El síndrome de Barth ( BTHS ) es un trastorno genético poco frecuente pero grave ligado al cromosoma X , causado por cambios en la estructura y el metabolismo de los fosfolípidos. Puede afectar a varios sistemas corporales (aunque se caracteriza principalmente por una miocardiopatía pronunciada de inicio pediátrico ) y es potencialmente mortal. [3] El síndrome se diagnostica casi exclusivamente en varones.
Aunque no siempre está presente, las características cardinales de este trastorno multisistémico incluyen: miocardiopatía (dilatada o hipertrófica, posiblemente con no compactación del ventrículo izquierdo y/o fibroelastosis endocárdica), [4] [5] neutropenia (crónica, cíclica o intermitente), [5] musculatura esquelética subdesarrollada y debilidad muscular , [6] retraso del crecimiento, [5] intolerancia al ejercicio , anomalías de cardiolipinas, [7] [8] y aciduria 3-metilglutacónica . [5] Puede estar asociada con muerte fetal . [9]
El síndrome de Barth se manifiesta de diversas formas al nacer. La mayoría de los pacientes nacen hipotónicos, presentan signos de miocardiopatía en los primeros meses de vida y experimentan una desaceleración del crecimiento durante el primer año, a pesar de una nutrición adecuada. A medida que los pacientes llegan a la infancia, su altura y peso se quedan muy por debajo de la media. Aunque la mayoría de los pacientes manifiestan una inteligencia normal, una proporción significativa de ellos también manifiestan discapacidades de aprendizaje leves o moderadas. La actividad física también se ve obstaculizada debido a la disminución del desarrollo muscular y a la hipotonía muscular. Muchos de estos trastornos se resuelven después de la pubertad. El crecimiento se acelera durante la pubertad y muchos pacientes alcanzan una altura adulta normal. [10]
La miocardiopatía es una de las manifestaciones más graves del síndrome de Barth. El miocardio se dilata, lo que reduce el bombeo sistólico de los ventrículos. Por este motivo, la mayoría de los pacientes presentan un engrosamiento del miocardio izquierdo ( hipertrofia ). Si bien la miocardiopatía puede ser potencialmente mortal, generalmente se resuelve o mejora sustancialmente en los pacientes con síndrome de Barth después de la pubertad. [10]
La neutropenia , un trastorno de los granulocitos que produce una baja producción de neutrófilos, los principales defensores del organismo contra las infecciones bacterianas, es otra manifestación grave del síndrome de Barth. En general, los niveles más bajos de neutrófilos hacen que el paciente sea más vulnerable a las infecciones bacterianas; [4] Sin embargo, en los pacientes con síndrome de Barth hay informes de relativamente menos infecciones bacterianas en comparación con los pacientes que no padecen el síndrome de Barth y presentan neutropenia. [11]
El gen tafazzin ( TAZ , también llamado G4.5 o NG_009634) se expresa en gran medida en el músculo cardíaco y esquelético; su producto génico, Taz1p, funciona como una aciltransferasa en el metabolismo lipídico complejo . [7] [8] Cualquier tipo de mutación de TAZ (sin sentido, sin sentido, deleción, cambio de marco y/o empalme) está estrechamente asociada con el síndrome de Barth. [12]
En 2008, el Dr. Kulik descubrió que todos los pacientes con síndrome de Barth que examinó tenían anomalías en su cardiolipina , un lípido que se encuentra dentro de las mitocondrias de las células. [13] La cardiolipina está íntimamente relacionada con las proteínas de la cadena de transporte de electrones y la estructura de la membrana de la mitocondria , el orgánulo productor de energía de la célula. Se ha sugerido iPLA2-VIA como un objetivo para el tratamiento. [14]
El gen tafazzin humano tiene más de 10.000 pares de bases de longitud, el ARNm de longitud completa, NM_000116, tiene 1919 nucleótidos de longitud, codifica 11 exones con una longitud de proteína prevista de 292 aminoácidos y un peso molecular de 33,5 kDa. Está ubicado en Xq28; [15] el brazo largo del cromosoma X. Esto explica la naturaleza ligada al cromosoma X del síndrome de Barth.
Existen algunos informes de casos de mujeres que son portadoras asintomáticas de la mutación TAZ. Cualquiera de sus hijos podría heredar el gen modificado con una probabilidad del 50%, y los varones desarrollarían el síndrome de Barth y las mujeres serían portadoras. Por lo tanto, es de vital importancia obtener antecedentes familiares de pacientes con síndrome de Barth para determinar el riesgo genético. Lo ideal sería que cualquier varón que esté emparentado por línea materna con una persona con síndrome de Barth se sometiera a pruebas de detección de mutaciones TAZ. Debido a que el fenotipo puede variar ampliamente, incluso entre hermanos afectados, la sintomatología (o la falta de ella) por sí sola no es suficiente para el diagnóstico. [16]
El diagnóstico precoz del síndrome es complicado, pero de importancia crítica. La presentación clínica del síndrome de Barth es muy variable, y el único denominador común es la aparición temprana y la marcada miocardiopatía. El diagnóstico se establece en base a varias pruebas, entre las que se pueden incluir análisis de sangre (neutropenia, recuento de glóbulos blancos), análisis de orina (aumento de los niveles de ácidos orgánicos en orina), ecocardiografía (ultrasonido cardíaco, para evaluar (y detectar anormalidades en) la estructura, función y estado del corazón) y, si hay una sospecha razonable de síndrome de Barth, secuenciación de ADN (para verificar el estado del gen TAZ).
Según los síntomas en el momento de la presentación, el diagnóstico diferencial puede incluir otras causas hereditarias y/o nutricionales de miocardiopatía (dilatada) y neutropenia (cíclica o idiopática).
Actualmente, no existe tratamiento para el síndrome de Barth, aunque algunos de los síntomas se pueden controlar con éxito. Se están realizando ensayos clínicos para posibles tratamientos y la investigación preliminar sobre el reemplazo del gen TAZ mediado por AAV9 realizada por la Universidad de Florida ha sido prometedora. Sin embargo, se necesitan más investigaciones y pruebas (pre)clínicas antes de que la terapia génica sea elegible para la aprobación de la FDA como modalidad de tratamiento. [17] [18]
Al estar ligado al cromosoma X, el síndrome de Barth se ha diagnosticado predominantemente en varones (hasta julio de 2009: más de 120 varones [12] ), aunque en 2012 se había notificado un caso femenino. [19]
Se cree que el síndrome está gravemente subnotificado debido a la complejidad del diagnóstico (temprano). [20] Los informes sobre su incidencia y prevalencia en la literatura internacional varían; se cree que alrededor de 1 de cada 454.000 personas padecen el síndrome de Barth. La incidencia se ha estimado entre 1:140.000 (suroeste de Inglaterra, sur de Gales) y 1:300.000 - 1:400.000 nacidos vivos (Estados Unidos). [ cita requerida ] La distribución geográfica es homogénea, con pacientes (y sus familiares) en todos los continentes (con casos conocidos en, por ejemplo, EE. UU., Canadá, Europa, Japón, Sudáfrica, Kuwait y Australia). [ cita requerida ]
El síndrome recibió su nombre en honor al Dr. Peter Barth (nacido en 1932), un neurólogo pediátrico holandés, por su investigación y descubrimiento del síndrome en 1983. [6] Describió un cuadro genealógico que mostraba que se trata de un rasgo heredado y no de una enfermedad "transmisible" (es decir, infecciosa). [ cita requerida ]