Una mitocondria ( / ˌ m aɪ t ə ˈ k ɒ n d r i ə n / ; [1] pl.: mitocondrias ) es un orgánulo que se encuentra en las células de la mayoría de los eucariotas , como animales , plantas y hongos . Las mitocondrias tienen una estructura de doble membrana y utilizan la respiración aeróbica para generar trifosfato de adenosina (ATP), que se utiliza en toda la célula como fuente de energía química . [2] Fueron descubiertos por Albert von Kölliker en 1857 [3] en los músculos voluntarios de los insectos. El término mitocondria fue acuñado por Carl Benda en 1898. La mitocondria recibe el apodo popular de "centro neurálgico de la célula", frase acuñada por Philip Siekevitz en un artículo de 1957 del mismo nombre. [4]
Algunas células de algunos organismos multicelulares carecen de mitocondrias (por ejemplo, los glóbulos rojos maduros de los mamíferos ). Un gran número de organismos unicelulares , como microsporidios , parabasálidos y diplomonas , han reducido o transformado sus mitocondrias en otras estructuras . [5] Se sabe que el eucariota Monocercomonoides ha perdido completamente sus mitocondrias, [6] y se sabe que el organismo multicelular Henneguya salminicola ha conservado orgánulos relacionados con las mitocondrias en asociación con una pérdida completa de su genoma mitocondrial. [6] [7] [8]
Las mitocondrias suelen tener entre 0,75 y 3 μm 2 de sección transversal, [9] pero varían considerablemente en tamaño y estructura. A menos que estén específicamente teñidos , no son visibles. Además de suministrar energía celular, las mitocondrias participan en otras tareas, como la señalización , la diferenciación celular y la muerte celular , además de mantener el control del ciclo celular y el crecimiento celular . [10] La biogénesis mitocondrial a su vez está coordinada temporalmente con estos procesos celulares. [11] [12] Las mitocondrias han sido implicadas en varios trastornos y afecciones humanas, como enfermedades mitocondriales , [13] disfunción cardíaca , [14] insuficiencia cardíaca [15] y autismo . [dieciséis]
La cantidad de mitocondrias en una célula puede variar ampliamente según el organismo , el tejido y el tipo de célula. Un glóbulo rojo maduro no tiene mitocondrias, [17] mientras que una célula hepática puede tener más de 2000. [18] [19] La mitocondria está compuesta de compartimentos que llevan a cabo funciones especializadas. Estos compartimentos o regiones incluyen la membrana externa, el espacio intermembrana , la membrana interna , las crestas y la matriz .
Aunque la mayor parte del ADN de una célula eucariota está contenida en el núcleo celular , la mitocondria tiene su propio genoma ("mitogenoma") que es sustancialmente similar a los genomas bacterianos . [20] Este hallazgo ha llevado a la aceptación general de la hipótesis endosimbiótica : que los ancestros procarióticos de vida libre de las mitocondrias modernas se fusionaron permanentemente con células eucariotas en el pasado distante, evolucionando de tal manera que los animales, plantas, hongos y otros eucariotas modernos son capaces de Respirar para generar energía celular . [21]
Las mitocondrias pueden tener varias formas diferentes. [22] Una mitocondria contiene membranas externas e internas compuestas de bicapas de fosfolípidos y proteínas . [18] Las dos membranas tienen propiedades diferentes. Debido a esta organización de doble membrana, una mitocondria consta de cinco partes distintas:
Las mitocondrias se pliegan para aumentar la superficie, lo que a su vez aumenta la producción de ATP (trifosfato de adenosina). Las mitocondrias despojadas de su membrana externa se llaman mitoplastos .
La membrana mitocondrial externa , que encierra todo el orgánulo, tiene de 60 a 75 angstroms (Å) de espesor. Tiene una proporción de proteína a fosfolípidos similar a la de la membrana celular (aproximadamente 1:1 en peso). Contiene una gran cantidad de proteínas integrales de membrana llamadas porinas . Una de las principales proteínas de tráfico es el canal aniónico dependiente de voltaje (VDAC) formador de poros. El VDAC es el principal transportador de nucleótidos , iones y metabolitos entre el citosol y el espacio intermembrana. [23] [24] Está formado como un barril beta que se extiende por la membrana externa, similar al de la membrana bacteriana gramnegativa . [25] Las proteínas más grandes pueden ingresar a la mitocondria si una secuencia de señalización en su extremo N se une a una proteína multisubunitaria grande llamada translocasa en la membrana externa , que luego las mueve activamente a través de la membrana. [26] Las proproteínas mitocondriales se importan a través de complejos de translocación especializados.
La membrana externa también contiene enzimas involucradas en actividades tan diversas como el alargamiento de los ácidos grasos , la oxidación de la epinefrina y la degradación del triptófano . Estas enzimas incluyen la monoaminooxidasa , la NADH-citocromo c-reductasa insensible a la rotenona , la quinurenina hidroxilasa y la ligasa Co-A de ácidos grasos . La rotura de la membrana externa permite que las proteínas del espacio intermembrana se filtren al citosol, lo que provoca la muerte celular. [27] La membrana mitocondrial externa puede asociarse con la membrana del retículo endoplásmico (RE), en una estructura llamada MAM (membrana ER asociada a mitocondrias). Esto es importante en la señalización de calcio del RE-mitocondria y participa en la transferencia de lípidos entre el RE y las mitocondrias. [28] Fuera de la membrana externa hay partículas pequeñas (diámetro: 60 Å) llamadas subunidades de Parson.
El espacio intermembrana mitocondrial es el espacio entre la membrana externa y la membrana interna. También se le conoce como espacio perimitocondrial. Debido a que la membrana externa es libremente permeable a las moléculas pequeñas, las concentraciones de moléculas pequeñas, como iones y azúcares, en el espacio intermembrana son las mismas que en el citosol . [18] Sin embargo, las proteínas grandes deben tener una secuencia de señalización específica para ser transportadas a través de la membrana externa, por lo que la composición proteica de este espacio es diferente de la composición proteica del citosol . Una proteína que se localiza de esta manera en el espacio intermembrana es el citocromo c . [27]
La membrana mitocondrial interna contiene proteínas con tres tipos de funciones: [18]
Contiene más de 151 polipéptidos diferentes y tiene una relación proteína-fosfolípidos muy alta (más de 3:1 en peso, lo que equivale aproximadamente a 1 proteína por 15 fosfolípidos). La membrana interna alberga alrededor de 1/5 de la proteína total en una mitocondria. [29] Además, la membrana interna es rica en un fosfolípido inusual, la cardiolipina . Este fosfolípido se descubrió originalmente en corazones de vaca en 1942 y suele ser característico de las membranas plasmáticas mitocondriales y bacterianas. [30] La cardiolipina contiene cuatro ácidos grasos en lugar de dos, y puede ayudar a que la membrana interna sea impermeable, [18] y su alteración puede provocar múltiples trastornos clínicos, incluidos trastornos neurológicos y cáncer. [31] A diferencia de la membrana externa, la membrana interna no contiene porinas y es altamente impermeable a todas las moléculas. Casi todos los iones y moléculas requieren transportadores de membrana especiales para entrar o salir de la matriz. Las proteínas se transportan a la matriz a través de la translocasa del complejo de membrana interna (TIM) o mediante OXA1L . [26] Además, existe un potencial de membrana a través de la membrana interna, formado por la acción de las enzimas de la cadena de transporte de electrones . La fusión de la membrana interna está mediada por la proteína de la membrana interna OPA1 . [32]
La membrana mitocondrial interna está compartimentada en numerosos pliegues llamados crestas , que expanden el área de superficie de la membrana mitocondrial interna, mejorando su capacidad para producir ATP. Para las mitocondrias hepáticas típicas, el área de la membrana interna es aproximadamente cinco veces mayor que la de la membrana externa. Esta proporción es variable y las mitocondrias de las células que tienen una mayor demanda de ATP, como las células musculares, contienen aún más crestas. Las mitocondrias dentro de la misma célula pueden tener una densidad de cresta sustancialmente diferente, y las que se necesitan para producir más energía tienen mucha más superficie de membrana de cresta. [33] Estos pliegues están salpicados de pequeños cuerpos redondos conocidos como partículas F 1 u oxisomas. [34]
La matriz es el espacio encerrado por la membrana interna. Contiene aproximadamente 2/3 del total de proteínas de una mitocondria. [18] La matriz es importante en la producción de ATP con la ayuda de la ATP sintasa contenida en la membrana interna. La matriz contiene una mezcla altamente concentrada de cientos de enzimas, ribosomas mitocondriales especiales , ARNt y varias copias del genoma del ADN mitocondrial . De las enzimas, las funciones principales incluyen la oxidación del piruvato y los ácidos grasos , y el ciclo del ácido cítrico . [18] Las moléculas de ADN están empaquetadas en nucleoides mediante proteínas, una de las cuales es TFAM . [35]
Las funciones más destacadas de las mitocondrias son producir la fuente de energía de la célula, ATP (es decir, fosforilación de ADP ), a través de la respiración y regular el metabolismo celular . [19] El conjunto central de reacciones involucradas en la producción de ATP se conoce colectivamente como ciclo del ácido cítrico , o ciclo de Krebs , y fosforilación oxidativa . Sin embargo, la mitocondria tiene muchas otras funciones además de la producción de ATP.
Un papel dominante de las mitocondrias es la producción de ATP, como lo refleja la gran cantidad de proteínas en la membrana interna para esta tarea. Esto se hace oxidando los principales productos de la glucosa : piruvato y NADH , que se producen en el citosol. [19] Este tipo de respiración celular , conocida como respiración aeróbica , depende de la presencia de oxígeno . Cuando el oxígeno es limitado, los productos glicolíticos serán metabolizados mediante fermentación anaeróbica , proceso que es independiente de las mitocondrias. [19] La producción de ATP a partir de glucosa y oxígeno tiene un rendimiento aproximadamente 13 veces mayor durante la respiración aeróbica en comparación con la fermentación. [36] Las mitocondrias de las plantas también pueden producir una cantidad limitada de ATP, ya sea rompiendo el azúcar producido durante la fotosíntesis o sin oxígeno mediante el uso del sustrato alternativo nitrito . [37] El ATP atraviesa la membrana interna con la ayuda de una proteína específica y cruza la membrana externa a través de las porinas . [38] Después de la conversión de ATP en ADP mediante desfosforilación que libera energía, el ADP regresa por la misma ruta.
Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna y hacia la matriz, donde pueden oxidarse y combinarse con coenzima A para formar CO 2 , acetil-CoA y NADH , [19] o pueden carboxilarse ( por piruvato carboxilasa ) para formar oxalacetato. Esta última reacción "llena" la cantidad de oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica , que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar acetil-CoA cuando las necesidades energéticas del tejido (p. ej., en el músculo ) aumentan repentinamente por la actividad. [39]
En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermedios (por ejemplo , citrato , isocitrato , alfa-cetoglutarato , succinato, fumarato , malato y oxaloacetato) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Por lo tanto, agregar más de cualquiera de estos intermediarios a la mitocondria significa que la cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermediarios a medida que uno se convierte en el otro. Por tanto, la adición de cualquiera de ellos al ciclo tiene un efecto anaplerótico y su eliminación tiene un efecto cataplerótico. Estas reacciones anapleróticas y catapleróticas, durante el transcurso del ciclo, aumentarán o disminuirán la cantidad de oxaloacetato disponible para combinar con acetil-CoA para formar ácido cítrico. Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por parte de la mitocondria y, por tanto, la disponibilidad de ATP para la célula. [39]
El acetil-CoA, en cambio, derivado de la oxidación del piruvato, o de la beta-oxidación de los ácidos grasos , es el único combustible para entrar en el ciclo del ácido cítrico. En cada vuelta del ciclo se consume una molécula de acetil-CoA por cada molécula de oxalacetato presente en la matriz mitocondrial, y nunca se regenera. Es la oxidación de la porción acetato de acetil-CoA la que produce CO 2 y agua, y la energía así liberada se captura en forma de ATP. [39]
En el hígado, la carboxilación del piruvato citosólico en oxalacetato intramitocondrial es un paso temprano en la vía gluconeogénica , que convierte el lactato y la alanina desaminada en glucosa, [19] [39] bajo la influencia de altos niveles de glucagón y/o o epinefrina en la sangre. [39] Aquí, la adición de oxaloacetato a la mitocondria no tiene un efecto anaplerótico neto, ya que otro intermedio del ciclo del ácido cítrico (malato) se elimina inmediatamente de la mitocondria para convertirse en oxaloacetato citosólico y, en última instancia, en glucosa, en un proceso. eso es casi lo contrario de la glucólisis . [39]
Las enzimas del ciclo del ácido cítrico se localizan en la matriz mitocondrial, a excepción de la succinato deshidrogenasa , que está unida a la membrana mitocondrial interna como parte del Complejo II. [40] El ciclo del ácido cítrico oxida el acetil-CoA a dióxido de carbono y, en el proceso, produce cofactores reducidos (tres moléculas de NADH y una molécula de FADH 2 ) que son una fuente de electrones para la cadena de transporte de electrones , y una molécula de GTP (que se convierte fácilmente en ATP). [19]
Los electrones del NADH y FADH 2 se transfieren en varios pasos a oxígeno (O 2 ) e hidrógeno (protones) a través de una cadena de transporte de electrones. Las moléculas de NADH y FADH 2 se producen dentro de la matriz mediante el ciclo del ácido cítrico y en el citoplasma mediante glucólisis . Los equivalentes reductores del citoplasma pueden importarse a través del sistema lanzadera malato-aspartato de proteínas antiportadoras o introducirse en la cadena de transporte de electrones utilizando una lanzadera de glicerol fosfato . [19]
Las principales reacciones de liberación de energía [41] [42] que hacen de la mitocondria la "central eléctrica de la célula" ocurren en los complejos proteicos I, III y IV en la membrana mitocondrial interna ( NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , citocromo c reductasa y citocromo c oxidasa ). En el complejo IV , el O 2 reacciona con la forma reducida del hierro en el citocromo c :
liberando mucha energía libre [42] [41] de los reactivos sin romper los enlaces de un combustible orgánico. La energía libre invertida para eliminar un electrón del Fe 2+ se libera en el complejo III cuando el Fe 3+ del citocromo c reacciona para oxidar el ubiquinol (QH 2 ):
La ubiquinona (Q) generada reacciona, en complejo I , con NADH:
Si bien las reacciones están controladas por una cadena de transporte de electrones, los electrones libres no se encuentran entre los reactivos o productos en las tres reacciones mostradas y, por lo tanto, no afectan la energía libre liberada, que se utiliza para bombear protones (H + ) al espacio intermembrana. Este proceso es eficiente, pero un pequeño porcentaje de electrones puede reducir prematuramente el oxígeno, formando especies reactivas de oxígeno como el superóxido . [19] Esto puede causar estrés oxidativo en las mitocondrias y puede contribuir a la disminución de la función mitocondrial asociada con el envejecimiento. [43]
A medida que aumenta la concentración de protones en el espacio intermembrana, se establece un fuerte gradiente electroquímico a través de la membrana interna. Los protones pueden regresar a la matriz a través del complejo ATP sintasa y su energía potencial se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (P i ). [19] Este proceso se llama quimiosmosis y fue descrito por primera vez por Peter Mitchell , [44] [45] quien recibió el Premio Nobel de Química en 1978 por su trabajo. Posteriormente, parte del Premio Nobel de Química de 1997 fue concedido a Paul D. Boyer y John E. Walker por su aclaración del mecanismo de funcionamiento de la ATP sintasa. [46]
En determinadas condiciones, los protones pueden volver a entrar en la matriz mitocondrial sin contribuir a la síntesis de ATP. Este proceso se conoce como fuga de protones o desacoplamiento mitocondrial y se debe a la difusión facilitada de protones hacia la matriz. El proceso da como resultado que la energía potencial no aprovechada del gradiente electroquímico de protones se libere en forma de calor. [19] El proceso está mediado por un canal de protones llamado termogenina o UCP1 . [47] La termogenina se encuentra principalmente en el tejido adiposo marrón , o grasa parda, y es responsable de la termogénesis sin temblores. El tejido adiposo marrón se encuentra en los mamíferos y se encuentra en sus niveles más altos en los primeros años de vida y en los animales que hibernan. En los seres humanos, el tejido adiposo marrón está presente desde el nacimiento y disminuye con la edad. [47]
La síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII) es esencial para la respiración celular y la biogénesis mitocondrial. [48] También se cree que desempeña un papel como mediador en la señalización intracelular debido a su influencia en los niveles de lípidos bioactivos, como los lisofosfolípidos y los esfingolípidos . [49]
El octanoil-ACP (C8) se considera el producto final más importante de mtFASII, que también forma el sustrato inicial de la biosíntesis del ácido lipoico . [50] Dado que el ácido lipoico es el cofactor de importantes complejos enzimáticos mitocondriales, como el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (OGDC), el complejo α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada (BCKDC) y en la glicina sistema de escisión (GCS), mtFASII influye en el metabolismo energético. [51]
Otros productos de mtFASII desempeñan un papel en la regulación de la traducción mitocondrial, la biogénesis del grupo FeS y el ensamblaje de complejos de fosforilación oxidativa. [50]
Además, con la ayuda de mtFASII y ACP acilada, el acetil-CoA regula su consumo en las mitocondrias. [50]
Las concentraciones de calcio libre en la célula pueden regular una variedad de reacciones y son importantes para la transducción de señales en la célula. Las mitocondrias pueden almacenar calcio de forma transitoria , un proceso que contribuye a la homeostasis del calcio en las células. [52] [53] Su capacidad para absorber calcio rápidamente para liberarlo más tarde los convierte en buenos "amortiguadores citosólicos" para el calcio. [54] [55] [56] El retículo endoplásmico (RE) es el sitio de almacenamiento más importante de calcio, [57] y existe una interacción significativa entre la mitocondria y el RE con respecto al calcio. [58] El calcio es absorbido hacia la matriz por el uniportador de calcio mitocondrial en la membrana mitocondrial interna . [59] Está impulsado principalmente por el potencial de membrana mitocondrial . [53] La liberación de este calcio nuevamente al interior de la célula puede ocurrir a través de una proteína de intercambio de sodio-calcio o mediante vías de "liberación de calcio inducida por calcio". [59] Esto puede iniciar picos de calcio u ondas de calcio con grandes cambios en el potencial de membrana. Estos pueden activar una serie de proteínas del sistema de segundos mensajeros que pueden coordinar procesos como la liberación de neurotransmisores en las células nerviosas y la liberación de hormonas en las células endocrinas. [60]
El influjo de Ca 2+ a la matriz mitocondrial se ha implicado recientemente como un mecanismo para regular la bioenergética respiratoria al permitir que el potencial electroquímico a través de la membrana "pulse" transitoriamente desde el dominio ΔΨ al pH dominado, facilitando una reducción del estrés oxidativo . [61] En las neuronas, los aumentos concomitantes del calcio citosólico y mitocondrial actúan para sincronizar la actividad neuronal con el metabolismo energético mitocondrial. Los niveles de calcio de la matriz mitocondrial pueden alcanzar decenas de niveles micromolares, lo cual es necesario para la activación de la isocitrato deshidrogenasa , una de las enzimas reguladoras clave del ciclo de Krebs . [62]
Se ha investigado la relación entre la proliferación celular y las mitocondrias. Las células tumorales requieren abundante ATP para sintetizar compuestos bioactivos como lípidos , proteínas y nucleótidos para una rápida proliferación. [63] La mayoría del ATP en las células tumorales se genera a través de la vía de fosforilación oxidativa (OxPhos). [64] La interferencia con OxPhos causa la detención del ciclo celular , lo que sugiere que las mitocondrias desempeñan un papel en la proliferación celular. [64] La producción de ATP mitocondrial también es vital para la división y diferenciación celular en la infección [65] además de las funciones básicas de la célula, incluida la regulación del volumen celular, la concentración de solutos y la arquitectura celular. [66] [67] [68] Los niveles de ATP difieren en varias etapas del ciclo celular, lo que sugiere que existe una relación entre la abundancia de ATP y la capacidad de la célula para ingresar a un nuevo ciclo celular. [69] El papel del ATP en las funciones básicas de la célula hace que el ciclo celular sea sensible a los cambios en la disponibilidad del ATP derivado de las mitocondrias. [69] La variación en los niveles de ATP en diferentes etapas del ciclo celular respalda la hipótesis de que las mitocondrias desempeñan un papel importante en la regulación del ciclo celular. [69] Aunque los mecanismos específicos entre las mitocondrias y la regulación del ciclo celular no se comprenden bien, los estudios han demostrado que los puntos de control del ciclo celular de baja energía monitorean la capacidad energética antes de comprometerse con otra ronda de división celular. [10]
Las mitocondrias desempeñan un papel central en muchas otras tareas metabólicas , como:
Algunas funciones mitocondriales se realizan sólo en tipos específicos de células. Por ejemplo, las mitocondrias de las células del hígado contienen enzimas que les permiten desintoxicar el amoníaco , un producto de desecho del metabolismo de las proteínas. Una mutación en los genes que regulan cualquiera de estas funciones puede provocar enfermedades mitocondriales .
Las proteínas mitocondriales (proteínas transcritas del ADN mitocondrial) varían según el tejido y la especie. En humanos, se han identificado 615 tipos distintos de proteínas a partir de mitocondrias cardíacas , [80] mientras que en ratas se han informado 940 proteínas. [81] Se cree que el proteoma mitocondrial está regulado dinámicamente. [82]
Las mitocondrias (o estructuras relacionadas) se encuentran en todos los eucariotas (excepto en Oxymonad Monocercomonoides ). [6] Aunque comúnmente se representan como estructuras similares a frijoles, forman una red altamente dinámica en la mayoría de las células donde experimentan constantemente fisión y fusión . La población de todas las mitocondrias de una célula determinada constituye el condrioma. [83] Las mitocondrias varían en número y ubicación según el tipo de célula. En los organismos unicelulares suele encontrarse una sola mitocondria, mientras que las células del hígado humano tienen entre 1.000 y 2.000 mitocondrias por célula, lo que representa 1/5 del volumen celular. [18] El contenido mitocondrial de células similares puede variar sustancialmente en tamaño y potencial de membrana, [84] con diferencias que surgen de fuentes que incluyen la partición desigual en la división celular, lo que lleva a diferencias extrínsecas en los niveles de ATP y los procesos celulares posteriores. [85] Las mitocondrias se pueden encontrar ubicadas entre miofibrillas de músculo o envueltas alrededor del flagelo del espermatozoide . [18] A menudo, forman una red ramificada tridimensional compleja dentro de la célula con el citoesqueleto . La asociación con el citoesqueleto determina la forma mitocondrial, lo que también puede afectar la función: [86] diferentes estructuras de la red mitocondrial pueden ofrecer a la población una variedad de ventajas o desventajas físicas, químicas y de señalización. [87] Las mitocondrias en las células siempre se distribuyen a lo largo de microtúbulos y la distribución de estos orgánulos también se correlaciona con el retículo endoplásmico . [88] La evidencia reciente sugiere que la vimentina , uno de los componentes del citoesqueleto, también es fundamental para la asociación con el citoesqueleto. [89]
La membrana del RE asociada a las mitocondrias (MAM) es otro elemento estructural cada vez más reconocido por su papel fundamental en la fisiología y la homeostasis celular . Los supuestos contaminantes de las vesículas del RE que invariablemente aparecían en la fracción mitocondrial, que alguna vez se consideraron un problema técnico en las técnicas de fraccionamiento celular, han sido reidentificados como estructuras membranosas derivadas del MAM, la interfaz entre las mitocondrias y el RE. [90] El acoplamiento físico entre estos dos orgánulos se había observado previamente en micrografías electrónicas y más recientemente se ha investigado con microscopía de fluorescencia . [90] Dichos estudios estiman que en el MAM, que puede comprender hasta el 20% de la membrana externa mitocondrial, el RE y las mitocondrias están separados por apenas 10 a 25 nm y se mantienen unidos mediante complejos de unión de proteínas. [90] [28] [91]
La MAM purificada procedente del fraccionamiento subcelular está enriquecida con enzimas implicadas en el intercambio de fosfolípidos, además de canales asociados con la señalización de Ca 2+ . [90] [91] Estos indicios de un papel destacado del MAM en la regulación de las reservas de lípidos celulares y la transducción de señales se han confirmado, con implicaciones significativas para los fenómenos celulares asociados a las mitocondrias, como se analiza a continuación. El MAM no sólo ha proporcionado información sobre las bases mecanísticas que subyacen a procesos fisiológicos como la apoptosis intrínseca y la propagación de la señalización del calcio, sino que también favorece una visión más refinada de las mitocondrias. Aunque a menudo se los ve como "centros energéticos" estáticos y aislados secuestrados para el metabolismo celular a través de un antiguo evento endosimbiótico, la evolución del MAM subraya el grado en que las mitocondrias se han integrado en la fisiología celular general, con un íntimo acoplamiento físico y funcional con el sistema de endomembrana.
El MAM está enriquecido en enzimas implicadas en la biosíntesis de lípidos, como la fosfatidilserina sintasa en la cara del RE y la fosfatidilserina descarboxilasa en la cara mitocondrial. [92] [93] Debido a que las mitocondrias son orgánulos dinámicos que experimentan constantemente eventos de fisión y fusión , requieren un suministro constante y bien regulado de fosfolípidos para la integridad de la membrana. [94] [95] Pero las mitocondrias no son solo el destino de los fosfolípidos de los que terminan la síntesis; más bien, este orgánulo también desempeña un papel en el tráfico entre orgánulos de los intermediarios y productos de las vías biosintéticas de fosfolípidos, el metabolismo de las ceramidas y el colesterol y el anabolismo de los glucoesfingolípidos. [93] [95]
Dicha capacidad de tráfico depende del MAM, que se ha demostrado que facilita la transferencia de intermediarios lipídicos entre orgánulos. [92] En contraste con el mecanismo vesicular estándar de transferencia de lípidos, la evidencia indica que la proximidad física del RE y las membranas mitocondriales en el MAM permite el cambio de lípidos entre bicapas opuestas. [95] A pesar de este mecanismo inusual y aparentemente energéticamente desfavorable, dicho transporte no requiere ATP. [95] En cambio, en la levadura, se ha demostrado que depende de una estructura de unión multiproteica denominada estructura de encuentro de las mitocondrias del RE, o ERMES, aunque no está claro si esta estructura media directamente la transferencia de lípidos o es necesaria para mantener las membranas en proximidad suficientemente cercana para reducir la barrera energética para la inversión de lípidos . [95] [96]
La MAM también puede ser parte de la vía secretora, además de su papel en el tráfico de lípidos intracelulares. En particular, el MAM parece ser un destino intermedio entre el RE rugoso y el Golgi en la vía que conduce al ensamblaje y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad , o VLDL. [93] [97] Por lo tanto, el MAM sirve como un centro metabólico y de tráfico crítico en el metabolismo de los lípidos.
Se reconoció un papel crítico del RE en la señalización del calcio antes de que se aceptara ampliamente el papel de las mitocondrias, en parte porque la baja afinidad de los canales de Ca 2+ localizados en la membrana mitocondrial externa parecía contradecir la supuesta capacidad de respuesta de este orgánulo a los cambios en la actividad intracelular. Flujo de Ca 2+ . [90] [57] Pero la presencia de MAM resuelve esta aparente contradicción: la estrecha asociación física entre los dos orgánulos da como resultado microdominios de Ca 2+ en puntos de contacto que facilitan la transmisión eficiente de Ca 2+ desde el RE a las mitocondrias. [90] La transmisión se produce en respuesta a las llamadas "bocanadas de Ca 2+ " generadas por agrupación espontánea y activación de IP3R , un canal de Ca 2+ de la membrana del RE canónico . [90] [28]
El destino de estas bocanadas (en particular, si permanecen restringidas a lugares aislados o integradas en ondas de Ca 2+ para su propagación por toda la célula) está determinado en gran parte por la dinámica MAM. Aunque la recaptación de Ca 2+ por el RE (concomitante con su liberación) modula la intensidad de las bocanadas, aislando así a las mitocondrias hasta cierto punto de la exposición alta al Ca 2+ , el MAM a menudo sirve como un cortafuegos que esencialmente amortigua las bocanadas de Ca 2+ actuando como un sumidero hacia el cual se pueden canalizar los iones libres liberados en el citosol. [90] [98] [99] Esta tunelización de Ca 2+ se produce a través del receptor de Ca 2+ de baja afinidad VDAC1 , que recientemente se ha demostrado que está físicamente unido a los grupos IP3R en la membrana del RE y enriquecido en el MAM. [90] [28] [100] La capacidad de las mitocondrias para servir como sumidero de Ca 2+ es el resultado del gradiente electroquímico generado durante la fosforilación oxidativa, lo que hace que la tunelización del catión sea un proceso exergónico. [100] La entrada normal y leve de calcio desde el citosol hacia la matriz mitocondrial provoca una despolarización transitoria que se corrige bombeando protones.
Pero la transmisión de Ca 2+ no es unidireccional; más bien, es una vía de doble sentido. [57] Las propiedades de la bomba de Ca 2+ SERCA y el canal IP3R presentes en la membrana del ER facilitan la regulación de la retroalimentación coordinada por la función MAM. En particular, la eliminación de Ca 2+ por parte del MAM permite el patrón espacio-temporal de la señalización de Ca 2+ porque Ca 2+ altera la actividad de IP3R de manera bifásica. [90] SERCA también se ve afectada por la retroalimentación mitocondrial: la absorción de Ca 2+ por el MAM estimula la producción de ATP, proporcionando así energía que permite a SERCA recargar el RE con Ca 2+ para un flujo continuo de Ca 2+ en el MAM. [98] [100] Por lo tanto, el MAM no es un amortiguador pasivo para las inhalaciones de Ca 2+ ; más bien ayuda a modular aún más la señalización de Ca 2+ a través de bucles de retroalimentación que afectan la dinámica del ER.
La regulación de la liberación de Ca 2+ en el RE en el MAM es especialmente crítica porque sólo una cierta ventana de absorción de Ca 2+ mantiene las mitocondrias y, en consecuencia, la célula, en la homeostasis. Se requiere suficiente señalización intraorgánica de Ca 2+ para estimular el metabolismo mediante la activación de enzimas deshidrogenasas críticas para el flujo a través del ciclo del ácido cítrico. [101] [102] Sin embargo, una vez que la señalización de Ca 2+ en las mitocondrias pasa un cierto umbral, estimula la vía intrínseca de la apoptosis en parte al colapsar el potencial de membrana mitocondrial requerido para el metabolismo. [90] Los estudios que examinan el papel de los factores pro y antiapoptóticos respaldan este modelo; por ejemplo, se ha demostrado que el factor antiapoptótico Bcl-2 interactúa con los IP3R para reducir el llenado de Ca 2+ del RE, lo que reduce el flujo de salida en el MAM y previene el colapso de los posibles estímulos postapoptóticos de la membrana mitocondrial. [90] Dada la necesidad de una regulación tan fina de la señalización de Ca 2+ , tal vez no sea sorprendente que el Ca 2+ mitocondrial desregulado haya sido implicado en varias enfermedades neurodegenerativas, mientras que el catálogo de supresores de tumores incluye algunos que están enriquecidos en el MAM. [100]
Los avances recientes en la identificación de las uniones entre las membranas mitocondriales y del RE sugieren que la función de andamiaje de los elementos moleculares involucrados es secundaria a otras funciones no estructurales. En la levadura, ERMES, un complejo multiproteico de proteínas de membrana residentes en ER y mitocondriales que interactúan, es necesario para la transferencia de lípidos en el MAM y ejemplifica este principio. Uno de sus componentes, por ejemplo, también es un constituyente del complejo proteico necesario para la inserción de proteínas transmembrana del barril beta en la bicapa lipídica. [95] Sin embargo, aún no se ha identificado un homólogo del complejo ERMES en células de mamíferos. Otras proteínas implicadas en el andamiaje también tienen funciones independientes de la unión estructural en el MAM; por ejemplo, las mitofusinas residentes en el RE y en las mitocondrias forman heterocomplejos que regulan el número de sitios de contacto entre orgánulos, aunque las mitofusinas se identificaron por primera vez por su papel en los eventos de fisión y fusión entre mitocondrias individuales. [90] La proteína 75 relacionada con la glucosa (grp75) es otra proteína de doble función. Además del grupo de matriz de grp75, una porción sirve como acompañante que une físicamente los canales VDAC e IP3R de Ca 2+ mitocondrial y ER para una transmisión eficiente de Ca 2+ en el MAM. [90] [28] Otro vínculo potencial es Sigma-1R , un receptor no opioide cuya estabilización del IP3R residente en el RE puede preservar la comunicación en el MAM durante la respuesta al estrés metabólico. [103] [104]
El MAM es un centro crítico de señalización, metabolismo y tráfico en la célula que permite la integración del RE y la fisiología mitocondrial. El acoplamiento entre estos orgánulos no es simplemente estructural sino también funcional y crítico para la fisiología y la homeostasis celular en general . El MAM ofrece así una perspectiva sobre las mitocondrias que diverge de la visión tradicional de este orgánulo como una unidad estática y aislada de la que la célula se apropia por su capacidad metabólica. [105] En cambio, esta interfaz mitocondrial-ER enfatiza la integración de las mitocondrias, el producto de un evento endosimbiótico, en diversos procesos celulares. Recientemente también se ha demostrado que las mitocondrias y los MAM-s de las neuronas están anclados a sitios de comunicación intercelular especializados (las llamadas uniones somáticas). Los procesos microgliales monitorean y protegen las funciones neuronales en estos sitios, y se supone que los MAM tienen un papel importante en este tipo de control de calidad celular. [78]
Existen dos hipótesis sobre el origen de las mitocondrias: endosimbiótica y autógena . La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias eran originalmente células procarióticas , capaces de implementar mecanismos oxidativos que no eran posibles para las células eucariotas; se convirtieron en endosimbiontes que vivían dentro del eucariota. [21] [106] [107] [108] En la hipótesis autógena, las mitocondrias nacieron al dividir una porción de ADN del núcleo de la célula eucariota en el momento de la divergencia con los procariotas; esta porción de ADN habría estado rodeada por membranas que las proteínas no podrían atravesar. Dado que las mitocondrias tienen muchas características en común con las bacterias , la hipótesis endosimbiótica es la más aceptada de las dos. [108] [109]
Una mitocondria contiene ADN , que está organizado como varias copias de un único cromosoma, generalmente circular . Este cromosoma mitocondrial contiene genes para proteínas redox , como las de la cadena respiratoria. La hipótesis CoRR propone que esta coubicación es necesaria para la regulación redox. El genoma mitocondrial codifica algunos ARN de los ribosomas y los 22 ARNt necesarios para la traducción de los ARNm en proteínas. La estructura circular también se encuentra en procariotas. La protomitocondria probablemente estaba estrechamente relacionada con Rickettsia . [110] [111] Sin embargo, la relación exacta del antepasado de las mitocondrias con las alfaproteobacterias y si la mitocondria se formó al mismo tiempo o después del núcleo sigue siendo controvertida. [112] Por ejemplo, se ha sugerido que el clado de bacterias SAR11 comparte un ancestro común relativamente reciente con las mitocondrias, [113] mientras que los análisis filogenómicos indican que las mitocondrias evolucionaron a partir de un linaje Pseudomonadota que está estrechamente relacionado o es miembro de las alfaproteobacterias. . [114] [115] Algunos artículos describen las mitocondrias como hermanas de las alfaproteobactera, y juntas forman la hermana del grupo marineproteo1, y juntas forman la hermana de Magnetococcidae . [116] [117] [118] [119]
Los ribosomas codificados por el ADN mitocondrial son similares a los de las bacterias en tamaño y estructura. [120] Se parecen mucho al ribosoma 70S bacteriano y no a los ribosomas citoplasmáticos 80S , que están codificados por el ADN nuclear .
Lynn Margulis popularizó la relación endosimbiótica de las mitocondrias con sus células huésped . [121] La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias descienden de bacterias aeróbicas que de alguna manera sobrevivieron a la endocitosis de otra célula y se incorporaron al citoplasma . La capacidad de estas bacterias para conducir la respiración en células huésped que dependían de la glucólisis y la fermentación habría proporcionado una ventaja evolutiva considerable. Esta relación simbiótica probablemente se desarrolló hace entre 1.700 y 2.000 millones de años. [122] [123]
Unos pocos grupos de eucariotas unicelulares tienen sólo mitocondrias vestigiales o estructuras derivadas: los microsporidios , las metamónadas y las archamoebas . [124] Estos grupos aparecen como los eucariotas más primitivos en árboles filogenéticos construidos utilizando información de ARNr , lo que una vez sugirió que aparecieron antes del origen de las mitocondrias. Sin embargo, ahora se sabe que esto es un artefacto de la atracción de ramas largas : son grupos derivados y retienen genes u orgánulos derivados de las mitocondrias (por ejemplo, mitosomas e hidrogenosomas ). [5] Los hidrogenosomas, mitosomas y orgánulos relacionados que se encuentran en algunos loricíferos (por ejemplo, Spinoloricus ) [125] [126] y mixozoos (por ejemplo, Henneguya zschokkei ) se clasifican juntos como MRO, orgánulos relacionados con mitocondrias. [8] [127]
Los monocercomonoides parecen haber perdido completamente sus mitocondrias y al menos algunas de las funciones mitocondriales parecen ser realizadas ahora por proteínas citoplasmáticas. [6]
Las mitocondrias contienen su propio genoma. El genoma mitocondrial humano es una molécula de ADN circular de doble cadena de aproximadamente 16 kilobases . [128] Codifica 37 genes: 13 para subunidades de los complejos respiratorios I, III, IV y V, 22 para ARNt mitocondrial (para los 20 aminoácidos estándar, más un gen adicional para leucina y serina) y 2 para ARNr (12S y ARNr 16S). [128] Una mitocondria puede contener de dos a diez copias de su ADN. [129] Una de las dos cadenas de ADN mitocondrial (ADNmt) tiene una proporción desproporcionadamente mayor de los nucleótidos más pesados, adenina y guanina, y esto se denomina cadena pesada (o cadena H), mientras que la otra cadena se denomina cadena ligera (o hilo L). La diferencia de peso permite separar las dos hebras mediante centrifugación . El ADNmt tiene un tramo largo no codificante conocido como región no codificante (NCR), que contiene el promotor de la cadena pesada (HSP) y el promotor de la cadena ligera (LSP) para la transcripción del ARN, el origen de replicación de la cadena H (OriH). localizado en la cadena L, tres cajas de secuencia conservadas (CSB 1–3) y una secuencia asociada a la terminación (TAS). El origen de replicación de la cadena L (OriL) se localiza en la cadena H, 11.000 pb aguas abajo de OriH, ubicada dentro de un grupo de genes que codifican el ARNt. [130]
Como en los procariotas, existe una proporción muy alta de ADN codificante y ausencia de repeticiones. Los genes mitocondriales se transcriben como transcritos multigénicos, que se escinden y poliadenilan para producir ARNm maduros . La mayoría de las proteínas necesarias para la función mitocondrial están codificadas por genes en el núcleo celular y las proteínas correspondientes se importan a la mitocondria. [131] El número exacto de genes codificados por el núcleo y el genoma mitocondrial difiere entre especies. La mayoría de los genomas mitocondriales son circulares. [132] En general, el ADN mitocondrial carece de intrones , como es el caso del genoma mitocondrial humano; [131] sin embargo, se han observado intrones en algunos ADN mitocondriales eucariotas, [133] como el de levaduras [134] y protistas , [135] incluido Dictyostelium discoideum . [136] Entre las regiones codificantes de proteínas, están presentes ARNt. Los genes de ARNt mitocondriales tienen secuencias diferentes de los ARNt nucleares, pero se han encontrado réplicas de ARNt mitocondriales en los cromosomas nucleares con una alta similitud de secuencia. [137]
En los animales, el genoma mitocondrial suele ser un único cromosoma circular de aproximadamente 16 kb de largo y 37 genes. Los genes, aunque están muy conservados, pueden variar en ubicación. Curiosamente, este patrón no se encuentra en el piojo del cuerpo humano ( Pediculus humanus ). En cambio, este genoma mitocondrial está organizado en 18 cromosomas minicirculares, cada uno de los cuales mide entre 3 y 4 kb de largo y tiene de uno a tres genes. [138] Este patrón también se encuentra en otros piojos chupadores , pero no en los piojos masticadores . Se ha demostrado que se produce recombinación entre los minicromosomas.
La casi ausencia de recombinación genética en el ADN mitocondrial lo convierte en una fuente útil de información para estudiar la genética de poblaciones y la biología evolutiva . [139] Debido a que todo el ADN mitocondrial se hereda como una sola unidad, o haplotipo , las relaciones entre el ADN mitocondrial de diferentes individuos se pueden representar como un árbol genético . Los patrones de estos árboles genéticos se pueden utilizar para inferir la historia evolutiva de las poblaciones. El ejemplo clásico de esto es la genética evolutiva humana , donde el reloj molecular puede usarse para proporcionar una fecha reciente para la Eva mitocondrial . [140] [141] Esto a menudo se interpreta como un fuerte apoyo a una reciente expansión humana moderna fuera de África . [142] Otro ejemplo humano es la secuenciación del ADN mitocondrial de huesos de neandertal . La distancia evolutiva relativamente grande entre las secuencias de ADN mitocondrial de los neandertales y los humanos vivos se ha interpretado como evidencia de la falta de mestizaje entre los neandertales y los humanos modernos. [143]
Sin embargo, el ADN mitocondrial refleja sólo la historia de las hembras de una población. Esto puede superarse parcialmente mediante el uso de secuencias genéticas paternas, como la región no recombinante del cromosoma Y. [142]
Mediciones recientes del reloj molecular del ADN mitocondrial [144] informaron un valor de 1 mutación cada 7884 años que se remonta al ancestro común más reciente de humanos y simios, lo que es consistente con estimaciones de tasas de mutación del ADN autosómico (10 −8 por base por generación). [145]
Si bien anteriormente se habían predicho ligeras variaciones en el código genético estándar, [146] no se descubrió ninguna hasta 1979, cuando los investigadores que estudiaban los genes mitocondriales humanos determinaron que utilizaban un código alternativo. [147] No obstante, las mitocondrias de muchos otros eucariotas, incluida la mayoría de las plantas, utilizan el código estándar. [148] Desde entonces se han descubierto muchas variantes leves, [148] incluidos varios códigos mitocondriales alternativos. [149] Además, los codones AUA, AUC y AUU son codones de inicio permitidos.
Algunas de estas diferencias deben considerarse como pseudocambios en el código genético debido al fenómeno de edición del ARN , que es común en las mitocondrias. En las plantas superiores, se pensaba que CGG codificaba triptófano y no arginina ; sin embargo, se descubrió que el codón en el ARN procesado era el codón UGG, lo que concuerda con el código genético estándar del triptófano. [150] Es de destacar que el código genético mitocondrial de los artrópodos ha experimentado una evolución paralela dentro de un filo, y algunos organismos traducen de forma única AGG en lisina. [151]
Las mitocondrias se dividen mediante fisión mitocondrial , una forma de fisión binaria que también realizan las bacterias [152] , aunque el proceso está estrechamente regulado por la célula eucariota huésped e implica comunicación y contacto con varios otros orgánulos. La regulación de esta división difiere entre eucariotas. En muchos eucariotas unicelulares, su crecimiento y división están ligados al ciclo celular . Por ejemplo, una sola mitocondria puede dividirse sincrónicamente con el núcleo. Este proceso de división y segregación debe controlarse estrictamente para que cada célula hija reciba al menos una mitocondria. En otros eucariotas (en los mamíferos, por ejemplo), las mitocondrias pueden replicar su ADN y dividirse principalmente en respuesta a las necesidades energéticas de la célula, en lugar de en fase con el ciclo celular. Cuando las necesidades energéticas de una célula son elevadas, las mitocondrias crecen y se dividen. Cuando el uso de energía es bajo, las mitocondrias se destruyen o se vuelven inactivas. En tales ejemplos, las mitocondrias aparentemente se distribuyen aleatoriamente entre las células hijas durante la división del citoplasma . La dinámica mitocondrial, el equilibrio entre la fusión y fisión mitocondrial , es un factor importante en patologías asociadas con varias enfermedades. [153]
La hipótesis de la fisión binaria mitocondrial se ha basado en la visualización mediante microscopía de fluorescencia y microscopía electrónica de transmisión convencional (TEM). La resolución de la microscopía de fluorescencia (~200 nm) es insuficiente para distinguir detalles estructurales, como la doble membrana mitocondrial en la división mitocondrial o incluso para distinguir mitocondrias individuales cuando varias están muy juntas. El TEM convencional también tiene algunas limitaciones técnicas [ ¿cuáles? ] para verificar la división mitocondrial. Recientemente se utilizó la tomografía crioelectrónica para visualizar la división mitocondrial en células intactas hidratadas congeladas. Reveló que las mitocondrias se dividen por gemación. [154]
Los genes mitocondriales de un individuo se heredan sólo de la madre, con raras excepciones. [155] En los seres humanos, cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide, las mitocondrias y, por lo tanto, el ADN mitocondrial, generalmente provienen únicamente del óvulo. Las mitocondrias del esperma ingresan al óvulo, pero no aportan información genética al embrión. [156] En cambio, las mitocondrias paternas se marcan con ubiquitina para seleccionarlas para su posterior destrucción dentro del embrión . [157] El óvulo contiene relativamente pocas mitocondrias, pero estas mitocondrias se dividen para poblar las células del organismo adulto. Este modo se observa en la mayoría de los organismos, incluida la mayoría de los animales. Sin embargo, las mitocondrias de algunas especies a veces pueden heredarse por vía paterna. Esta es la norma entre determinadas plantas coníferas , aunque no así en los pinos y los tejos . [158] Para Mytilids , la herencia paterna sólo ocurre dentro de los machos de la especie. [159] [160] [161] Se ha sugerido que ocurre en un nivel muy bajo en humanos. [162]
La herencia uniparental genera pocas oportunidades de recombinación genética entre diferentes linajes de mitocondrias, aunque una sola mitocondria puede contener de 2 a 10 copias de su ADN. [129] La recombinación que se produce mantiene la integridad genética en lugar de mantener la diversidad. Sin embargo, existen estudios que muestran evidencia de recombinación en el ADN mitocondrial. Está claro que las enzimas necesarias para la recombinación están presentes en las células de los mamíferos. [163] Además, la evidencia sugiere que las mitocondrias animales pueden sufrir recombinación. [164] Los datos son más controvertidos en humanos, aunque existe evidencia indirecta de recombinación. [165] [166]
Se puede esperar que las entidades que sufren herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller , la acumulación de mutaciones nocivas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esta acumulación mediante un proceso de desarrollo conocido como cuello de botella del ADNmt . El cuello de botella explota los procesos estocásticos en la célula para aumentar la variabilidad de la carga mutante entre células a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con cierta proporción de ADNmt mutante produce un embrión donde diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede entonces actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que lleva a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. Se debate el mecanismo subyacente al cuello de botella, [167] [168] [169] con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en las divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. [170]
Las mitocondrias pueden reparar el daño oxidativo del ADN mediante mecanismos análogos a los que ocurren en el núcleo celular . Las proteínas empleadas en la reparación del ADNmt están codificadas por genes nucleares y se translocan a las mitocondrias. Las vías de reparación del ADN en las mitocondrias de los mamíferos incluyen la reparación por escisión de bases , la reparación de roturas de doble hebra, la reversión directa y la reparación de desajustes . [171] [172] Alternativamente, el daño al ADN puede evitarse, en lugar de repararse, mediante la síntesis de translesión.
De los diversos procesos de reparación del ADN en las mitocondrias, la vía de reparación por escisión de bases ha sido la más estudiada. [172] La reparación por escisión de bases se lleva a cabo mediante una secuencia de pasos catalizados por enzimas que incluyen el reconocimiento y la escisión de una base de ADN dañada, la eliminación del sitio abásico resultante, el procesamiento final, el llenado de espacios y la ligadura. Un daño común en el ADNmt que se repara mediante reparación por escisión de bases es la 8-oxoguanina producida por la oxidación de la guanina . [173]
Las roturas de doble cadena pueden repararse mediante reparación recombinante homóloga tanto en el ADNmt de mamíferos [174] como en el ADNmt de plantas. [175] Las roturas de doble cadena en el ADNmt también se pueden reparar mediante la unión de extremos mediada por microhomología . [176] Aunque existe evidencia de los procesos de reparación de reversión directa y reparación de discordancias en el ADNmt, estos procesos no están bien caracterizados. [172]
Algunos organismos han perdido por completo el ADN mitocondrial. En estos casos, los genes codificados por el ADN mitocondrial se han perdido o se han transferido al núcleo. [128] Cryptosporidium tiene mitocondrias que carecen de ADN, presumiblemente porque todos sus genes se han perdido o transferido. [177] En Cryptosporidium , las mitocondrias tienen un sistema de generación de ATP alterado que hace que el parásito sea resistente a muchos inhibidores mitocondriales clásicos como el cianuro , la azida y la atovacuona . [177] Se han encontrado mitocondrias que carecen de su propio ADN en un dinoflagelado parásito marino del género Amoebophyra . Este microorganismo, A. cerati , tiene mitocondrias funcionales que carecen de genoma. [178] En especies relacionadas, el genoma mitocondrial todavía tiene tres genes, pero en A. cerati solo se encuentra un gen mitocondrial, el gen de la citocromo c oxidasa I ( cox1 ), que ha migrado al genoma del núcleo. [179]
El daño y la disfunción posterior en las mitocondrias es un factor importante en una variedad de enfermedades humanas debido a su influencia en el metabolismo celular. Los trastornos mitocondriales suelen presentarse como trastornos neurológicos, incluido el autismo . [16] También pueden manifestarse como miopatía , diabetes , endocrinopatía múltiple y una variedad de otros trastornos sistémicos. [180] Las enfermedades causadas por una mutación en el ADNmt incluyen el síndrome de Kearns-Sayre , el síndrome MELAS y la neuropatía óptica hereditaria de Leber . [181] En la gran mayoría de los casos, estas enfermedades son transmitidas por una mujer a sus hijos, ya que el cigoto deriva sus mitocondrias y, por lo tanto, su ADNmt del óvulo. Se cree que enfermedades como el síndrome de Kearns-Sayre, el síndrome de Pearson y la oftalmoplejía externa progresiva se deben a reordenamientos del ADNmt a gran escala, mientras que otras enfermedades como el síndrome MELAS, la neuropatía óptica hereditaria de Leber, el síndrome MERRF y otras se deben a mutaciones puntuales. en ADNmt. [180]
También se ha informado que las células cancerosas tolerantes a los medicamentos tienen un mayor número y tamaño de mitocondrias, lo que sugiere un aumento en la biogénesis mitocondrial. [182] Un estudio de 2022 en Nature Nanotechnology informó que las células cancerosas pueden secuestrar las mitocondrias de las células inmunes a través de nanotubos físicos de túneles. [183]
En otras enfermedades, los defectos en los genes nucleares provocan una disfunción de las proteínas mitocondriales. Este es el caso de la ataxia de Friedreich , la paraplejía espástica hereditaria y la enfermedad de Wilson . [184] Estas enfermedades se heredan en una relación de dominancia , como se aplica a la mayoría de las otras enfermedades genéticas. Una variedad de trastornos pueden ser causados por mutaciones nucleares de las enzimas de fosforilación oxidativa, como la deficiencia de coenzima Q10 y el síndrome de Barth . [180] Las influencias ambientales pueden interactuar con las predisposiciones hereditarias y causar enfermedades mitocondriales. Por ejemplo, puede haber un vínculo entre la exposición a pesticidas y la aparición tardía de la enfermedad de Parkinson . [185] [186] Otras patologías con etiología que involucra disfunción mitocondrial incluyen esquizofrenia , trastorno bipolar , demencia , enfermedad de Alzheimer , [187] [188] enfermedad de Parkinson, epilepsia , accidente cerebrovascular , enfermedad cardiovascular , síndrome de fatiga crónica , retinitis pigmentosa y diabetes mellitus. . [189] [190]
"El estrés oxidativo mediado por mitocondrias desempeña un papel en la miocardiopatía en los diabéticos tipo 2 ". El aumento de la entrega de ácidos grasos al corazón aumenta la absorción de ácidos grasos por parte de los cardiomiocitos, lo que resulta en una mayor oxidación de ácidos grasos en estas células. Este proceso aumenta los equivalentes reductores disponibles para la cadena de transporte de electrones de las mitocondrias, lo que en última instancia aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las ROS aumentan las proteínas desacopladoras (UCP) y potencian la fuga de protones a través del translocador de nucleótidos de adenina (ANT), cuya combinación desacopla las mitocondrias. Luego, el desacoplamiento aumenta el consumo de oxígeno por parte de las mitocondrias, lo que agrava el aumento de la oxidación de ácidos grasos. Esto crea un círculo vicioso de desacoplamiento; además, aunque aumenta el consumo de oxígeno, la síntesis de ATP no aumenta proporcionalmente porque las mitocondrias están desacopladas. Una menor disponibilidad de ATP resulta en última instancia en un déficit de energía que se presenta como una reducción de la eficiencia cardíaca y disfunción contráctil. Para agravar el problema, la alteración de la liberación de calcio en el retículo sarcoplásmico y la reducción de la recaptación mitocondrial limitan los niveles citosólicos máximos del importante ion de señalización durante la contracción muscular. La disminución de la concentración de calcio intramitocondrial aumenta la activación de la deshidrogenasa y la síntesis de ATP. Entonces, además de una menor síntesis de ATP debido a la oxidación de los ácidos grasos, la síntesis de ATP también se ve afectada por una mala señalización del calcio, lo que causa problemas cardíacos en los diabéticos. [191]
Las mitocondrias también modulan procesos como el desarrollo de células somáticas testiculares, la diferenciación de células madre espermatogoniales, la acidificación luminal, la producción de testosterona en los testículos y más. Por tanto, la disfunción de las mitocondrias en los espermatozoides puede ser una causa de infertilidad. [192]
En un esfuerzo por combatir las enfermedades mitocondriales, se ha desarrollado la terapia de reemplazo mitocondrial (MRT). Esta forma de fertilización in vitro utiliza mitocondrias de donantes, lo que evita la transmisión de enfermedades causadas por mutaciones del ADN mitocondrial. [193] Sin embargo, esta terapia todavía se está investigando y puede introducir modificaciones genéticas, así como problemas de seguridad. Estas enfermedades son raras pero pueden ser extremadamente debilitantes y progresivas, lo que plantea cuestiones éticas complejas para las políticas públicas. [194]
Puede haber alguna fuga de electrones transferidos en la cadena respiratoria para formar especies reactivas de oxígeno . Se pensaba que esto daba como resultado un estrés oxidativo significativo en las mitocondrias con altas tasas de mutación del ADN mitocondrial. [195] Los vínculos hipotéticos entre el envejecimiento y el estrés oxidativo no son nuevos y se propusieron en 1956, [196] que luego se refinó en la teoría del envejecimiento de los radicales libres mitocondriales . [197] Se pensaba que se producía un círculo vicioso, ya que el estrés oxidativo conduce a mutaciones en el ADN mitocondrial, lo que puede provocar anomalías enzimáticas y más estrés oxidativo.
Pueden ocurrir una serie de cambios en las mitocondrias durante el proceso de envejecimiento. [198] Los tejidos de humanos ancianos muestran una disminución en la actividad enzimática de las proteínas de la cadena respiratoria. [199] Sin embargo, el ADNmt mutado solo se puede encontrar en aproximadamente el 0,2% de las células muy viejas. [200] Se ha planteado la hipótesis de que las grandes deleciones en el genoma mitocondrial conducen a altos niveles de estrés oxidativo y muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson . [201] También se ha demostrado que la disfunción mitocondrial ocurre en la esclerosis lateral amiotrófica . [202] [203]
Dado que las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en la función ovárica, al proporcionar el ATP necesario para el desarrollo desde la vesícula germinal hasta el ovocito maduro , una función disminuida de las mitocondrias puede provocar inflamación, lo que resulta en insuficiencia ovárica prematura y envejecimiento ovárico acelerado. La disfunción resultante se refleja en daños cuantitativos (como el número de copias de ADNmt y deleciones de ADNmt), cualitativos (como mutaciones y roturas de cadenas) y oxidativos (como mitocondrias disfuncionales debido a ROS), que no solo son relevantes en el envejecimiento ovárico, pero perturban la comunicación entre ovocitos y cúmulos en el ovario, están relacionados con trastornos genéticos (como el X frágil) y pueden interferir con la selección de embriones. [204]
Las primeras observaciones de estructuras intracelulares que probablemente representaban mitocondrias fueron publicadas en 1857, por el fisiólogo Albert von Kolliker . [205] [206] Richard Altmann , en 1890, los estableció como orgánulos celulares y los llamó "bioblastos". [206] [207] En 1898, Carl Benda acuñó el término "mitocondria" del griego μίτος , mitos , "hilo", y χονδρίον , condrion , "gránulo". [208] [206] [209] Leonor Michaelis descubrió que el verde de Jano se puede utilizar como tinte supravital para las mitocondrias en 1900. [210] En 1904, Friedrich Meves hizo la primera observación registrada de mitocondrias en plantas en células del nenúfar blanco. , Nymphaea alba , [206] [211] y en 1908, junto con Claudius Regaud , sugirió que contienen proteínas y lípidos. Benjamin F. Kingsbury, en 1912, los relacionó por primera vez con la respiración celular, pero basándose casi exclusivamente en observaciones morfológicas. [212] [206] En 1913, Otto Heinrich Warburg vinculó la respiración a partículas que había obtenido de extractos de hígado de cobaya y que llamó "grana". [213] Warburg y Heinrich Otto Wieland , que también habían postulado un mecanismo de partículas similar, no estaban de acuerdo sobre la naturaleza química de la respiración. No fue hasta 1925, cuando David Keilin descubrió los citocromos , que se describió la cadena respiratoria . [206]
En 1939, experimentos con células musculares trituradas demostraron que la respiración celular utilizando una molécula de oxígeno puede formar cuatro moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), y en 1941, Fritz desarrolló el concepto de que los enlaces fosfato del ATP son una forma de energía en el metabolismo celular. Alberto Lipmann . En los años siguientes, se elaboró más el mecanismo detrás de la respiración celular, aunque se desconocía su vínculo con las mitocondrias. [206] La introducción del fraccionamiento de tejidos por Albert Claude permitió aislar las mitocondrias de otras fracciones celulares y realizar análisis bioquímicos solo en ellas. En 1946, concluyó que la citocromo oxidasa y otras enzimas responsables de la cadena respiratoria estaban aisladas de las mitocondrias. Eugene Kennedy y Albert Lehninger descubrieron en 1948 que las mitocondrias son el sitio de fosforilación oxidativa en eucariotas. Con el tiempo, el método de fraccionamiento se desarrolló aún más, mejorando la calidad de las mitocondrias aisladas, y se determinó que en las mitocondrias se encontraban otros elementos de la respiración celular . [206]
Las primeras micrografías electrónicas de alta resolución aparecieron en 1952, reemplazando las tinciones de Janus Green como la forma preferida de visualizar las mitocondrias. [206] Esto condujo a un análisis más detallado de la estructura de las mitocondrias, incluida la confirmación de que estaban rodeadas por una membrana. También mostró una segunda membrana dentro de las mitocondrias que se plegaba en crestas que dividían la cámara interior y que el tamaño y la forma de las mitocondrias variaban de una célula a otra.
El término popular "potencia de la célula" fue acuñado por Philip Siekevitz en 1957. [4] [214]
En 1967 se descubrió que las mitocondrias contenían ribosomas . [215] En 1968, se desarrollaron métodos para mapear los genes mitocondriales, y el mapa genético y físico del ADN mitocondrial de levadura se completó en 1976. [206]
Por tanto, la biogénesis mitocondrial se define como el proceso mediante el cual las células aumentan su masa mitocondrial individual [3].
... La biogénesis mitocondrial se produce por el crecimiento y la división de orgánulos preexistentes y se coordina temporalmente con los eventos del ciclo celular [1].
La biogénesis mitocondrial (MB) es el mecanismo esencial por el cual las células controlan la cantidad de mitocondrias.
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344: Es un poco sorprendente que no coexistan organismos con códigos algo diferentes.Más discusión.
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