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Citocromo c

Grupo protésico hemo del citocromo c, formado por un anillo rígido de porfirina coordinado con un átomo de hierro.

El complejo de citocromo , o cyt c , es una pequeña hemoproteína que se encuentra ligeramente asociada con la membrana interna de la mitocondria , donde desempeña un papel fundamental en la respiración celular . Transfiere electrones entre los Complejos III (Coenzima Q – Cyt c reductasa) y IV (Cyt c oxidasa). El citocromo c es altamente soluble en agua , a diferencia de otros citocromos . Es capaz de sufrir oxidación y reducción a medida que su átomo de hierro se convierte entre las formas ferrosa y férrica , pero no se une al oxígeno . También juega un papel importante en la apoptosis celular . En humanos, el citocromo c está codificado por el gen CYCS . [5] [6]

Distribución de especies

El citocromo c es una proteína altamente conservada en todo el espectro de especies eucariotas y se encuentra en plantas, animales, hongos y muchos organismos unicelulares. Esto, junto con su pequeño tamaño (peso molecular de unos 12.000 daltons ), [7] lo hace útil en estudios de cladística . [8] El citocromo c se ha estudiado por la visión que ofrece de la biología evolutiva.

El citocromo c tiene una estructura primaria formada por una cadena de unos 100 aminoácidos . Muchos organismos de orden superior poseen una cadena de 104 aminoácidos. [9] La secuencia del citocromo c en los humanos es idéntica a la de los chimpancés (nuestros parientes más cercanos), pero difiere de la de los caballos. [10]

El citocromo c tiene una secuencia de aminoácidos que está altamente conservada en eucariotas y varía solo en unos pocos residuos. En más de treinta especies analizadas en un estudio, 34 de los 104 aminoácidos se conservaron (idénticos en su posición característica). [11] Por ejemplo, la citocromo oxidasa humana reaccionó con el citocromo c de trigo , in vitro ; lo cual fue válido para todos los pares de especies probadas. [11] Además, el potencial redox de +0,25 voltios es el mismo en todas las moléculas de citocromo c estudiadas. [11]

Estructura

Cristales de citocromo c de atún (~ 5 mm de largo) cultivados por difusión líquido-líquido en condiciones de microgravedad en el espacio exterior. [12]

El citocromo c pertenece a la clase I de la familia de citocromos de tipo c [13] y contiene un motivo aminoácido característico CXXCH (cisteína-cualquier-cisteína-histidina) que se une al hemo. [14] Este motivo está ubicado hacia el extremo N de la cadena peptídica y contiene una histidina como quinto ligando del hierro hemo. El sexto ligando lo proporciona un residuo de metionina que se encuentra hacia el extremo C-terminal . La columna vertebral de la proteína está plegada en cinco hélices α que están numeradas α1-α5 desde el extremo N al extremo C. Las hélices α3, α4 y α5 se denominan hélices de 50, 60 y 70, respectivamente, cuando se hace referencia al citocromo c mitocondrial. [15]

hemo c

Estructura del hemo c

Si bien la mayoría de las proteínas hemo se unen al grupo protésico mediante ligadura de iones de hierro e interacciones terciarias, el grupo hemo del citocromo c forma enlaces tioéter con dos cadenas laterales de cisteína de la proteína. [16] Una de las principales propiedades del hemo c, que permite que el citocromo c tenga una variedad de funciones, es su capacidad de tener diferentes potenciales de reducción en la naturaleza. Esta propiedad determina la cinética y termodinámica de una reacción de transferencia de electrones. [17]

Momento bipolar

El momento dipolar tiene un papel importante a la hora de orientar las proteínas en las direcciones adecuadas y mejorar su capacidad para unirse a otras moléculas. [18] [19] El momento dipolar del citocromo c resulta de un grupo de cadenas laterales de aminoácidos cargadas negativamente en la "parte posterior" de la enzima. [19] A pesar de las variaciones en el número de grupos hemo unidos y las variaciones en la secuencia, el momento dipolar de los citocromos c de los vertebrados está notablemente conservado. Por ejemplo, todos los citocromos c de vertebrados tienen un momento dipolar de aproximadamente 320 debye , mientras que los citocromos c de plantas e insectos tienen un momento dipolar de aproximadamente 340 debye. [19]

Función

Cadena de transporte de electrones

El citocromo c es un componente esencial de la cadena respiratoria de transporte de electrones en las mitocondrias. El grupo hemo del citocromo c acepta electrones del Complejo III bc 1 y los transporta al Complejo IV , mientras transfiere energía en la dirección opuesta.

El citocromo c también puede catalizar varias reacciones redox, como la hidroxilación y la oxidación aromática , y muestra actividad peroxidasa mediante la oxidación de varios donantes de electrones, como el ácido 2,2-azino- bis (3-etilbenzotiazolin-6-sulfónico) ( ABTS ), 2- ácido ceto-4-tiometilbutírico y 4-aminoantipirina.

Un citocromo c bacteriano funciona como nitrito reductasa . [20]

Papel en la apoptosis

Xiaodong Wang también descubrió en 1996 que el citocromo c tiene un papel intermedio en la apoptosis , una forma controlada de muerte celular utilizada para matar células en el proceso de desarrollo o en respuesta a una infección o daño al ADN. [21]

El citocromo c se une a la cardiolipina en la membrana mitocondrial interna, fijando así su presencia y evitando que se libere de las mitocondrias e inicie la apoptosis. Si bien la atracción inicial entre la cardiolipina y el citocromo c es electrostática debido a la carga positiva extrema del citocromo c, la interacción final es hidrofóbica, donde una cola hidrofóbica de la cardiolipina se inserta en la porción hidrofóbica del citocromo c.

Durante la fase temprana de la apoptosis, se estimula la producción mitocondrial de ROS y la cardiolipina se oxida mediante una función peroxidasa del complejo cardiolipina-citocromo c. Luego, la hemoproteína se desprende de la membrana interna mitocondrial y puede extruirse hacia el citoplasma soluble a través de los poros de la membrana externa. [22]

La elevación sostenida de los niveles de calcio precede a la liberación de cyt c de las mitocondrias. La liberación de pequeñas cantidades de cyt c conduce a una interacción con el receptor IP3 (IP3R) en el retículo endoplásmico (RE), lo que provoca la liberación de calcio en el ER. El aumento general de calcio desencadena una liberación masiva de cyt c , que luego actúa en el circuito de retroalimentación positiva para mantener la liberación de calcio del RE a través de los IP3R. [23] Esto explica cómo la liberación de calcio del RE puede alcanzar niveles citotóxicos. Esta liberación de citocromo c activa a su vez la caspasa 9 , una cisteína proteasa . La caspasa 9 puede luego activar la caspasa 3 y la caspasa 7 , que son responsables de destruir la célula desde dentro.

Inhibición de la apoptosis

Una de las formas en que se activa la apoptosis celular es mediante la liberación de citocromo c de las mitocondrias al citosol. Un estudio ha demostrado que las células pueden protegerse de la apoptosis bloqueando la liberación de citocromo c utilizando Bcl-x L. [24] Otra forma en que las células pueden controlar la apoptosis es mediante la fosforilación de Tyr48, lo que convertiría al citocromo c en un interruptor antiapoptótico. [25]

Como enzima antioxidante.

Eliminación de O 2 − y H 2 O 2 por el citocromo c

Además de sus conocidas funciones en la cadena de transporte de electrones y la apoptosis celular, según un estudio reciente, el citocromo c también puede actuar como enzima antioxidante en las mitocondrias; lo hace eliminando el superóxido (O 2 – ) y el peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) de las mitocondrias . [26] Por lo tanto, el citocromo c no sólo es necesario en las mitocondrias para la respiración celular, sino que también es necesario en las mitocondrias para limitar la producción de O 2 y H 2 O 2 . [26]

Localización extramitocondrial

Se cree ampliamente que el citocromo c se localiza únicamente en el espacio intermembrana mitocondrial en condiciones fisiológicas normales. [27] Se cree que la liberación de citocromo c de las mitocondrias al citosol, donde activa la familia de proteasas caspasa , es el principal desencadenante que conduce al inicio de la apoptosis. [28] Medir la cantidad de citocromo c que se escapa de las mitocondrias al citosol y de la célula al medio de cultivo es un método sensible para controlar el grado de apoptosis. [29] [30] Sin embargo, estudios detallados de inmunomicroscopía electrónica con secciones de tejidos de rata que emplean anticuerpos específicos del citocromo c proporcionan evidencia convincente de que el citocromo c en condiciones celulares normales también está presente en ubicaciones extramitocondriales. [31] En las células acinares pancreáticas y en la hipófisis anterior , se detectó una presencia fuerte y específica de citocromo c en los gránulos de zimógeno y en los gránulos de la hormona del crecimiento , respectivamente. En el páncreas, el citocromo c también se encontró en las vacuolas condensadas y en la luz acinar . Se demostró que la localización extramitocondrial del citocromo c era específica, ya que se eliminaba por completo tras la adsorción del anticuerpo primario con el citocromo c purificado. [31] Además del citocromo c, también se ha observado la localización extramitocondrial de un gran número de otras proteínas, incluidas las codificadas por el ADN mitocondrial. [32] [33] [34] Esto plantea la posibilidad de la existencia de mecanismos específicos aún no identificados para la translocación de proteínas desde las mitocondrias a otros destinos celulares. [34] [35]

Aplicaciones

Detección de superóxido

ácido peroxinitroso

El citocromo c se ha utilizado para detectar la producción de peróxido en sistemas biológicos. A medida que se produce superóxido, la cantidad de citocromo c 3+ oxidado aumenta y la cantidad de citocromo c 2+ reducido disminuye. [36] Sin embargo, el superóxido a menudo se produce con óxido nítrico. En presencia de óxido nítrico, se inhibe la reducción del citocromo c 3+ . [37] Esto conduce a la oxidación del citocromo c 2+ al citocromo c 3+ por el ácido peroxinitroso , un intermedio obtenido mediante la reacción del óxido nítrico y el superóxido. [37] La ​​presencia de peroxinitrito o H 2 O 2 y dióxido de nitrógeno NO 2 en las mitocondrias puede ser letal ya que nitran los residuos de tirosina del citocromo c, lo que conduce a la interrupción de la función del citocromo c como transportador de electrones en la cadena de transporte de electrones. [38]

Como enzima para la actividad catalítica.

El citocromo C también se ha estudiado ampliamente como una enzima con actividad similar a la peroxidasa. El citocromo C se conjugó con un polímero cargado para probar su actividad similar a la peroxidasa. [39] [40] Inspirado en ejemplos naturales de encapsulación de enzimas en estructuras de jaula basadas en proteínas (Ejemplo: carboxisomas, ferritina y encapsulina), el citocromo C se encapsuló en una pequeña proteína de unión al ADN autoensamblada de 9 nm procedente de células privadas de nutrientes (Dps ) jaula de proteínas mediante un enfoque de autoensamblaje quimérico. Los autores observaron un comportamiento único de la actividad catalítica al encapsular la enzima dentro de una jaula de proteínas, que era diferente de la enzima en solución. Esto se atribuyó al microambiente local proporcionado por la cavidad interior de la nanocage Dps, que es diferente al volumen. [41]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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