y todos los animales, [247] desde que el receptor CB primordial evolucionó hace al menos 600 millones de años; una fecha que coincide en gran medida con la explosión del Cámbrico , [248] fabrican y utilizan productos similares al cannabis (endocannabinoides) producidos internamente como parte del programa evolutivo de reducción de daños. Más específicamente, los endocannabinoides regulan homeostáticamente todos los sistemas del cuerpo ( cardiovascular , digestivo , endocrino , excretor , inmunológico , nervioso , musculoesquelético , reproductivo ), [237] como una herramienta versátil disponible para que los organismos afinen la homeostasis, [249] y modulando La actividad endocannabinoide tiene potencial terapéutico en casi todas las enfermedades que afectan a los humanos. [122] [250] [251] [252] [253]Por lo tanto, la salud de cada individuo depende de que este sistema funcione adecuadamente, [64] [102] e imagina lo que se podría lograr si se pudiera controlar la señalización a través de estos receptores: personas felices , delgadas y saludables que recuerdan que están sin dolor, [254] [206] olvidándolo , [255] [256] e ignorándolo, [257] logrado a través del cannabis, el subproducto evolutivo de una planta que evolucionó como una homeostasis sistémica para afectar el ECS y convertirse en su Clave natural , que se remonta a especies acuáticas 400 millones de años antes de la llegada de las plantas y los árboles. [229] [122]

Ver también

Referencias

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