La neuroinflamación es la inflamación del tejido nervioso . Puede iniciarse en respuesta a una variedad de señales, que incluyen infección, lesión cerebral traumática , [1] metabolitos tóxicos o autoinmunidad . [2] En el sistema nervioso central (SNC), incluidos el cerebro y la médula espinal , la microglia son las células inmunes innatas residentes que se activan en respuesta a estas señales. [2] El SNC suele ser un sitio inmunológicamente privilegiado porque las células inmunes periféricas generalmente están bloqueadas por la barrera hematoencefálica (BHE), una estructura especializada compuesta de astrocitos y células endoteliales . [3] Sin embargo, las células inmunes periféricas circulantes pueden superar una BHE comprometida y encontrar neuronas y células gliales que expresan moléculas del complejo principal de histocompatibilidad , perpetuando la respuesta inmune. [4] Aunque la respuesta se inicia para proteger el sistema nervioso central del agente infeccioso, el efecto puede ser tóxico y puede producirse una inflamación generalizada, así como una mayor migración de leucocitos a través de la barrera hematoencefálica. [2]
La neuroinflamación se considera ampliamente como una inflamación crónica, a diferencia de la aguda, del sistema nervioso central . [5] La inflamación aguda generalmente sigue inmediatamente a una lesión en el sistema nervioso central y se caracteriza por moléculas inflamatorias, activación de células endoteliales , depósito de plaquetas y edema tisular . [6] La inflamación crónica es la activación sostenida de células gliales y el reclutamiento de otras células inmunes en el cerebro. Es una inflamación crónica que típicamente se asocia con enfermedades neurodegenerativas . Las causas comunes de neuroinflamación crónica incluyen:
Los virus, bacterias y otros agentes infecciosos activan los sistemas de defensa del cuerpo y hacen que las células inmunes protejan el área diseñada del daño. Algunos de estos patógenos extraños pueden desencadenar una fuerte respuesta inflamatoria que puede comprometer la integridad de la barrera hematoencefálica y, por tanto, cambiar el flujo de inflamación en el tejido cercano. La ubicación junto con el tipo de infección puede determinar qué tipo de respuesta inflamatoria se activa y si actuarán citoquinas específicas o células inmunes. [7]
Las microglías son reconocidas como las células inmunes innatas del sistema nervioso central . [2] Microglia examina activamente su entorno y cambia significativamente la morfología de sus células en respuesta a una lesión neuronal. [8] La inflamación aguda en el cerebro generalmente se caracteriza por una rápida activación de la microglía. [5] Durante este período, no hay respuesta inmune periférica. Sin embargo, con el tiempo, la inflamación crónica provoca la degradación del tejido y de la barrera hematoencefálica. Durante este tiempo, la microglía genera especies reactivas de oxígeno y libera señales para reclutar células inmunes periféricas para una respuesta inflamatoria. [8]
Los astrocitos son células gliales que son las células más abundantes del cerebro. Están involucrados en el mantenimiento y soporte de las neuronas y constituyen un componente importante de la barrera hematoencefálica. Después de un daño al cerebro, como una lesión cerebral traumática, los astrocitos pueden activarse en respuesta a señales liberadas por neuronas lesionadas o microglía activada. [6] [1] Una vez activados, los astrocitos pueden liberar varios factores de crecimiento y sufrir cambios morfológicos. Por ejemplo, tras una lesión, los astrocitos forman la cicatriz glial compuesta por una matriz de proteoglicanos que dificulta la regeneración axonal . [6] Sin embargo, estudios más recientes revelaron que la cicatriz de la glía no es perjudicial, sino que de hecho es beneficiosa para la regeneración axonal. [9]
Las citocinas son una clase de proteínas que regulan la inflamación , la señalización celular y diversos procesos celulares, como el crecimiento y la supervivencia. [10] Las quimiocinas son un subconjunto de citocinas que regulan la migración celular , como atraer células inmunitarias a un sitio de infección o lesión. [10] Varios tipos de células en el cerebro pueden producir citocinas y quimiocinas, como microglía, astrocitos, células endoteliales y otras células gliales. Fisiológicamente, las quimiocinas y citocinas funcionan como neuromoduladores que regulan la inflamación y el desarrollo. En el cerebro sano, las células secretan citoquinas para producir un ambiente inflamatorio local para reclutar microglía y eliminar la infección o lesión. Sin embargo, en la neuroinflamación, las células pueden tener una liberación sostenida de citocinas y quimiocinas que pueden comprometer la barrera hematoencefálica. [11] Las células inmunes periféricas son llamadas al sitio de la lesión a través de estas citocinas y ahora pueden migrar a través de la barrera hematoencefálica comprometida hacia el cerebro. Las citocinas comunes producidas en respuesta a una lesión cerebral incluyen: interleucina-6 (IL-6), que se produce durante la astrogliosis , e interleucina-1 beta (IL-1β) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que pueden inducir neurosis neuronal. citotoxicidad . Aunque las citoquinas proinflamatorias pueden causar muerte celular y daño tisular secundario, son necesarias para reparar el tejido dañado. [12] Por ejemplo, el TNF-α causa neurotoxicidad en las primeras etapas de la neuroinflamación, pero contribuye al crecimiento del tejido en las etapas posteriores de la inflamación.
La barrera hematoencefálica es una estructura compuesta por células endoteliales y astrocitos que forma una barrera entre el cerebro y la sangre circulante. Fisiológicamente, esto permite proteger al cerebro de moléculas y células potencialmente tóxicas en la sangre. Los astrocitos forman uniones estrechas y, por lo tanto, pueden regular estrictamente lo que puede atravesar la barrera hematoencefálica y entrar en el espacio intersticial . [6] Después de una lesión y la liberación sostenida de factores inflamatorios como las quimiocinas, la barrera hematoencefálica puede verse comprometida y volverse permeable a los componentes sanguíneos circulantes y a las células inmunitarias periféricas. Las células involucradas en las respuestas inmunes innata y adaptativa, como los macrófagos , las células T y las células B , pueden luego ingresar al cerebro. Esto exacerba el ambiente inflamatorio del cerebro y contribuye a la neuroinflamación crónica y la neurodegeneración.
La lesión cerebral traumática (TBI) es un trauma cerebral causado por una fuerza significativa en la cabeza. [6] Después de una lesión cerebral traumática, existen mecanismos tanto reparadores como degenerativos que conducen a un ambiente inflamatorio. A los pocos minutos de la lesión, se liberan citocinas proinflamatorias. La citocina proinflamatoria Il-1β es una de esas citocinas que exacerba el daño tisular causado por una lesión cerebral traumática. La TBI puede causar daños importantes a componentes vitales del cerebro, incluida la barrera hematoencefálica . Il-1β causa fragmentación del ADN y apoptosis y, junto con el TNF-α, puede causar daño a la barrera hematoencefálica e infiltración de leucocitos . [13] Se ha encontrado una mayor densidad de células inmunes activadas en el cerebro humano después de una conmoción cerebral. [1]
Como las células inmunes más abundantes en el cerebro, la microglía es importante para la defensa del cerebro contra lesiones. La principal advertencia de estas células proviene del hecho de que su capacidad para promover el mecanismo de recuperación con factores antiinflamatorios se ve inhibida por su capacidad secundaria para producir una gran cantidad de citoquinas proinflamatorias. Esto puede provocar un daño cerebral sostenido a medida que la cantidad de factores antiinflamatorios disminuye cuando la microglía produce más citoquinas proinflamatorias en exceso. Las citocinas producidas por la microglía, los astrocitos y otras células inmunitarias activan las células gliales, aumentando aún más la cantidad de factores proinflamatorios que impiden aún más la recuperación de los sistemas neurológicos. La naturaleza dual de la microglía es un ejemplo de por qué la neuroinflamación puede ser útil o perjudicial en condiciones específicas. [14]
La lesión de la médula espinal (LME) se puede dividir en tres fases separadas. La fase primaria o aguda ocurre de segundos a minutos después de la lesión, la fase secundaria ocurre de minutos a semanas después de la lesión y la fase crónica ocurre de meses a años después de la lesión. [15] Una LME primaria es causada por la compresión o sección de la médula espinal, lo que provoca excitotoxicidad por glutamato , desequilibrios de los iones de sodio y calcio y daño de los radicales libres . [16] La neurodegeneración a través de la apoptosis y la desmielinización de las células neuronales causa inflamación en el sitio de la lesión. [15] Esto conduce a una LME secundaria, cuyos síntomas incluyen edema, cavitación del parénquima espinal, gliosis reactiva y pérdida potencialmente permanente de la función. [15]
Durante la respuesta inflamatoria inducida por la LME, varias citoquinas proinflamatorias incluyen la interleucina 1β (IL-1β), la óxido nítrico sintasa inducible ( iNOS ), el interferón-γ (IFN-γ), la IL-6 , la IL-23 y el factor de necrosis tumoral. Se secretan α (TNFα), activando la microglía local y atrayendo varias células inmunes, como los macrófagos vírgenes derivados de la médula ósea . [17] Estas microglia y macrófagos activados desempeñan un papel en la patogénesis de la LME.
Tras la infiltración del epicentro del sitio de la lesión, los macrófagos sufrirán un cambio de fenotipo de un fenotipo M2 a un fenotipo similar a M1. El fenotipo M2 se asocia con factores antiinflamatorios como IL-10 , IL-4 e IL-13 y contribuye a la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos. Sin embargo, el fenotipo similar a M1 se asocia con citoquinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno que contribuyen a un mayor daño e inflamación. [18] Se ha demostrado que factores como los restos de mielina , que se forman por la lesión en el sitio del daño, inducen el cambio de fenotipo de M2 a M1. [19] Una población disminuida de macrófagos M2 y una población aumentada de macrófagos M1 se asocian con inflamación crónica. [19] La inflamación a corto plazo es importante para eliminar los desechos celulares del sitio de la lesión, pero es esta inflamación crónica a largo plazo la que provocará una mayor muerte celular y daño que se irradia desde el sitio de la lesión. [20]
El envejecimiento suele asociarse con deterioro cognitivo y una mayor propensión a desarrollar enfermedades neurodegenerativas , como la enfermedad de Alzheimer . [21] Los marcadores inflamatorios elevados parecían acelerar el proceso de envejecimiento del cerebro. [22] Solo en el cerebro envejecido, sin ninguna enfermedad evidente, hay niveles crónicamente elevados de citocinas proinflamatorias y niveles reducidos de citocinas antiinflamatorias. El desequilibrio homeostático entre las citoquinas antiinflamatorias y proinflamatorias en el envejecimiento es un factor que aumenta el riesgo de enfermedades neurodegenerativas. Además, hay un mayor número de microglia activada en cerebros envejecidos, que tienen una mayor expresión del complejo mayor de histocompatibilidad II (MHC II), el adaptador de unión de calcio ionizado-1 (IBA1), CD86 , antígeno de macrófagos ED1, CD4 y antígeno común de leucocitos . . [23] Estas microglías activadas disminuyen la capacidad de las neuronas de sufrir una potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo y, por lo tanto, reducen la capacidad de formar recuerdos. [24]
Como una de las principales citocinas responsables de mantener el equilibrio inflamatorio, la IL-6 también se puede utilizar como marcador biológico para observar la correlación entre la edad y la neuroinflamación. Los mismos niveles de IL-6 observados en el cerebro después de una lesión también se han encontrado en personas mayores e indican la posibilidad de que se desarrolle un deterioro cognitivo. La regulación positiva innecesaria de IL-6 en la población de edad avanzada es el resultado de una mediación disfuncional de las células gliales que puede conducir a la preparación de las células gliales y dar como resultado una respuesta neuroinflamatoria más sensible. [25]
La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha caracterizado históricamente por dos características principales: ovillos neurofibrilares y placas de beta amiloide . [26] Los ovillos neurofibrilares son agregados insolubles de proteínas tau , y las placas de beta amiloide son depósitos extracelulares de la proteína beta amiloide. El pensamiento actual sobre la patología de la EA va más allá de estas dos características típicas y sugiere que una parte importante de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer se debe a la neuroinflamación. [26] [27] La microglía activada se observa en abundancia en cerebros post-mortem con EA. Se piensa actualmente que la microglía inflamatoria activada por citocinas no puede fagocitar la beta-amiloide , lo que puede contribuir a la acumulación de placa en lugar de su eliminación. [28] Además, la citocina inflamatoria IL-1β está regulada positivamente en la EA y se asocia con disminuciones de la sinaptofisina y la consiguiente pérdida sináptica. Otra evidencia de que la inflamación está asociada con la progresión de la enfermedad en la EA es que los individuos que toman medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) regularmente se han asociado con un 67% de protección contra la aparición de la EA (en relación con el grupo de placebo) en un evaluación de seguimiento de cuatro años. [29] Los marcadores inflamatorios elevados mostraron una asociación con el envejecimiento cerebral acelerado, lo que podría explicar el vínculo con la neurodegeneración en las regiones cerebrales relacionadas con la EA. [22]
La principal hipótesis sobre la progresión de la enfermedad de Parkinson incluye la neuroinflamación como componente principal. [30] Esta hipótesis estipula que la etapa 1 de la enfermedad de Parkinson comienza en el intestino , como lo demuestra una gran cantidad de casos que comienzan con estreñimiento [ cita requerida ] . La respuesta inflamatoria en el intestino puede desempeñar un papel [ cita necesaria ] en la agregación y el plegamiento incorrecto de la alfa-sinucleína (α-Syn), una característica de la patología de la enfermedad de Parkinson . Si hay un equilibrio entre las bacterias buenas y las malas en el intestino, las bacterias pueden permanecer contenidas en el intestino. Sin embargo, la disbiosis de bacterias buenas y malas puede causar un intestino "permeable", creando una respuesta inflamatoria. Esta respuesta ayuda a que α-Syn se pliegue mal y se transfiera a través de las neuronas, a medida que la proteína se abre camino hasta el SNC. [ cita necesaria ] El tronco del encéfalo es vulnerable a la inflamación, lo que explicaría la etapa 2, incluidas las alteraciones del sueño y la depresión . En la etapa 3 de la hipótesis, la inflamación afecta a la sustancia negra , las células del cerebro productoras de dopamina , iniciando los déficits motores característicos de la enfermedad de Parkinson. La etapa 4 de la enfermedad de Parkinson incluye déficits causados por inflamación en regiones clave del cerebro que regulan la función ejecutiva y la memoria . Como evidencia que respalda esta hipótesis, los pacientes en la Etapa 3 (déficits motores) que no experimentan déficits cognitivos ya muestran que hay neuroinflamación de la corteza . Esto sugiere que la neuroinflamación puede ser un precursor de los déficits observados en la enfermedad de Parkinson. [30]
A diferencia de otras enfermedades neurodegenerativas, la fisiopatología exacta de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) aún está lejos de estar completamente descubierta. Se han propuesto varias hipótesis para explicar el desarrollo y progresión de esta enfermedad letal, [31] según las cuales la neuroinflamación es una de las anteriores. Se caracteriza por la activación de la microglía y los astrocitos , la infiltración de linfocitos T y la producción de citocinas proinflamatorias . [32] Se observaron características de neuroinflamación en el cerebro de pacientes vivos con ELA, [33] muestras post-mortem del SNC, [34] y modelos de ELA en ratones. [35] Múltiples pruebas han descrito el mecanismo por el cual la activación microglial y de astrocitos puede promover la progresión de la enfermedad (revisado por [36] [37] ). El reemplazo de la microglía y los astrocitos de mSOD1 con las formas naturales retrasó la degeneración de las neuronas motoras (MN) y extendió la vida útil de los ratones con ELA. [38] [39] Se informó infiltración de células T tanto en las etapas tempranas como tardías de la ELA. [38] [40] [41] Entre todas las células T, las células T CD4 + han atraído la mayor atención por ser un agente neuroprotector durante la pérdida de MN. [42] Las células T reguladoras (T reg ) también son una protección contra la neuroinflamación, como lo demuestra la evidencia de la correlación inversa entre el número de células T reg y la progresión/gravedad de la enfermedad. [38] [43] Además de los tres fenotipos discutidos, también se sugiere que los macrófagos/monocitos periféricos y el sistema del complemento contribuyen a la patogénesis de la enfermedad. La activación [44] y la invasión [45] [46] de monocitos periféricos observadas en la médula espinal de pacientes con ELA y ratones pueden provocar la pérdida de MN. Se informa que la expresión de varios componentes del complemento está regulada positivamente en las muestras aisladas de pacientes con ELA [47] y en modelos de roedores transgénicos. [48] Se requieren más estudios para dilucidar sus funciones en la ELA.
La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica incapacitante más común en los adultos jóvenes. [49] Se caracteriza por desmielinización y neurodegeneración , que contribuyen a los síntomas comunes de déficits cognitivos, debilidad de las extremidades y fatiga. [50] En la esclerosis múltiple, las citoquinas inflamatorias alteran la barrera hematoencefálica y permiten la migración de células inmunes periféricas hacia el sistema nervioso central . Cuando han migrado al sistema nervioso central , las células B y las células plasmáticas producen anticuerpos contra la vaina de mielina que aísla las neuronas, degradando la mielina y ralentizando la conducción en las neuronas. Además, las células T pueden entrar a través de la barrera hematoencefálica, ser activadas por células presentadoras de antígenos locales y atacar la vaina de mielina. Esto tiene el mismo efecto de degradar la mielina y ralentizar la conducción. Como en otras enfermedades neurodegenerativas, la microglía activada produce citocinas inflamatorias que contribuyen a una inflamación generalizada. Se ha demostrado que la inhibición de la microglía disminuye la gravedad de la esclerosis múltiple. [30]
Debido a que la neuroinflamación se ha asociado con una variedad de enfermedades neurodegenerativas, existe un interés creciente en determinar si la reducción de la inflamación revertirá la neurodegeneración . La inhibición de las citocinas inflamatorias , como la IL-1β , disminuye la pérdida neuronal que se observa en las enfermedades neurodegenerativas. Los tratamientos actuales para la esclerosis múltiple incluyen interferón B, acetato de glatiramero y mitoxantrona, que funcionan reduciendo o inhibiendo la activación de las células T , pero tienen el efecto secundario de la inmunosupresión sistémica [51]. En la enfermedad de Alzheimer, el uso de antiinflamatorios no esteroides Los medicamentos disminuyen el riesgo de desarrollar la enfermedad. [29] Los tratamientos actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen AINE y glucocorticoides. Los AINE funcionan bloqueando la conversión de la prostaglandina H2 en otras prostaglandinas (PG) y tromboxano (TX). Las prostoglandinas y el tromboxano actúan como mediadores inflamatorios y aumentan la permeabilidad microvascular.
El ejercicio es un mecanismo prometedor de prevención y tratamiento de diversas enfermedades caracterizadas por neuroinflamación. [23] El ejercicio aeróbico se utiliza ampliamente para reducir la inflamación en la periferia mediante la activación de sistemas protectores en el cuerpo que estabilizan el ambiente interno. [52] Se ha demostrado que el ejercicio disminuye la proliferación de la microglía en el cerebro, disminuye la expresión en el hipocampo de genes relacionados con el sistema inmunológico y reduce la expresión de citocinas inflamatorias como el TNF-α .
El ejercicio puede ayudar a proteger la mente y el cuerpo manteniendo el entorno interno del cerebro, concentrándose en reclutar citocinas antiinflamatorias y activando procesos celulares que protegen proactivamente contra el daño y al mismo tiempo inician mecanismos de recuperación. En estudios clínicos recientes se ha observado la capacidad de la actividad física para estimular las defensas inmunes contra enfermedades relacionadas con la neuroinflamación. La aplicación de varios ejercicios en una variedad de condiciones diferentes resultó en un mayor metabolismo neurológico, una mayor protección contra los radicales libres y una mayor neuroplasticidad contra las enfermedades neurológicas. El aumento resultante en la función cerebral se debió al cambio inducido en la expresión genética, el aumento de los factores tróficos y la reducción de las citoquinas proinflamatorias. [53]