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apoptosis

La apoptosis (del griego antiguo : ἀπόπτωσις , romanizado :  apóptōsis , literalmente  'caída') es una forma de muerte celular programada que ocurre en organismos multicelulares y en algunos microorganismos unicelulares eucariotas como la levadura . [1] Los eventos bioquímicos conducen a cambios celulares característicos ( morfología ) y muerte. [2] Estos cambios incluyen ampollas , contracción celular , fragmentación nuclear , condensación de cromatina , fragmentación del ADN y descomposición del ARNm . El ser humano adulto promedio pierde entre 50 y 70 mil millones de células cada día debido a la apoptosis. [a] Para un niño humano promedio de entre 8 y 14 años, cada día la pérdida aproximada es de 20 a 30 mil millones de células. [4]

A diferencia de la necrosis , que es una forma de muerte celular traumática que resulta de una lesión celular aguda, la apoptosis es un proceso altamente regulado y controlado que confiere ventajas durante el ciclo de vida de un organismo. Por ejemplo, la separación de los dedos de manos y pies en un embrión humano en desarrollo se produce porque las células entre los dedos sufren apoptosis. A diferencia de la necrosis, la apoptosis produce fragmentos celulares llamados cuerpos apoptóticos que los fagocitos pueden fagocitar y eliminar antes de que el contenido de la célula pueda derramarse sobre las células circundantes y causarles daño. [5]

Como la apoptosis no puede detenerse una vez que ha comenzado, es un proceso altamente regulado. La apoptosis se puede iniciar a través de una de dos vías. En la vía intrínseca la célula se mata a sí misma porque siente estrés celular , mientras que en la vía extrínseca la célula se mata a sí misma debido a señales de otras células. Las señales externas débiles también pueden activar la vía intrínseca de la apoptosis. [6] Ambas vías inducen la muerte celular mediante la activación de caspasas , que son proteasas o enzimas que degradan proteínas. Las dos vías activan las caspasas iniciadoras, que luego activan las caspasas ejecutoras, que luego matan la célula al degradar proteínas indiscriminadamente.

Además de su importancia como fenómeno biológico, los procesos apoptóticos defectuosos han sido implicados en una amplia variedad de enfermedades. Una apoptosis excesiva provoca atrofia , mientras que una cantidad insuficiente da como resultado una proliferación celular descontrolada, como el cáncer . Algunos factores como los receptores Fas y las caspasas promueven la apoptosis, mientras que algunos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 inhiben la apoptosis. [7]

Descubrimiento y etimología

El científico alemán Carl Vogt fue el primero en describir el principio de la apoptosis en 1842. En 1885, el anatomista Walther Flemming hizo una descripción más precisa del proceso de muerte celular programada. Sin embargo, no fue hasta 1965 que el tema resucitó. Mientras estudiaba tejidos mediante microscopía electrónica, John Kerr de la Universidad de Queensland pudo distinguir la apoptosis de la muerte celular traumática. [8] Tras la publicación de un artículo que describía el fenómeno, Kerr fue invitado a unirse a Alastair Currie , así como a Andrew Wyllie , que era estudiante de posgrado de Currie, [9] en la Universidad de Aberdeen . En 1972, el trío publicó un artículo fundamental en el British Journal of Cancer . [10] Kerr había utilizado inicialmente el término necrosis celular programada, pero en el artículo, el proceso de muerte celular natural se llamó apoptosis . Kerr, Wyllie y Currie atribuyeron a James Cormack, profesor de lengua griega en la Universidad de Aberdeen, la sugerencia del término apoptosis. Kerr recibió el premio Paul Ehrlich y Ludwig Darmstaedter el 14 de marzo de 2000 por su descripción de la apoptosis. Compartió el premio con el biólogo de Boston H. Robert Horvitz . [11]

Durante muchos años, ni "apoptosis" ni "muerte celular programada" fueron términos muy citados. Dos descubrimientos sacaron la muerte celular de la oscuridad a un importante campo de investigación: la identificación del primer componente de los mecanismos efectores y de control de la muerte celular, y la vinculación de las anomalías en la muerte celular con las enfermedades humanas, en particular el cáncer. Esto ocurrió en 1988 cuando se demostró que BCL2, el gen responsable del linfoma folicular, codificaba una proteína que inhibía la muerte celular. [12]

El Premio Nobel de Medicina de 2002 fue otorgado a Sydney Brenner , H. Robert Horvitz y John Sulston por su trabajo en la identificación de genes que controlan la apoptosis. Los genes fueron identificados mediante estudios en el nematodo C. elegans y los homólogos de estos genes funcionan en humanos para regular la apoptosis.

John Sulston ganó el Premio Nobel de Medicina en 2002 por su investigación pionera sobre la apoptosis.

En griego, apoptosis se traduce como "caída" de las hojas de un árbol. [13] Cormack, profesor de lengua griega, reintrodujo el término para uso médico, ya que tenía un significado médico para los griegos más de dos mil años antes. Hipócrates utilizó el término para referirse a "la caída de los huesos". Galeno extendió su significado a "la caída de las costras". Sin duda, Cormack era consciente de este uso cuando sugirió el nombre. Continúa el debate sobre la pronunciación correcta, con la opinión dividida entre una pronunciación con la segunda p muda ( / æ p ə ˈ t oʊ s ɪ s / ap-ə- TOH -sis [14] [15] ) y la segunda p pronunciada ( / eɪ p ə p ˈ t oʊ s ɪ s / ). [14] [16] En inglés, la p del grupo de consonantes griegas -pt- suele ser muda al principio de una palabra (por ejemplo, pterodáctilo , Ptolomeo ), pero se articula cuando se usa combinando formas precedidas por una vocal, como en helicóptero. o los órdenes de los insectos: dípteros , lepidópteros , etc.

En el artículo original de Kerr, Wyllie y Currie, [10] hay una nota a pie de página sobre la pronunciación:

Estamos muy agradecidos al profesor James Cormack del Departamento de Griego de la Universidad de Aberdeen por sugerir este término. La palabra "apoptosis" ( ἀπόπτωσις ) se usa en griego para describir la "caída" o "caída" de los pétalos de las flores o de las hojas de los árboles. Para mostrar claramente la derivación, proponemos que el acento esté en la penúltima sílaba, pronunciándose la segunda mitad de la palabra como "ptosis" (con la "p" muda), que proviene de la misma raíz "caer", y ya se utiliza para describir la caída del párpado superior.

Mecanismos de activación

Control de los mecanismos apoptóticos
Control de los mecanismos apoptóticos.

El inicio de la apoptosis está estrechamente regulado por mecanismos de activación, porque una vez que ha comenzado la apoptosis, inevitablemente conduce a la muerte de la célula. [17] [2] Los dos mecanismos de activación mejor comprendidos son la vía intrínseca (también llamada vía mitocondrial ) y la vía extrínseca. [18] La vía intrínseca se activa mediante señales intracelulares generadas cuando las células están estresadas y depende de la liberación de proteínas del espacio intermembrana de las mitocondrias. [19] La vía extrínseca se activa mediante ligandos extracelulares que se unen a receptores de muerte de la superficie celular, lo que conduce a la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC). [20]

Una célula inicia una señalización apoptótica intracelular en respuesta a un estrés, [21] que puede provocar un suicidio celular. La unión de los receptores nucleares por los glucocorticoides , [22] calor, [22] radiación, [22] privación de nutrientes, [22] infección viral, [22] hipoxia , [22] aumento de la concentración intracelular de ácidos grasos libres [23] y aumento La concentración de calcio intracelular , [24] [25] por ejemplo, por daño a la membrana, puede desencadenar la liberación de señales apoptóticas intracelulares por parte de una célula dañada. Varios componentes celulares, como la poli ADP ribosa polimerasa , también pueden ayudar a regular la apoptosis. [26] Se han observado fluctuaciones de células individuales en estudios experimentales de apoptosis inducida por estrés. [27] [28]

Antes de que las enzimas precipiten el proceso real de muerte celular, las señales apoptóticas deben hacer que las proteínas reguladoras inicien la vía de la apoptosis. Este paso permite que esas señales provoquen la muerte celular o que se detenga el proceso, en caso de que la célula ya no necesite morir. Varias proteínas están involucradas, pero se han identificado dos métodos principales de regulación: dirigirse a la funcionalidad de las mitocondrias [29] o transducir directamente la señal a través de proteínas adaptadoras a los mecanismos apoptóticos. Una vía extrínseca para la iniciación identificada en varios estudios de toxinas es un aumento en la concentración de calcio dentro de una célula causado por la actividad del fármaco, que también puede causar apoptosis a través de una proteasa calpaína que se une al calcio .

Camino intrínseco

La vía intrínseca también se conoce como vía mitocondrial. Las mitocondrias son esenciales para la vida multicelular. Sin ellos, una célula deja de respirar aeróbicamente y muere rápidamente. Este hecho forma la base de algunas vías apoptóticas. Las proteínas apoptóticas que se dirigen a las mitocondrias las afectan de diferentes maneras. Pueden causar inflamación mitocondrial mediante la formación de poros de la membrana, o pueden aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y provocar la fuga de efectores apoptóticos. [22] [30] También existe un creciente conjunto de evidencia que indica que el óxido nítrico es capaz de inducir la apoptosis al ayudar a disipar el potencial de membrana de las mitocondrias y, por lo tanto, hacerlas más permeables. [31] El óxido nítrico ha sido implicado en el inicio e inhibición de la apoptosis a través de su posible acción como molécula señal de vías posteriores que activan la apoptosis. [32]

Durante la apoptosis, el citocromo c se libera de las mitocondrias mediante la acción de las proteínas Bax y Bak . El mecanismo de esta liberación es enigmático, pero parece provenir de una multitud de homo y heterodímeros de Bax/Bak insertados en la membrana externa. [33] Una vez que se libera el citocromo c , se une al factor activador de la proteasa apoptótica - 1 ( Apaf-1 ) y al ATP , que luego se unen a la pro-caspasa-9 para crear un complejo proteico conocido como apoptosoma . El apoptosoma escinde la procaspasa en su forma activa de caspasa-9 , que a su vez escinde y activa la procaspasa en la caspasa-3 efectora .

Las mitocondrias también liberan proteínas conocidas como SMAC (segundo activador de caspasas derivado de las mitocondrias ) en el citosol de la célula tras el aumento de la permeabilidad de las membranas de las mitocondrias. SMAC se une a proteínas que inhiben la apoptosis (IAP), desactivándolas e impidiendo que las IAP detengan el proceso y, por lo tanto, permitan que continúe la apoptosis. La IAP normalmente también suprime la actividad de un grupo de cisteína proteasas llamadas caspasas , [34] que llevan a cabo la degradación de la célula. Por lo tanto, se puede observar que las enzimas de degradación reales están reguladas indirectamente por la permeabilidad mitocondrial.

Vía extrínseca

Descripción general de las vías de transducción de señales.
Descripción general de la señalización de TNF (izquierda) y Fas (derecha) en la apoptosis, un ejemplo de transducción directa de señales

Se han sugerido dos teorías sobre la iniciación directa de mecanismos apoptóticos en mamíferos: el modelo inducido por TNF ( factor de necrosis tumoral ) y el modelo mediado por ligando Fas-Fas , ambos involucrando receptores de la familia de receptores de TNF (TNFR) [35] acoplados a señales extrínsecas.

Vía del TNF

El TNF-alfa es una citocina producida principalmente por macrófagos activados y es el principal mediador extrínseco de la apoptosis. La mayoría de las células del cuerpo humano tienen dos receptores para TNF-alfa: TNFR1 y TNFR2 . Se ha demostrado que la unión de TNF-alfa a TNFR1 inicia la vía que conduce a la activación de caspasa a través de las proteínas de membrana intermedias: dominio de muerte asociado al receptor de TNF ( TRADD ) y proteína del dominio de muerte asociado a Fas ( FADD ). "cIAP1 /2 puede inhibir la señalización de TNF-α uniéndose a TRAF2" . FLIP inhibe la activación de caspasa-8. [36] La unión de este receptor también puede conducir indirectamente a la activación de factores de transcripción implicados en la supervivencia celular y las respuestas inflamatorias. [37] Sin embargo, la señalización a través de TNFR1 también podría inducir la apoptosis de forma independiente de la caspasa. [38] El vínculo entre TNF-alfa y apoptosis muestra por qué una producción anormal de TNF-alfa juega un papel fundamental en varias enfermedades humanas, especialmente en enfermedades autoinmunes . La superfamilia de receptores de TNF-alfa también incluye receptores de muerte (DR), como DR4 y DR5 . Estos receptores se unen a la proteína TRAIL y median la apoptosis. Se sabe que la apoptosis es uno de los principales mecanismos de la terapia dirigida contra el cáncer. [39] Recientemente se han diseñado híbridos luminiscentes de complejo de iridio y péptido (IPH), que imitan a TRAIL y se unen a los receptores de muerte de las células cancerosas, induciendo así su apoptosis. [40]

vía rápida

El receptor fas (Primera señal de apoptosis) (también conocido como Apo-1 o CD95 ) es una proteína transmembrana de la familia TNF que se une al ligando Fas (FasL). [35] La interacción entre Fas y FasL da como resultado la formación del complejo de señalización inductor de muerte (DISC), que contiene FADD, caspasa-8 y caspasa-10. En algunos tipos de células (tipo I), la caspasa-8 procesada activa directamente a otros miembros de la familia de las caspasas y desencadena la ejecución de la apoptosis de la célula. En otros tipos de células (tipo II), Fas -DISC inicia un circuito de retroalimentación que conduce a una liberación creciente de factores proapoptóticos de las mitocondrias y la activación amplificada de caspasa-8. [41]

Componentes comunes

Después de la activación de TNF-R1 y Fas en células de mamíferos [ cita necesaria ] se produce un equilibrio entre los miembros proapoptóticos ( BAX , [42] BID , BAK o BAD ) y antiapoptóticos ( Bcl-Xl y Bcl-2 ) de Bcl-2 familia están establecidas. Este equilibrio es la proporción de homodímeros proapoptóticos que se forman en la membrana externa de la mitocondria. Los homodímeros proapoptóticos son necesarios para hacer que la membrana mitocondrial sea permeable para la liberación de activadores de caspasa como el citocromo c y SMAC. El control de las proteínas proapoptóticas en condiciones celulares normales de células no apoptóticas no se comprende completamente, pero en general, Bax o Bak se activan mediante la activación de proteínas exclusivas de BH3, parte de la familia Bcl-2 . [43]

caspasas

Las caspasas desempeñan un papel central en la transducción de señales apoptóticas del RE. Las caspasas son proteínas altamente conservadas, proteasas específicas de aspartato dependientes de cisteína. Hay dos tipos de caspasas: caspasas iniciadoras (caspasas 2, 8, 9, 10, 11 y 12) y caspasas efectoras (caspasas 3, 6 y 7). La activación de las caspasas iniciadoras requiere la unión a una proteína activadora oligomérica específica . Las caspasas efectoras luego son activadas por estas caspasas iniciadoras activas mediante escisión proteolítica . Las caspasas efectoras activas luego degradan proteolíticamente una gran cantidad de proteínas intracelulares para llevar a cabo el programa de muerte celular.

Vía apoptótica independiente de caspasa

También existe una vía apoptótica independiente de caspasa que está mediada por AIF ( factor inductor de apoptosis ). [44]

Modelo de apoptosis en anfibios.

La rana Xenopus laevis sirve como sistema modelo ideal para el estudio de los mecanismos de la apoptosis. De hecho, el yodo y la tiroxina también estimulan la espectacular apoptosis de las células de las branquias, la cola y las aletas de las larvas en la metamorfosis de los anfibios, y estimulan la evolución de su sistema nervioso transformando el renacuajo acuático y vegetariano en la rana terrestre y carnívora . [45] [46] [47] [48]

Reguladores negativos de la apoptosis.

La regulación negativa de la apoptosis inhibe las vías de señalización de la muerte celular, lo que ayuda a los tumores a evadir la muerte celular y desarrollar resistencia a los medicamentos . La proporción entre las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2) y proapoptóticas (Bax) determina si una célula vive o muere. [49] [50] Muchas familias de proteínas actúan como reguladores negativos categorizados en factores antiapoptóticos, como las proteínas IAP y Bcl-2 , o factores de supervivencia como cFLIP , BNIP3 , FADD , Akt y NF-κB . [51]

Cascada proteolítica de caspasas: matando la célula

Muchas vías y señales conducen a la apoptosis, pero convergen en un único mecanismo que en realidad causa la muerte de la célula. Después de que una célula recibe un estímulo, sufre una degradación organizada de los orgánulos celulares mediante caspasas proteolíticas activadas . Además de la destrucción de los orgánulos celulares, el ARNm se degrada rápida y globalmente mediante un mecanismo que aún no está completamente caracterizado. [52] La descomposición del ARNm se desencadena muy temprano en la apoptosis.

Una célula en apoptosis muestra una serie de cambios morfológicos característicos. Las primeras alteraciones incluyen:

  1. La contracción y el redondeo de las células se producen debido a la retracción de los lamellipodios y la degradación del citoesqueleto proteico por las caspasas. [53]
  2. El citoplasma parece denso y los orgánulos parecen estar muy agrupados.
  3. La cromatina se condensa en parches compactos contra la envoltura nuclear (también conocida como envoltura perinuclear) en un proceso conocido como picnosis , un sello distintivo de la apoptosis. [54] [55]
  4. La envoltura nuclear se vuelve discontinua y el ADN de su interior se fragmenta en un proceso denominado cariorrexis . El núcleo se divide en varios cuerpos de cromatina discretos o unidades nucleosomales debido a la degradación del ADN. [56]

La apoptosis progresa rápidamente y sus productos se eliminan rápidamente, lo que dificulta su detección o visualización en cortes de histología clásica. Durante la cariorrexis, la activación de la endonucleasa deja fragmentos cortos de ADN, regularmente espaciados en tamaño. Estos dan una apariencia "escalonada" característica en gel de agar después de la electroforesis . [57] Las pruebas de clasificación del ADN diferencian la apoptosis de la muerte celular isquémica o tóxica. [58]

Desmontaje de células apoptóticas

Diferentes pasos en el desmontaje de células apoptóticas [59]

Antes de eliminar la célula apoptótica, existe un proceso de desmontaje. Hay tres pasos reconocidos en el desensamblaje de células apoptóticas: [60]

  1. Ampollas de la membrana: La membrana celular muestra yemas irregulares conocidas como ampollas . Inicialmente se trata de ampollas de superficie más pequeñas. Más tarde, estas pueden crecer hasta convertirse en las llamadas ampollas de membrana dinámicas más grandes. [60] Un regulador importante de la formación de ampollas en la membrana celular apoptótica es ROCK1 (proteína quinasa 1 asociada a rho que contiene bobinas en espiral). [61] [62]
  2. Formación de protuberancias de membrana: algunos tipos de células, en condiciones específicas, pueden desarrollar diferentes tipos de extensiones largas y delgadas de la membrana celular llamadas protuberancias de membrana. Se han descrito tres tipos: picos de microtúbulos , apoptopodia ( pies de la muerte ) y apoptopodia con cuentas (este último tiene apariencia de cuentas en una cuerda). [63] [64] [65] Pannexin 1 es un componente importante de los canales de membrana involucrados en la formación de apoptopodia y apoptopodia con cuentas. [64]
  3. Fragmentación : La célula se rompe en múltiples vesículas llamadas cuerpos apoptóticos , que se someten a fagocitosis . Las protuberancias de la membrana plasmática pueden ayudar a acercar los cuerpos apoptóticos a los fagocitos.

Eliminación de células muertas.

La eliminación de células muertas por células fagocíticas vecinas se ha denominado eferocitosis . [66] Las células moribundas que atraviesan las etapas finales de la apoptosis muestran moléculas fagocíticas, como la fosfatidilserina , en su superficie celular. [67] La ​​fosfatidilserina normalmente se encuentra en la superficie de la valva interna de la membrana plasmática, pero se redistribuye durante la apoptosis a la superficie extracelular mediante una proteína conocida como scramblasa . [68] Estas moléculas marcan la célula para la fagocitosis por parte de células que poseen los receptores apropiados, como los macrófagos. [69] La eliminación de las células moribundas por los fagocitos se produce de manera ordenada sin provocar una respuesta inflamatoria . [70] Durante la apoptosis, el ARN y el ADN celular se separan entre sí y se clasifican en diferentes cuerpos apoptóticos; La separación del ARN se inicia como segregación nucleolar. [71]

Eliminaciones de caminos

Se han realizado muchas eliminaciones en las vías de la apoptosis para probar la función de cada una de las proteínas. Se han mutado varias caspasas, además de APAF1 y FADD , para determinar el nuevo fenotipo. Para crear una desactivación del factor de necrosis tumoral (TNF), se eliminó del gen un exón que contenía los nucleótidos 3704-5364. [72] Este exón codifica una porción del dominio TNF maduro, así como la secuencia líder, que es una región altamente conservada necesaria para el procesamiento intracelular adecuado. Los ratones TNF-/- se desarrollan normalmente y no presentan anomalías estructurales o morfológicas importantes. Sin embargo, tras la inmunización con SRBC (glóbulos rojos de oveja), estos ratones demostraron una deficiencia en la maduración de una respuesta de anticuerpos; pudieron generar niveles normales de IgM, pero no pudieron desarrollar niveles específicos de IgG. [73] Apaf-1 es la proteína que activa la caspasa 9 mediante escisión para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis. [74] Dado que una mutación -/- en el gen APAF-1 es embrionaria letal, se utilizó una estrategia de trampa genética para generar un ratón APAF-1 -/-. Este ensayo se utiliza para alterar la función genética mediante la creación de una fusión genética intragénica. Cuando se introduce una trampa genética APAF-1 en las células, se producen muchos cambios morfológicos, como la espina bífida, la persistencia de redes interdigitales y el cerebro abierto. [75] Además, después del día embrionario 12,5, el cerebro de los embriones mostró varios cambios estructurales. Las células APAF-1 están protegidas de estímulos de apoptosis como la irradiación. Un ratón con desactivación BAX-1 muestra una formación normal del prosencéfalo y una disminución de la muerte celular programada en algunas poblaciones neuronales y en la médula espinal, lo que lleva a un aumento de las neuronas motoras. [76]

Las proteínas caspasas son partes integrales de la vía de la apoptosis, por lo que se deduce que las eliminaciones realizadas tienen distintos resultados dañinos. Una desactivación de caspasa 9 conduce a una malformación cerebral grave [ cita necesaria ] . Una desactivación de caspasa 8 provoca insuficiencia cardíaca y, por tanto, letalidad embrionaria [ cita requerida ] . Sin embargo, con el uso de la tecnología cre-lox, se ha creado una desactivación de caspasa 8 que muestra un aumento de células T periféricas, una respuesta de células T alterada y un defecto en el cierre del tubo neural [ cita necesaria ] . Se descubrió que estos ratones eran resistentes a la apoptosis mediada por CD95, TNFR, etc., pero no resistentes a la apoptosis causada por la irradiación UV, los fármacos quimioterapéuticos y otros estímulos. Finalmente, una eliminación de caspasa 3 se caracterizó por masas de células ectópicas en el cerebro y características apoptóticas anormales, como ampollas en la membrana o fragmentación nuclear [ cita necesaria ] . Una característica notable de estos ratones KO es que tienen un fenotipo muy restringido: los ratones Casp3, 9, APAF-1 KO tienen deformaciones del tejido neural y FADD y Casp 8 KO mostraron un desarrollo cardíaco defectuoso, sin embargo, en ambos tipos de KO otros órganos se desarrollaron normalmente y algunos tipos de células todavía eran sensibles a los estímulos apoptóticos, lo que sugiere que existen vías proapoptóticas desconocidas.

Métodos para distinguir células apoptóticas de necróticas.

Imágenes de células vivas a largo plazo (12 h) de preadipocitos de ratón multinucleados que intentan someterse a mitosis. Debido al exceso de material genético la célula no logra replicarse y muere por apoptosis.

Para comparar células apoptóticas y necróticas se pueden utilizar imágenes de células vivas sin etiquetas , microscopía de lapso de tiempo , fluorocitometría de flujo y microscopía electrónica de transmisión . También existen diversas técnicas bioquímicas para el análisis de marcadores de superficie celular (exposición a fosfatidilserina versus permeabilidad celular mediante citometría de flujo), marcadores celulares como la fragmentación del ADN [77] (citometría de flujo), [78] activación de caspasa, escisión de Bid y liberación de citocromo c. ( Transferencia Western ). La detección del sobrenadante en busca de caspasas, HMGB1 y liberación de citoqueratina 18 puede identificar células necróticas primarias y secundarias. Sin embargo, todavía no se han identificado marcadores bioquímicos o de superficie distintos de muerte celular necrótica, y solo se encuentran disponibles marcadores negativos. Estos incluyen la ausencia de marcadores apoptóticos (activación de caspasa, liberación de citocromo c y fragmentación del ADN oligonucleosomal) y cinética diferencial de marcadores de muerte celular (exposición a fosfatidilserina y permeabilización de la membrana celular). En estas referencias se puede encontrar una selección de técnicas que pueden usarse para distinguir la apoptosis de las células necroptóticas. [79] [80] [81] [82]

Implicación en la enfermedad

Una sección de hígado de ratón que muestra varias células apoptóticas, indicadas por flechas.
Una sección de hígado de ratón teñida para mostrar células en apoptosis (naranja)
Ultraestructura de cardiomiocitos neonatales después de anoxia-reoxigenación.

Vías defectuosas

Los diferentes tipos de vías apoptóticas contienen una multitud de componentes bioquímicos diferentes, muchos de ellos aún no comprendidos. [83] Como una vía es de naturaleza más o menos secuencial, eliminar o modificar un componente conduce a un efecto en otro. En un organismo vivo, esto puede tener efectos desastrosos, a menudo en forma de enfermedad o trastorno. Sería poco práctico analizar cada enfermedad causada por la modificación de las diversas vías apoptóticas, pero el concepto que subyace a cada una de ellas es el mismo: el funcionamiento normal de la vía se ha alterado de tal manera que se perjudica la capacidad de la célula para sufrir apoptosis normal. Esto da como resultado una célula que sobrevive a su "fecha de caducidad" y es capaz de replicarse y transmitir cualquier maquinaria defectuosa a su progenie, lo que aumenta la probabilidad de que la célula se vuelva cancerosa o enferma.

Un ejemplo recientemente descrito de este concepto en acción se puede ver en el desarrollo de un cáncer de pulmón llamado NCI-H460 . [84] La proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X ( XIAP ) se sobreexpresa en células de la línea celular H460 . Los XIAP se unen a la forma procesada de caspasa-9 y suprimen la actividad del activador apoptótico citocromo c , por lo que la sobreexpresión conduce a una disminución en el número de agonistas proapoptóticos. Como consecuencia, el equilibrio de los efectores antiapoptóticos y proapoptóticos se altera a favor de los primeros, y las células dañadas continúan replicándose a pesar de que se les indica que mueran. Los defectos en la regulación de la apoptosis en las células cancerosas ocurren a menudo en el nivel de control de los factores de transcripción. Como ejemplo particular, los defectos en las moléculas que controlan el factor de transcripción NF-κB en el cáncer cambian el modo de regulación transcripcional y la respuesta a las señales apoptóticas, para reducir la dependencia del tejido al que pertenece la célula. Este grado de independencia de las señales de supervivencia externas puede permitir la metástasis del cáncer. [85]

Desregulación de p53

La proteína supresora de tumores p53 se acumula cuando el ADN se daña debido a una cadena de factores bioquímicos. Parte de esta vía incluye interferón alfa y interferón beta, que inducen la transcripción del gen p53 , lo que da como resultado un aumento del nivel de proteína p53 y una mejora de la apoptosis de las células cancerosas. [86] p53 evita que la célula se replique al detener el ciclo celular en G1, o interfase, para darle tiempo a la célula para repararse; sin embargo, inducirá apoptosis si el daño es extenso y los esfuerzos de reparación fracasan. [87] Cualquier alteración de la regulación de los genes p53 o del interferón dará como resultado una apoptosis alterada y la posible formación de tumores.

Inhibición

La inhibición de la apoptosis puede provocar varios cánceres, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Originalmente se creía que la acumulación de células asociada se debía a un aumento de la proliferación celular, pero ahora se sabe que también se debe a una disminución de la muerte celular. La más común de estas enfermedades es el cáncer, la enfermedad de proliferación celular excesiva, que a menudo se caracteriza por una sobreexpresión de miembros de la familia IAP . Como resultado, las células malignas experimentan una respuesta anormal a la inducción de la apoptosis: en las células enfermas, los genes reguladores del ciclo (como p53, ras o c-myc) se mutan o se desactivan, y otros genes (como bcl-2) también se modifican. su expresión en tumores. Algunos factores apoptóticos son vitales durante la respiración mitocondrial, por ejemplo, el citocromo C. [88] La inactivación patológica de la apoptosis en las células cancerosas se correlaciona con frecuentes cambios metabólicos respiratorios hacia la glucólisis (una observación conocida como la "hipótesis de Warburg". [89]

célula hela

La apoptosis en las células HeLa [b] es inhibida por proteínas producidas por la célula; estas proteínas inhibidoras se dirigen a las proteínas supresoras de tumores del retinoblastoma. [90] Estas proteínas supresoras de tumores regulan el ciclo celular, pero se vuelven inactivas cuando se unen a una proteína inhibidora. [90] Los VPH E6 y E7 son proteínas inhibidoras expresadas por el virus del papiloma humano, siendo el VPH responsable de la formación del tumor cervical del que se derivan las células HeLa. [91] El VPH E6 hace que p53, que regula el ciclo celular, se vuelva inactivo. [92] El VPH E7 se une a las proteínas supresoras de tumores del retinoblastoma y limita su capacidad para controlar la división celular. [92] Estas dos proteínas inhibidoras son parcialmente responsables de la inmortalidad de las células HeLa al inhibir la apoptosis. [93]

Tratos

El principal método de tratamiento para una posible muerte por enfermedades relacionadas con la señalización implica aumentar o disminuir la susceptibilidad a la apoptosis en las células enfermas, dependiendo de si la enfermedad es causada por la inhibición o el exceso de apoptosis. Por ejemplo, los tratamientos tienen como objetivo restaurar la apoptosis para tratar enfermedades con muerte celular deficiente y aumentar el umbral apoptótico para tratar enfermedades involucradas con muerte celular excesiva. Para estimular la apoptosis, se puede aumentar la cantidad de ligandos del receptor de muerte (como TNF o TRAIL), antagonizar la vía antiapoptótica Bcl-2 o introducir miméticos de Smac para inhibir el inhibidor (IAP). [49] La adición de agentes como Herceptin, Iressa o Gleevec actúa para detener el ciclo de las células y provoca la activación de la apoptosis al bloquear el crecimiento y la señalización de supervivencia más arriba. Finalmente, la adición de complejos p53- MDM2 desplaza a p53 y activa la vía de p53, lo que lleva a la detención del ciclo celular y la apoptosis. Se pueden utilizar muchos métodos diferentes para estimular o inhibir la apoptosis en varios lugares a lo largo de la vía de señalización de la muerte. [94]

La apoptosis es un programa de muerte celular de múltiples pasos y vías que es inherente a cada célula del cuerpo. En el cáncer, la proporción de división celular por apoptosis está alterada. El tratamiento del cáncer mediante quimioterapia e irradiación mata las células diana principalmente mediante la inducción de apoptosis.

Apoptosis hiperactiva

Por otro lado, la pérdida de control de la muerte celular (que resulta en un exceso de apoptosis) puede provocar enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematológicas y daño tisular. Las neuronas que dependen de la respiración mitocondrial sufren apoptosis en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer [95] y el Parkinson. [96] (una observación conocida como la "hipótesis de Warburg inversa" [88] [97] ). Además, existe una comorbilidad epidemiológica inversa entre las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. [98] La progresión del VIH está directamente relacionada con un exceso de apoptosis no regulada. En un individuo sano, el número de linfocitos CD4+ está en equilibrio con las células generadas por la médula ósea; sin embargo, en pacientes VIH positivos, este equilibrio se pierde debido a la incapacidad de la médula ósea para regenerar células CD4+. En el caso del VIH, los linfocitos CD4+ mueren a un ritmo acelerado por apoptosis descontrolada, cuando son estimulados. A nivel molecular, la apoptosis hiperactiva puede ser causada por defectos en las vías de señalización que regulan las proteínas de la familia Bcl-2. El aumento de la expresión de proteínas apoptóticas como BIM, o su disminución de la proteólisis, conduce a la muerte celular y puede provocar una serie de patologías, dependiendo de las células donde se produce una actividad excesiva de BIM. Las células cancerosas pueden escapar de la apoptosis mediante mecanismos que suprimen la expresión de BIM o mediante una mayor proteólisis de BIM. [ cita necesaria ]

Tratos

Los tratamientos destinados a inhibir funcionan para bloquear caspasas específicas. Finalmente, la proteína quinasa Akt promueve la supervivencia celular a través de dos vías. Akt fosforila e inhibe Bad (un miembro de la familia Bcl-2), lo que hace que Bad interactúe con el andamio 14-3-3 , lo que resulta en la disociación de Bcl y, por lo tanto, en la supervivencia celular. Akt también activa IKKα, lo que conduce a la activación de NF-κB y la supervivencia celular. El NF-κB activo induce la expresión de genes antiapoptóticos como Bcl-2, lo que da como resultado la inhibición de la apoptosis. Se ha descubierto que NF-κB desempeña un papel antiapoptótico y proapoptótico dependiendo de los estímulos utilizados y del tipo de célula. [99]

Progresión del VIH

La progresión de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana hacia el SIDA se debe principalmente al agotamiento de los linfocitos T auxiliares CD4+ de una manera demasiado rápida para que la médula ósea del cuerpo reponga las células, lo que lleva a un sistema inmunológico comprometido. Uno de los mecanismos por los cuales se agotan las células T colaboradoras es la apoptosis, que resulta de una serie de vías bioquímicas: [100]

  1. "Las enzimas del VIH desactivan el Bcl-2 antiapoptótico" . Esto no causa directamente la muerte celular, pero prepara a la célula para la apoptosis si se recibe la señal adecuada. Paralelamente, estas enzimas activan la procaspasa-8 proapoptótica , que activa directamente los eventos mitocondriales de la apoptosis.
  2. El VIH puede aumentar el nivel de proteínas celulares que provocan la apoptosis mediada por Fas.
  3. Las proteínas del VIH disminuyen la cantidad de marcador de glicoproteína CD4 presente en la membrana celular.
  4. Las partículas virales liberadas y las proteínas presentes en el líquido extracelular pueden inducir la apoptosis en las células T auxiliares "espectadoras" cercanas.
  5. El VIH disminuye la producción de moléculas involucradas en marcar la célula para la apoptosis, lo que le da tiempo al virus para replicarse y continuar liberando agentes apoptóticos y viriones en el tejido circundante.
  6. La célula CD4+ infectada también puede recibir la señal de muerte de una célula T citotóxica.

Las células también pueden morir como consecuencia directa de infecciones virales. La expresión del VIH-1 induce la detención y apoptosis de las células tubulares G2/M. [101] La progresión del VIH al SIDA no es inmediata ni necesariamente rápida; La actividad citotóxica del VIH hacia los linfocitos CD4+ se clasifica como SIDA una vez que el recuento de células CD4+ de un paciente determinado cae por debajo de 200. [102]

Investigadores de la Universidad de Kumamoto en Japón han desarrollado un nuevo método para erradicar el VIH en células reservorio viral, denominado "Lock-in y apoptosis". Utilizando el compuesto sintetizado Heptanoilfosfatidil L-inositol pentakisfosfato (o L-Hippo) para unirse fuertemente a la proteína PR55Gag del VIH, pudieron suprimir la gemación viral. Al suprimir la gemación viral, los investigadores pudieron atrapar el virus del VIH en la célula y permitir que la célula sufriera apoptosis (muerte celular natural). El profesor asociado Mikako Fujita ha declarado que el enfoque aún no está disponible para los pacientes con VIH porque el equipo de investigación tiene que realizar más investigaciones para combinar la terapia farmacológica que existe actualmente con este enfoque de "bloqueo y apoptosis" para conducir a una recuperación completa del VIH. . [103]

Infección viral

La inducción viral de la apoptosis se produce cuando una o varias células de un organismo vivo se infectan con un virus , provocando la muerte celular. La muerte celular en los organismos es necesaria para el desarrollo normal de las células y la maduración del ciclo celular. [104] También es importante para mantener las funciones y actividades regulares de las células.

Los virus pueden desencadenar la apoptosis de las células infectadas mediante una variedad de mecanismos que incluyen:

Se sabe que el virus del moquillo canino (CDV) causa apoptosis en el sistema nervioso central y el tejido linfoide de perros infectados in vivo e in vitro. [106] La apoptosis causada por CDV generalmente se induce a través de la vía extrínseca , que activa caspasas que alteran la función celular y eventualmente conducen a la muerte de las células. [90] En las células normales, el CDV activa primero la caspasa-8, que funciona como proteína iniciadora seguida por la proteína ejecutora caspasa-3. [90] Sin embargo, la apoptosis inducida por CDV en células HeLa no involucra la proteína iniciadora caspasa-8. La apoptosis de las células HeLa causada por CDV sigue un mecanismo diferente al de las líneas celulares vero. [90] Este cambio en la cascada de caspasas sugiere que CDV induce apoptosis a través de la vía intrínseca , excluyendo la necesidad del iniciador caspasa-8. En cambio, la proteína verdugo se activa mediante estímulos internos causados ​​por una infección viral, no por una cascada de caspasas. [90]

El virus Oropouche (OROV) se encuentra en la familia Bunyaviridae . El estudio de la apoptosis provocado por Bunyaviridae se inició en 1996, cuando se observó que el virus de La Crosse inducía la apoptosis en las células renales de crías de hámster y en el cerebro de crías de ratones. [107]

OROV es una enfermedad que se transmite entre humanos por el mosquito que pica ( Culicoides paraensis ). [108] Se lo conoce como arbovirus zoonótico y causa una enfermedad febril, caracterizada por la aparición de una fiebre repentina conocida como fiebre de Oropouche. [109]

El virus Oropouche también provoca alteraciones en las células cultivadas, células que se cultivan en condiciones distintas y específicas. Un ejemplo de esto se puede ver en las células HeLa , donde las células comienzan a degenerar poco después de ser infectadas. [107]

Con el uso de electroforesis en gel , se puede observar que OROV provoca la fragmentación del ADN en las células HeLa. Puede interpretarse contando, midiendo y analizando las células de la población de células Sub/G1. [107] Cuando las células HeLA se infectan con OROV, el citocromo C se libera de la membrana de las mitocondrias al citosol de las células. Este tipo de interacción muestra que la apoptosis se activa mediante una vía intrínseca. [104]

Para que se produzca la apoptosis dentro de OROV, es necesaria la eliminación del recubrimiento viral, la internalización viral y la replicación de las células. La apoptosis en algunos virus se activa mediante estímulos extracelulares. Sin embargo, los estudios han demostrado que la infección por OROV provoca que la apoptosis se active a través de estímulos intracelulares e involucra a las mitocondrias. [107]

Muchos virus codifican proteínas que pueden inhibir la apoptosis. [110] Varios virus codifican homólogos virales de Bcl-2. Estos homólogos pueden inhibir proteínas proapoptóticas como BAX y BAK, que son esenciales para la activación de la apoptosis. Ejemplos de proteínas virales Bcl-2 incluyen la proteína BHRF1 del virus de Epstein-Barr y la proteína E1B 19K del adenovirus . [111] Algunos virus expresan inhibidores de caspasa que inhiben la actividad de la caspasa y un ejemplo es la proteína CrmA de los virus de la viruela vacuna. Mientras que varios virus pueden bloquear los efectos del TNF y Fas. Por ejemplo, la proteína M-T2 de los virus del mixoma puede unirse al TNF impidiendo que se una al receptor de TNF e induzca una respuesta. [112] Además, muchos virus expresan inhibidores de p53 que pueden unirse a p53 e inhibir su actividad de transactivación transcripcional. Como consecuencia, p53 no puede inducir la apoptosis, ya que no puede inducir la expresión de proteínas proapoptóticas. La proteína del adenovirus E1B-55K y la proteína HBx del virus de la hepatitis B son ejemplos de proteínas virales que pueden realizar dicha función. [113]

Los virus pueden permanecer intactos debido a la apoptosis, en particular en las últimas etapas de la infección. Pueden exportarse en los cuerpos apoptóticos que se desprenden de la superficie de la célula moribunda, y el hecho de que sean fagocitados por fagocitos impide el inicio de una respuesta del huésped. Esto favorece la propagación del virus. [112] Los priones pueden causar apoptosis en las neuronas .

Plantas

La muerte celular programada en las plantas tiene varias similitudes moleculares con la apoptosis animal, pero también tiene diferencias, destacando la presencia de una pared celular y la falta de un sistema inmunológico que elimine los trozos de la célula muerta. En lugar de una respuesta inmune, la célula moribunda sintetiza sustancias para descomponerse y las coloca en una vacuola que se rompe a medida que la célula muere. Además, las plantas no contienen células fagocíticas, que son esenciales en el proceso de descomposición y eliminación de los cuerpos apoptóticos. [114] No está claro si todo este proceso se parece lo suficiente a la apoptosis animal como para justificar el uso del nombre apoptosis (en contraposición al más general muerte celular programada ). [115] [116]

Apoptosis independiente de caspasa

La caracterización de las caspasas permitió el desarrollo de inhibidores de caspasas, que pueden usarse para determinar si un proceso celular involucra caspasas activas. Usando estos inhibidores se descubrió que las células pueden morir mostrando una morfología similar a la apoptosis sin activación de caspasa. [117] Estudios posteriores vincularon este fenómeno con la liberación de AIF ( factor inductor de apoptosis ) de las mitocondrias y su translocación al núcleo mediada por su NLS ( señal de localización nuclear ). Dentro de las mitocondrias, el AIF está anclado a la membrana interna. Para poder liberarse, la proteína es escindida por una proteasa calpaína dependiente de calcio .

Ver también

Notas explicativas

  1. ^ Tenga en cuenta que el adulto humano promedio tiene más de 13 billones de células (1,3 × 10 13 ), [3] de los cuales como máximo sólo 70 mil millones (7,0 × 10 10 ) mueren por día. Es decir, alrededor de 5 de cada 1.000 células (0,5%) mueren cada día debido a la apoptosis.
  2. ^ Las células HeLa son una línea celular cancerosa inmortalizada que se utiliza con frecuencia en la investigación. La línea celular se estableció extrayendo células directamente de Henrietta Lacks , una paciente con cáncer.

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Bibliografía general

enlaces externos

Scholia tiene un perfil para apoptosis (Q29892216).