El sistema endocannabinoide ( ECS ) es un sistema biológico compuesto por endocannabinoides , que son neurotransmisores retrógrados endógenos basados en lípidos que se unen a receptores cannabinoides , y proteínas receptoras de cannabinoides que se expresan en todo el sistema nervioso central de los vertebrados (incluido el cerebro ) y el sistema nervioso periférico. . [1] [2] El sistema endocannabinoide sigue bajo investigación preliminar, pero puede estar involucrado en la regulación de procesos fisiológicos y cognitivos , incluida la fertilidad , [3] embarazo , [4] desarrollo pre y posnatal , [5] [6] [7 ] diversas actividades del sistema inmunológico, [8] apetito , sensación de dolor , estado de ánimo y memoria , y en la mediación de los efectos farmacológicos del cannabis . [9] [10] El SEC desempeña un papel importante en múltiples aspectos de las funciones neuronales , incluido el control del movimiento y la coordinación motora, el aprendizaje y la memoria, la emoción y la motivación, el comportamiento adictivo y la modulación del dolor, entre otros. [11]
Se han identificado dos receptores cannabinoides primarios: CB1 , clonado (o aislado) por primera vez en 1990; y CB2 , clonado en 1993. Los receptores CB1 se encuentran predominantemente en el cerebro y el sistema nervioso, así como en órganos y tejidos periféricos, y son el principal objetivo molecular del agonista parcial endógeno , la anandamida , así como del tetrahidrocannabinol exógeno , el más componente activo conocido del cannabis. El endocannabinoide 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que se encontró que es dos y tres órdenes de magnitud más abundante en el cerebro de los mamíferos que la anandamida, actúa como un agonista completo en ambos receptores CB. [12]
El sistema endocannabinoide a veces se denomina endocannabinoidoma o sistema endocannabinoide expandido. [13] [14] [15] [16]
El sistema endocannabinoide, a grandes rasgos, incluye:
Las neuronas , las vías neurales y otras células donde estas moléculas, enzimas y uno o ambos tipos de receptores cannabinoides están colocalizados comprenden colectivamente el sistema endocannabinoide.
El sistema endocannabinoide se ha estudiado mediante métodos genéticos y farmacológicos. Estos estudios han revelado que los cannabinoides actúan como neuromoduladores [18] [19] [20] para una variedad de procesos, incluido el aprendizaje motor , [21] el apetito , [22] y la sensación de dolor , [23] entre otros procesos cognitivos y físicos. La localización del receptor CB1 en el sistema endocannabinoide tiene un alto grado de superposición con el sistema de proyección orexinérgica , que media muchas de las mismas funciones, tanto físicas como cognitivas. [24] Además, CB1 está colocalizado en las neuronas de proyección de orexina en el hipotálamo lateral y muchas estructuras de salida del sistema de orexina, [24] [25] donde los receptores CB1 y el receptor 1 de orexina (OX1) se unen física y funcionalmente para formar el CB1. –Heterodímero del receptor OX1 . [24] [26] [27]
Los sitios de unión de cannabinoides existen en todo el sistema nervioso central y periférico. Los dos receptores más relevantes de los cannabinoides son los receptores CB 1 y CB 2 , que se expresan predominantemente en el cerebro y el sistema inmunológico, respectivamente. [28] La densidad de expresión varía según la especie y se correlaciona con la eficacia que tendrán los cannabinoides para modular aspectos específicos del comportamiento relacionados con el sitio de expresión. Por ejemplo, en los roedores, la mayor concentración de sitios de unión de cannabinoides se encuentra en los ganglios basales y el cerebelo , regiones del cerebro implicadas en el inicio y la coordinación del movimiento. [29] En los humanos, los receptores de cannabinoides existen en concentraciones mucho más bajas en estas regiones, lo que ayuda a explicar por qué los cannabinoides poseen una mayor eficacia para alterar los movimientos motores de los roedores que en los humanos.
Un análisis reciente de la unión de cannabinoides en ratones con desactivación de los receptores CB 1 y CB 2 encontró capacidad de respuesta de los cannabinoides incluso cuando estos receptores no se expresaban, lo que indica que puede haber un receptor de unión adicional presente en el cerebro. [29] Se ha demostrado la unión del 2-araquidonoilglicerol (2-AG) al receptor TRPV1 , lo que sugiere que este receptor puede ser un candidato para la respuesta establecida. [30]
Además de CB1 y CB2, se sabe que ciertos receptores huérfanos también se unen a endocannabinoides, incluidos GPR18 , GPR55 (un regulador de la función neuroinmune ) y GPR119 . También se ha observado que CB1 forma un heterodímero de receptor humano funcional en neuronas de orexina con OX1 , el receptor CB1-OX1, que media el comportamiento alimentario y ciertos procesos físicos, como las respuestas presoras inducidas por cannabinoides , que se sabe que ocurren a través de la señalización en la región ventrolateral rostral. médula . [31] [32]
Durante la neurotransmisión, la neurona presináptica libera neurotransmisores en la hendidura sináptica que se unen a receptores afines expresados en la neurona postsináptica. Según la interacción entre el transmisor y el receptor, los neurotransmisores pueden desencadenar una variedad de efectos en la célula postsináptica, como excitación, inhibición o el inicio de cascadas de segundos mensajeros . Según la célula, estos efectos pueden resultar en la síntesis in situ de los cannabinoides endógenos anandamida o 2-AG mediante un proceso que no está del todo claro, pero que resulta de una elevación del calcio intracelular. [28] La expresión parece ser exclusiva, por lo que ambos tipos de endocannabinoides no se sintetizan conjuntamente. Esta exclusión se basa en la activación del canal específico de la síntesis: un estudio reciente encontró que en el núcleo del lecho de la estría terminal , la entrada de calcio a través de canales de calcio sensibles al voltaje produjo una corriente de tipo L que resultó en la producción de 2-AG, mientras que la activación de mGluR1 Los receptores /5 desencadenaron la síntesis de anandamida. [30]
La evidencia sugiere que la entrada de calcio inducida por la despolarización en la neurona postsináptica provoca la activación de una enzima llamada transacilasa . Se sugiere que esta enzima catalice el primer paso de la biosíntesis de endocannabinoides al convertir la fosfatidiletanolamina , un fosfolípido residente en la membrana, en N -acil-fosfatidiletanolamina (NAPE). Los experimentos han demostrado que la fosfolipasa D escinde la NAPE para producir anandamida. [33] [34] Este proceso está mediado por ácidos biliares . [35] [36] En ratones knockout para NAPE-fosfolipasa D ( NAPEPLD ), la escisión de NAPE se reduce en concentraciones bajas de calcio, pero no se elimina, lo que sugiere que en la síntesis de anandamida intervienen múltiples vías distintas. [37] La síntesis de 2-AG está menos establecida y merece más investigación.
Una vez liberados al espacio extracelular por un supuesto transportador endocannabinoide, los mensajeros son vulnerables a la inactivación de las células gliales . Los endocannabinoides son captados por un transportador en la célula glial y degradados por la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH), que escinde la anandamida en ácido araquidónico y etanolamina o monoacilglicerol lipasa (MAGL), y el 2-AG en ácido araquidónico y glicerol. [38] Si bien el ácido araquidónico es un sustrato para la síntesis de leucotrienos y prostaglandinas , no está claro si este subproducto degradativo tiene funciones únicas en el sistema nervioso central . [39] [40] Los datos emergentes en el campo también apuntan a que la FAAH se expresa en neuronas postsinápticas complementarias a las neuronas presinápticas que expresan receptores de cannabinoides, lo que respalda la conclusión de que contribuye de manera importante a la eliminación e inactivación de la anandamida y el 2-AG después de la recaptación de endocannabinoides. . [29] Un estudio neurofarmacológico demostró que un inhibidor de FAAH (URB597) aumenta selectivamente los niveles de anandamida en el cerebro de roedores y primates. Estos enfoques podrían conducir al desarrollo de nuevos fármacos con efectos analgésicos, ansiolíticos y antidepresivos, que no vayan acompañados de signos evidentes de riesgo de abuso. [41]
Los receptores cannabinoides son receptores acoplados a proteína G ubicados en la membrana presináptica. Si bien ha habido algunos artículos que han relacionado la estimulación concurrente de los receptores de dopamina y CB 1 con un aumento agudo en la producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), en general se acepta que la activación de CB 1 a través de los cannabinoides causa una disminución en la concentración de AMPc [42] por inhibición de la adenilil ciclasa y aumento de la concentración de proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa). [17] [29] La potencia relativa de diferentes cannabinoides en la inhibición de la adenilil ciclasa se correlaciona con su eficacia variable en ensayos de comportamiento. Esta inhibición del AMPc es seguida por la fosforilación y posterior activación no solo de un conjunto de MAP quinasas ( p38 / p42 / p44 ), sino también de la vía PI3 / PKB y MEK/ERK . [43] [44] Los resultados de los datos del chip genético del hipocampo de rata después de la administración aguda de tetrahidrocannabinol (THC) mostraron un aumento en la expresión de transcripciones que codifican la proteína básica de mielina , proteínas endoplásmicas, citocromo oxidasa y dos moléculas de adhesión celular: NCAM y SC1. ; Se observaron disminuciones en la expresión tanto en calmodulina como en ARN ribosómico . [45] Además, se ha demostrado que la activación de CB1 aumenta la actividad de factores de transcripción como c-Fos y Krox-24 . [44]
También se han estudiado en detalle los mecanismos moleculares de los cambios mediados por CB 1 en el voltaje de la membrana. Los cannabinoides reducen la entrada de calcio al bloquear la actividad de los canales de calcio de tipo N , P / Q y L dependientes del voltaje . [46] [47] Además de actuar sobre los canales de calcio, se ha demostrado que la activación de Gi/o y Gs , las dos proteínas G más comúnmente acopladas a los receptores cannabinoides, modula la actividad de los canales de potasio . Estudios recientes han encontrado que la activación de CB 1 facilita específicamente el flujo de iones de potasio a través de los GIRK , una familia de canales de potasio . [47] Los experimentos de inmunohistoquímica demostraron que CB 1 está co-localizado con los canales de potasio GIRK y Kv1.4 , lo que sugiere que estos dos pueden interactuar en contextos fisiológicos. [48]
En el sistema nervioso central , los receptores CB 1 influyen en la excitabilidad neuronal, reduciendo la entrada sináptica entrante. [49] Este mecanismo, conocido como inhibición presináptica , ocurre cuando una neurona postsináptica libera endocannabinoides en transmisión retrógrada, que luego se unen a los receptores cannabinoides en la terminal presináptica. Luego, los receptores CB 1 reducen la cantidad de neurotransmisor liberado, de modo que la excitación posterior en la neurona presináptica produce una disminución de los efectos en la neurona postsináptica. Es probable que la inhibición presináptica utilice muchos de los mismos mecanismos de canales iónicos enumerados anteriormente, aunque evidencia reciente ha demostrado que los receptores CB 1 también pueden regular la liberación de neurotransmisores mediante un mecanismo no relacionado con canales iónicos, es decir, a través de la inhibición de la adenilil ciclasa mediada por Gi/o. y proteína quinasa A. [50] Se han informado efectos directos de los receptores CB 1 sobre la excitabilidad de la membrana y tienen un fuerte impacto en la activación de las neuronas corticales. [51] Una serie de experimentos de comportamiento demostraron que NMDAR , un receptor ionotrópico de glutamato , y los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) funcionan en conjunto con CB 1 para inducir analgesia en ratones, aunque el mecanismo subyacente a este efecto no está claro. [ cita necesaria ]
Los ratones tratados con tetrahidrocannabinol (THC) muestran una supresión de la potenciación a largo plazo en el hipocampo, un proceso esencial para la formación y el almacenamiento de la memoria a largo plazo. [52] Estos resultados pueden coincidir con evidencia anecdótica que sugiere que fumar cannabis afecta la memoria a corto plazo. [53] De acuerdo con este hallazgo, los ratones sin el receptor CB 1 muestran una memoria mejorada y una potenciación a largo plazo, lo que indica que el sistema endocannabinoide puede desempeñar un papel fundamental en la extinción de viejos recuerdos. Un estudio encontró que el tratamiento de ratas con dosis altas del cannabinoide sintético HU-210 durante varias semanas dio como resultado la estimulación del crecimiento neuronal en la región del hipocampo de las ratas , una parte del sistema límbico que desempeña un papel en la formación de los estados declarativos y espaciales. recuerdos , pero no investigó los efectos sobre la memoria a corto o largo plazo. [54] En conjunto, estos hallazgos sugieren que los efectos de los endocannabinoides en las diversas redes cerebrales involucradas en el aprendizaje y la memoria pueden variar.
En el cerebro adulto, el sistema endocannabinoide facilita la neurogénesis de las células granulares del hipocampo . [54] [55] En la zona subgranular de la circunvolución dentada , los progenitores neurales (NP) multipotentes dan lugar a células hijas que, en el transcurso de varias semanas, maduran hasta convertirse en células granulares cuyos axones se proyectan y hacen sinapsis con las dendritas en el CA3. región. [56] Se ha demostrado que las NP en el hipocampo poseen amida hidrolasa de ácido graso (FAAH), expresan CB 1 y utilizan 2-AG. [55] Curiosamente, la activación de CB 1 por cannabinoides endógenos o exógenos promueve la proliferación y diferenciación de NP; esta activación está ausente en los knockouts de CB 1 y se suprime en presencia de un antagonista. [54] [55]
Se sabe que los endocannabinoides influyen en la plasticidad sináptica y, en particular, se cree que median en la depresión a largo plazo (LTD, que se refiere a la activación neuronal, no a la depresión psicológica). También se ha descrito depresión a corto plazo (ETS) (ver el siguiente párrafo). Reportado por primera vez en el cuerpo estriado , [57] se sabe que este sistema funciona en varias otras estructuras cerebrales, como el núcleo accumbens, la amígdala, el hipocampo, la corteza cerebral, el cerebelo, el área tegmental ventral (VTA), el tronco encefálico y el colículo superior. [58] Por lo general, estos transmisores retrógrados son liberados por la neurona postsináptica e inducen depresión sináptica mediante la activación de los receptores CB1 presinápticos. [58]
Se ha sugerido además que diferentes endocannabinoides, es decir, 2-AG y anandamida, podrían mediar diferentes formas de depresión sináptica a través de diferentes mecanismos. [30] El estudio realizado con el núcleo del lecho de la estría terminal encontró que la resistencia de los efectos depresores estaba mediada por dos vías de señalización diferentes basadas en el tipo de receptor activado. Se descubrió que 2-AG actúa sobre los receptores CB 1 presinápticos para mediar la ETS retrógrada después de la activación de los canales de calcio de tipo L, mientras que la anandamida se sintetizó después de la activación de mGluR5 y desencadenó la señalización autocrina en los receptores TRPV1 postsinápicos que indujeron LTD. [30] Estos hallazgos proporcionan al cerebro un mecanismo directo para inhibir selectivamente la excitabilidad neuronal en escalas de tiempo variables. Al internalizar selectivamente diferentes receptores, el cerebro puede limitar la producción de endocannabinoides específicos para favorecer una escala de tiempo acorde a sus necesidades.
La evidencia del papel del sistema endocannabinoide en el comportamiento de búsqueda de alimento proviene de una variedad de estudios sobre cannabinoides. Los datos emergentes sugieren que el THC actúa a través de los receptores CB 1 en los núcleos hipotalámicos para aumentar directamente el apetito. [59] Se cree que las neuronas hipotalámicas producen tónicamente endocannabinoides que trabajan para regular estrictamente el hambre . La cantidad de endocannabinoides producidos está inversamente correlacionada con la cantidad de leptina en la sangre. [60] Por ejemplo, los ratones sin leptina no sólo se vuelven enormemente obesos sino que expresan niveles anormalmente altos de endocannabinoides hipotalámicos como mecanismo compensatorio. [22] De manera similar, cuando estos ratones fueron tratados con agonistas inversos endocannabinoides, como rimonabant , se redujo la ingesta de alimentos. [22] Cuando el receptor CB 1 se desactiva en ratones, estos animales tienden a ser más delgados y menos hambrientos que los ratones de tipo salvaje. Un estudio relacionado examinó el efecto del THC sobre el valor hedónico (placer) de los alimentos y encontró una mayor liberación de dopamina en el núcleo accumbens y un aumento del comportamiento relacionado con el placer después de la administración de una solución de sacarosa. [61] Un estudio relacionado encontró que los endocannabinoides afectan la percepción del gusto en las células gustativas. [62] En las células gustativas, se demostró que los endocannabinoides mejoran selectivamente la fuerza de la señalización neuronal para los sabores dulces, mientras que la leptina disminuyó la fuerza de esta misma respuesta. Si bien es necesario realizar más investigaciones, estos resultados sugieren que la actividad de los cannabinoides en el hipotálamo y el núcleo accumbens está relacionada con el comportamiento apetitivo y de búsqueda de alimentos. [59]
Se ha demostrado que el sistema endocannabinoide desempeña un papel homeostático al controlar varias funciones metabólicas, como el almacenamiento de energía y el transporte de nutrientes. Actúa sobre tejidos periféricos como los adipocitos , los hepatocitos , el tracto gastrointestinal , los músculos esqueléticos y el páncreas endocrino . También se ha implicado en la modulación de la sensibilidad a la insulina . A través de todo esto, el sistema endocannabinoide puede desempeñar un papel en condiciones clínicas, como la obesidad , la diabetes y la aterosclerosis , lo que también puede otorgarle un papel cardiovascular . [63]
Si bien la secreción de glucocorticoides en respuesta a estímulos estresantes es una respuesta adaptativa necesaria para que un organismo responda adecuadamente a un factor estresante, la secreción persistente puede ser perjudicial. El sistema endocannabinoide ha sido implicado en la habituación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal (eje HPA) a la exposición repetida al estrés de inmovilización. Los estudios han demostrado una síntesis diferencial de anandamida y 2-AG durante el estrés tónico. Se encontró una disminución de anandamida a lo largo del eje que contribuyó a la hipersecreción basal de corticosterona ; por el contrario, se encontró un aumento de 2-AG en la amígdala después de un estrés repetido, lo que se correlacionó negativamente con la magnitud de la respuesta de corticosterona. Todos los efectos fueron abolidos por el antagonista CB 1 AM251 , lo que respalda la conclusión de que estos efectos dependían de los receptores de cannabinoides. [64] Estos hallazgos muestran que la anandamida y el 2-AG regulan de manera divergente la respuesta del eje HPA al estrés: mientras que la habituación del eje HPA inducido por el estrés a través del 2-AG previene la secreción excesiva de glucocorticoides a estímulos no amenazantes, el aumento de la corticosterona basal La secreción resultante de la disminución de anandamida permite una respuesta facilitada del eje HPA a nuevos estímulos.
Estos efectos contrastantes revelan la importancia del sistema endocannabinoide en la regulación del comportamiento dependiente de la ansiedad . Los resultados sugieren que los receptores cannabinoides glutamatérgicos no sólo son responsables de mediar la agresión, sino que también producen una función ansiolítica al inhibir la excitación excesiva: la excitación excesiva produce ansiedad que limita a los ratones a la hora de explorar objetos tanto animados como inanimados. Por el contrario, las neuronas GABAérgicas parecen controlar una función ansiogénica al limitar la liberación del transmisor inhibidor. En conjunto, estos dos conjuntos de neuronas parecen ayudar a regular la sensación general de excitación del organismo durante situaciones nuevas. [sesenta y cinco]
En experimentos de laboratorio, la activación de los receptores cannabinoides tuvo un efecto sobre la activación de las GTPasas en macrófagos , neutrófilos y células de la médula ósea . Estos receptores también han sido implicados en la migración de células B hacia la zona marginal y la regulación de los niveles de IgM . [66]
El embrión en desarrollo expresa receptores cannabinoides en las primeras etapas del desarrollo que responden a la anandamida secretada en el útero . Esta señalización es importante para regular el momento de la implantación embrionaria y la receptividad uterina. En ratones se ha demostrado que la anandamida modula la probabilidad de implantación en la pared uterina. Por ejemplo, en los seres humanos, la probabilidad de sufrir un aborto espontáneo aumenta si los niveles de anandamida en el útero son demasiado altos o bajos. [67] Estos resultados sugieren que la ingesta de cannabinoides exógenos (por ejemplo, cannabis ) puede disminuir la probabilidad de embarazo en mujeres con niveles altos de anandamida y, alternativamente, puede aumentar la probabilidad de embarazo en mujeres cuyos niveles de anandamida eran demasiado bajos. [68] [69]
La expresión periférica de los receptores cannabinoides llevó a los investigadores a investigar el papel de los cannabinoides en el sistema nervioso autónomo . La investigación encontró que el receptor CB 1 se expresa presinápticamente mediante neuronas motoras que inervan los órganos viscerales. La inhibición de los potenciales eléctricos mediada por cannabinoides da como resultado una reducción en la liberación de noradrenalina de los nervios del sistema nervioso simpático . Otros estudios han encontrado efectos similares en la regulación endocannabinoide de la motilidad intestinal, incluida la inervación de los músculos lisos asociados con los sistemas digestivo, urinario y reproductivo. [29]
En la médula espinal, los cannabinoides suprimen las respuestas de las neuronas del asta dorsal provocadas por estímulos nocivos, posiblemente modulando la entrada descendente de noradrenalina desde el tronco del encéfalo . [29] Como muchas de estas fibras son principalmente GABAérgicas , la estimulación cannabinoide en la columna vertebral produce una desinhibición que debería aumentar la liberación de noradrenalina y la atenuación del procesamiento de estímulos nocivos en la periferia y el ganglio de la raíz dorsal .
El endocannabinoide más investigado en el dolor es la palmitoiletanolamida . La palmitoiletanolamida es una amina grasa relacionada con la anandamida, pero saturada y aunque inicialmente se pensó que la palmitoiletanolamida se uniría al receptor CB1 y al CB2, posteriormente se comprobó que los receptores más importantes son el receptor PPAR-alfa , el receptor TRPV y el Receptor GPR55. Se ha evaluado la palmitoiletanolamida por sus acciones analgésicas en una gran variedad de indicaciones de dolor [70] y se ha demostrado que es segura y eficaz.
Se ha descubierto que la modulación del sistema endocannabinoide mediante el metabolismo de N-araquidinoil-fenolamina (AM404), un neurotransmisor cannabinoide endógeno, es un mecanismo [71] para la analgesia con paracetamol (paracetamol).
Los endocannabinoides participan en las respuestas de analgesia inducidas por placebo . [72]
Se ha demostrado que la anandamida y la N -araquidonoil dopamina (NADA) actúan sobre los canales TRPV1 sensores de temperatura , que participan en la termorregulación. [73] TRPV1 es activado por el ligando exógeno capsaicina , el componente activo de los chiles, que es estructuralmente similar a los endocannabinoides. NADA activa el canal TRPV1 con una EC 50 de aproximadamente 50 nM. [ aclarar ] La alta potencia lo convierte en el supuesto agonista endógeno de TRPV1. [74] También se ha descubierto que la anandamida activa TRPV1 en las terminales de las neuronas sensoriales y, posteriormente, causa vasodilatación . [29] TRPV1 también puede activarse mediante metanandamida y araquidonil-2'-cloroetilamida (ACEA). [17]
El aumento de la señalización de endocannabinoides dentro del sistema nervioso central promueve efectos inductores del sueño. Se ha demostrado que la administración intercerebroventricular de anandamida en ratas disminuye la vigilia y aumenta el sueño de ondas lentas y el sueño REM . [75] También se ha demostrado que la administración de anandamida en el prosencéfalo basal de ratas aumenta los niveles de adenosina , que desempeña un papel en la promoción del sueño y la supresión de la excitación. [76] Se ha demostrado que la privación del sueño REM en ratas aumenta la expresión del receptor CB1 en el sistema nervioso central. [77] Además, los niveles de anandamida poseen un ritmo circadiano en la rata, siendo los niveles más altos en la fase luminosa del día, que es cuando las ratas suelen estar dormidas o menos activas, ya que son nocturnas . [78]
El sistema endocannabinoide también participa en la mediación de algunos de los efectos fisiológicos y cognitivos del ejercicio físico voluntario en humanos y otros animales, como contribuir a la euforia inducida por el ejercicio , así como modular la actividad locomotora y la prominencia motivacional para obtener recompensas . [79] [80] En humanos, se ha descubierto que la concentración plasmática de ciertos endocannabinoides (es decir, anandamida ) aumenta durante la actividad física; [79] [80] dado que los endocannabinoides pueden penetrar eficazmente la barrera hematoencefálica , se ha sugerido que la anandamida, junto con otros neuroquímicos eufóricos , contribuye al desarrollo de la euforia inducida por el ejercicio en humanos, un estado conocido coloquialmente como el estado de euforia del corredor. alto . [79] [80]
El sistema endocannabinoide es, por distribución filogenética molecular de lípidos aparentemente antiguos en el reino vegetal , indicativo de la plasticidad biosintética y las posibles funciones fisiológicas de los lípidos similares a los endocannabinoides en las plantas, [81] y la detección de ácido araquidónico (AA) indica conexiones quimiotaxonómicas entre grupos monofiléticos . con un ancestro común que data de hace unos 500 millones de años ( Cámbrico ). La distribución filogenética de estos lípidos puede ser consecuencia de interacciones/adaptaciones a las condiciones circundantes, como las interacciones químicas entre plantas y polinizadores, la comunicación y los mecanismos de defensa . Las dos nuevas moléculas similares a las EC derivadas del ácido eicosatetraenoico y el ácido juniperónico, un isómero estructural omega-3 del AA, a saber, juniperoil etanolamida y 2-juniperoil glicerol (1/2-AG) en gimnospermas , licófitos y algunos monilófitos , muestran que el AA es una molécula de señalización conservada evolutivamente que actúa en las plantas en respuesta al estrés similar al de los sistemas animales . [82] El endocannabinoide docosatetraenoiletanolamida se ha encontrado en Tropaeolum tuberosum (Mashua) y Leonotis leonurus (cola de león) [83] La maca contiene varias N-bencilamidas denominadas "macamidas" que están estructuralmente relacionadas con endocannabinoides como el análogo N-bencilo. de oleamida . [84] La equinácea contiene alquilamidas estructuralmente relacionadas con los endocannabinoides. [85]
La serinolamida A es un cannabinoide estructuralmente relacionado con los endocannabinoides que se encuentran en cianobacterias como Lyngbya majuscula y otras especies de la familia Oscillatoria .
La interacción directa CB1-HcrtR1 se propuso por primera vez en 2003 (Hilairet et al., 2003). De hecho, se observó un aumento de 100 veces en la potencia de la hipocretina-1 para activar la señalización de ERK cuando se coexpresaron CB1 y HcrtR1... En este estudio, se comparó una mayor potencia de la hipocretina-1 para regular el heterómero CB1-HcrtR1. con el homómero HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Estos datos proporcionan una identificación inequívoca de la heteromerización CB1-HcrtR1, que tiene un impacto funcional sustancial. ... La existencia de una interacción entre los sistemas hipocretinérgico y endocannabinoide está fuertemente respaldada por su distribución anatómica parcialmente superpuesta y su papel común en varios procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes a esta interacción.
CB1 está presente en neuronas del sistema nervioso entérico y en terminales sensoriales de neuronas vagales y espinales en el tracto gastrointestinal (Massa et al., 2005). Se ha demostrado que la activación de CB1 modula el procesamiento de nutrientes, como la secreción gástrica, el vaciado gástrico y la motilidad intestinal. ... Se ha demostrado que CB1 se colocaliza con el neuropéptido inhibidor de la ingesta de alimentos, la hormona liberadora de corticotropina, en el núcleo paraventricular del hipotálamo, y con los dos péptidos orexigénicos, la hormona concentradora de melanina en el hipotálamo lateral y con pre-pro -orexina en el hipotálamo ventromedial (Inui, 1999; Horvath, 2003).
Los ratones knockout
para CB1
mostraron niveles más altos de ARNm de CRH, lo que sugiere que los receptores hipotalámicos de EC están involucrados en el equilibrio energético y pueden mediar en la ingesta de alimentos (Cota et al., 2003). ... El SEC funciona a través de muchas vías anorexigénicas y orexigénicas en las que participan grelina, leptina, adiponectina, opioides endógenos y hormonas liberadoras de corticotropina (Viveros et al., 2008).
Se sugirió que la dimerización OX1-CB1 potencia fuertemente la señalización del receptor de orexina, pero una explicación probable para la potenciación de la señal la ofrece, en cambio, la capacidad de la señalización del receptor OX1 para producir 2-araquidonoil glicerol, un ligando del receptor CB1 y un posterior co-señalización de los receptores (Haj-Dahmane y Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). Sin embargo, esto no excluye la dimerización.
Los subtipos de receptores de orexina formaron fácilmente homómeros y hetero(di)meros, como lo sugieren las importantes señales BRET. Los receptores CB1 formaron homodímeros y también se heterodimerizaron con ambos receptores de orexina. ... En conclusión, los receptores de orexina tienen una propensión significativa a formar complejos homo y heterodi-/oligoméricos. Sin embargo, no está claro si esto afecta su señalización. Dado que los receptores de orexina envían señales de manera eficiente a través de la producción de endocannabinoides a los receptores CB1, la dimerización podría ser una forma eficaz de formar complejos de señales con concentraciones óptimas de cannabinoides disponibles para los receptores de cannabinoides.
La señalización del receptor de orexina 1 (OX1R) está implicada en la modulación de la alimentación del receptor de cannabinoides 1 (CB1R). Además, nuestros estudios establecieron la dependencia de la respuesta presora central mediada por CB1R de la fosforilación de la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) y de la quinasa1/2 regulada por señales extracelulares (ERK1/2) en el RVLM. Probamos la nueva hipótesis de que la señalización de orexina-A/OX1R del tronco encefálico desempeña un papel fundamental en la respuesta presora central mediada por CB1R. Nuestros hallazgos de inmunofluorescencia de etiquetado múltiple revelaron la co-localización de CB1R, OX1R y el péptido orexina-A dentro del área C1 de la médula ventrolateral rostral (RVLM). La activación del CB1R central... en ratas conscientes provocó aumentos significativos en la presión arterial y el nivel de orexina-A en el tejido neuronal RVLM. Estudios adicionales establecieron un papel causal de la orexina-A en la respuesta presora central mediada por CB1R