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edición de ARN

La edición de ARN (también modificación de ARN ) es un proceso molecular mediante el cual algunas células pueden realizar cambios discretos en secuencias de nucleótidos específicas dentro de una molécula de ARN después de que haya sido generada por la ARN polimerasa . Ocurre en todos los organismos vivos y es una de las propiedades de los ARN más conservadas evolutivamente . [1] [2] [3] La edición de ARN puede incluir la inserción, eliminación y sustitución de bases de nucleótidos dentro de la molécula de ARN. La edición de ARN es relativamente rara, y las formas comunes de procesamiento de ARN (p. ej. , empalme , 5'- capping y 3'- poliadenilación ) no suelen considerarse edición. Puede afectar la actividad, localización y estabilidad de los ARN y se ha relacionado con enfermedades humanas. [1] [2] [3] [4]

Se ha observado edición de ARN en algunas moléculas de ARNt , ARNr , ARNm o miARN de eucariotas y sus virus , arqueas y procariotas . [5] La edición de ARN se produce en el núcleo celular, así como dentro de las mitocondrias y los plastidios . En los vertebrados, la edición es poco común y generalmente consiste en una pequeña cantidad de cambios en la secuencia de las moléculas afectadas. En otros organismos, como los calamares , [6] puede ocurrir una edición extensa ( edición panorámica ); en algunos casos, la mayoría de los nucleótidos de una secuencia de ARNm pueden resultar de la edición. Hasta ahora se han descrito más de 160 tipos de modificaciones del ARN. [7]

Los procesos de edición de ARN muestran una gran diversidad molecular y algunos parecen ser adquisiciones evolutivamente recientes que surgieron de forma independiente. La diversidad de los fenómenos de edición de ARN incluye modificaciones de nucleobases como desaminaciones de citidina (C) a uridina (U) y de adenosina (A) a inosina (I) , así como adiciones e inserciones de nucleótidos sin plantilla. La edición de ARN en ARNm altera efectivamente la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada para que difiera de la predicha por la secuencia de ADN genómico. [8]

El complejo editosoma

Detección de edición de ARN.

Secuenciación de próxima generación

Para identificar diversas modificaciones postranscripcionales de moléculas de ARN y determinar el panorama de las modificaciones del ARN en todo el transcriptoma mediante la secuenciación de ARN de próxima generación, recientemente muchos estudios han desarrollado métodos de secuenciación convencionales [9] o especializados. [1] [2] [3] Ejemplos de métodos especializados son MeRIP-seq , [10] m6A-seq, [11] PA-m ​​5 C-seq [12] , metilación-iCLIP, [13] m6A-CLIP, [14] Pseudo-seq, [15] Ψ-seq, [16] CeU-seq, [17] Aza-IP [18] y RiboMeth-seq [19] ). Muchos de estos métodos se basan en la captura específica de las especies de ARN que contienen la modificación específica, por ejemplo mediante la unión de anticuerpos junto con la secuenciación de las lecturas capturadas. Después de la secuenciación, estas lecturas se asignan a todo el transcriptoma para ver de dónde se originan. [20] Generalmente, con este tipo de enfoque es posible ver la ubicación de las modificaciones junto con la posible identificación de algunas secuencias de consenso que podrían ayudar a la identificación y el mapeo más adelante. Un ejemplo de métodos especializados es PA-m ​​5 C-seq. Este método se desarrolló aún más a partir del método PA-m ​​6 A-seq para identificar modificaciones de m 5 C en el ARNm en lugar de la N6-metiladenosina objetivo original. El fácil cambio entre diferentes modificaciones como objetivo es posible con un simple cambio del anticuerpo de captura de m6A específico a m 5 C específico. [12] La aplicación de estos métodos ha identificado varias modificaciones (por ejemplo, pseudouridina, m 6 A , m5C, 2′-O-Me) dentro de genes codificantes y genes no codificantes (por ejemplo, tRNA, lncRNA, microRNA) en un solo nucleótido o muy alto. resolución. [4]

Espectrometría de masas

La espectrometría de masas es una forma de cuantificar las modificaciones del ARN. [21] La mayoría de las veces, las modificaciones provocan un aumento de masa para un nucleósido determinado. Esto proporciona una lectura característica del nucleósido y la contraparte modificada. [21] Además, la espectrometría de masas permite la investigación de la dinámica de modificación marcando moléculas de ARN con isótopos pesados ​​estables (no radiactivos) in vivo . Debido al aumento de masa definido de los nucleósidos marcados con isótopos pesados, estos se pueden distinguir de sus respectivos isotopómeros no marcados mediante espectrometría de masas. Este método, llamado NAIL-MS (espectrometría de masas acoplada con etiquetado de isótopos de ácido nucleico), permite una variedad de enfoques para investigar la dinámica de modificación del ARN. [22] [23] [24]

Tipos de ARN

Modificación del ARN mensajero

Recientemente, experimentos funcionales han revelado muchas funciones funcionales novedosas de las modificaciones del ARN. La mayoría de las modificaciones del ARN se encuentran en el ARN de transferencia y el ARN ribosomal, pero también se ha demostrado que el ARNm eucariota se modifica con múltiples modificaciones diferentes. Se han identificado 17 modificaciones naturales en el ARNm, de las cuales la N6-metiladenosina es la más abundante y estudiada. [25] Las modificaciones del ARNm están relacionadas con muchas funciones en la célula. Garantizan la correcta maduración y función del ARNm, pero al mismo tiempo actúan como parte del sistema inmunológico de las células. [26] Ciertas modificaciones, como los nucleótidos 2'O-metilados, se han asociado con la capacidad de las células para distinguir el ARNm propio del ARN extraño. [27] Por ejemplo, se ha predicho que m 6 A afecta la traducción y localización de proteínas, [1] [2] [3] la estabilidad del ARNm, [28] la elección alternativa de poliA [14] y la pluripotencia de las células madre. [29] La pseudouridilación de codones sin sentido suprime la terminación de la traducción tanto in vitro como in vivo , lo que sugiere que la modificación del ARN puede proporcionar una nueva forma de expandir el código genético. [30] Por otro lado, la 5-metilcitosina se ha asociado con el transporte de ARNm desde el núcleo al citoplasma y la mejora de la traducción. Estas funciones de m 5 C no se conocen ni se han demostrado completamente, pero un fuerte argumento a favor de estas funciones en la célula es la localización observada de m 5 C en el sitio de inicio de la traducción. [31] Es importante destacar que muchas enzimas de modificación están desreguladas y genéticamente mutadas en muchos tipos de enfermedades. [1] Por ejemplo, las mutaciones genéticas en las pseudouridina sintasas causan miopatía mitocondrial, anemia sideroblástica (MLASA) [32] y disqueratosis congénita. [33]

En comparación con las modificaciones identificadas en otras especies de ARN como el ARNt y el ARNr, la cantidad de modificaciones identificadas en el ARNm es muy pequeña. Una de las principales razones por las que las modificaciones del ARNm no son tan conocidas es la falta de técnicas de investigación. Además de la falta de modificaciones identificadas, el conocimiento de las proteínas asociadas también está detrás de otras especies de ARN. Las modificaciones son resultados de interacciones enzimáticas específicas con la molécula de ARN. [25] Teniendo en cuenta las modificaciones del ARNm, la mayoría de las enzimas relacionadas conocidas son las enzimas escritoras que añaden la modificación al ARNm. Los grupos adicionales de lectores y borradores de enzimas son, para la mayoría de las modificaciones, poco conocidos o nada conocidos. [34]  Por estas razones ha habido durante la última década un gran interés en estudiar estas modificaciones y su función. [20]

Transferir modificaciones de ARN.

El ARN de transferencia o ARNt es el tipo de ARN más modificado. [35] Las modificaciones en el ARNt desempeñan funciones cruciales en el mantenimiento de la eficiencia de la traducción a través de la estructura de soporte, las interacciones anticodón-codón y las interacciones con enzimas. [36]

Las modificaciones de anticodones son importantes para la decodificación adecuada del ARNm. Dado que el código genético está degenerado, son necesarias modificaciones de anticodón para decodificar adecuadamente el ARNm. En particular, la posición de oscilación del anticodón determina cómo se leen los codones. Por ejemplo, en eucariotas una adenosina en la posición 34 del anticodón se puede convertir en inosina. La inosina es una modificación que puede emparejarse con citosina, adenina y uridina. [37]

Otra base comúnmente modificada en el ARNt es la posición adyacente al anticodón. La posición 37 suele estar hipermodificada con modificaciones químicas voluminosas. Estas modificaciones previenen el cambio de marco y aumentan la estabilidad de unión anticodón-codón a través de interacciones de apilamiento. [37]

Modificación del ARN ribosómico

El ARN ribosomal (ARNr) es esencial para la composición de los ribosomas y la transferencia de péptidos durante los procesos de traducción. [38] Las modificaciones del ARN ribosómico se realizan durante la síntesis de ribosomas y, a menudo, ocurren durante y/o después de la traducción. Las modificaciones desempeñan un papel principalmente en la estructura del ARNr para proteger la eficiencia traduccional. [38] La modificación química del ARNr consiste en la metilación de azúcares ribosa , la isomerización de uridinas y la metilación y acetilación de bases individuales. [39]

Metilación

La metilación del ARNr mantiene la rigidez estructural al bloquear el apilamiento de pares de bases y rodea el grupo 2'-OH para bloquear la hidrólisis. Ocurre en partes específicas del ARNr eucariota. La plantilla para la metilación consta de 10 a 21 nucleótidos. [38] La 2'-O-metilación del azúcar ribosa es una de las modificaciones más comunes del ARNr. [40] La metilación es introducida principalmente por pequeños ARN nucleolares, denominados snoRNP. Hay dos clases de snoRNP que se dirigen a sitios de metilación y se denominan cuadro C/D y cuadro H/ACA. [39] [40] Un tipo de metilación, la 2′-O-metilación, contribuye a la estabilización helicoidal. [38]

Isomerización

La isomerización de uridina a pseudoridina es la segunda modificación más común del ARNr. Estas pseudoridinas también son introducidas por las mismas clases de snoRNP que participan en la metilación. Las pseudouridina sintasas son las principales enzimas que participan en la reacción. [41] Los snoRNP de la caja H/ACA introducen secuencias guía que tienen entre 14 y 15 nucleótidos de longitud. [39] La pseudouridilación se desencadena en numerosos lugares de los ARNr a la vez para preservar la estabilidad térmica del ARN. [39] La pseudouridina permite un aumento de los enlaces de hidrógeno y altera la traducción en el ARNr y el ARNt. [40] [41] Altera la traducción al aumentar la afinidad de la subunidad del ribosoma por ARNm específicos. [38]

Edición básica:

La edición de bases es la tercera clase importante de modificación de ARNr, específicamente en eucariotas. Hay 8 categorías de ediciones de bases que pueden ocurrir en la brecha entre las subunidades ribosómicas pequeñas y grandes. [38] Las ARN metiltransferasas son las enzimas que introducen la metilación de bases. [38] Las acetiltransferasas son las enzimas responsables de la acetilación de la citosina en el ARNr. La metilación de bases juega un papel en la traducción. Todas estas modificaciones de bases funcionan en conjunto con las otras dos clases principales de modificación para contribuir a la estabilidad estructural del ARN. Un ejemplo de esto ocurre en la metilación N7, que aumenta la carga del nucleótido para aumentar las interacciones iónicas de las proteínas que se unen al ARN antes de la traducción.

Edición por inserción o eliminación

El efecto de la inserción de uracilo en transcripciones de pre-ARNm.

Se ha encontrado edición de ARN mediante la adición y eliminación de uracilo en cinetoplastos de las mitocondrias de Trypanosoma brucei . [42] Debido a que esto puede involucrar una gran fracción de los sitios en un gen, a veces se le llama "edición panorámica" para distinguirla de la edición tópica de uno o algunos sitios.

La edición panorámica comienza con el emparejamiento de bases del transcrito primario sin editar con un ARN guía (ARNg), que contiene secuencias complementarias a las regiones alrededor de los puntos de inserción/deleción. La región bicatenaria recién formada queda entonces envuelta por un editosoma, un gran complejo multiproteico que cataliza la edición. [43] [44] El editosoma abre la transcripción en el primer nucleótido no coincidente y comienza a insertar uridinas. Las uridinas insertadas se emparejarán con el ARN guía y la inserción continuará mientras A o G estén presentes en el ARN guía y se detendrá cuando se encuentre una C o una U. [45] [46] Los nucleótidos insertados provocan un cambio de marco y dan como resultado una proteína traducida que difiere de su gen.

El mecanismo del editosoma implica un corte endonucleolítico en el punto de discrepancia entre el ARN guía y la transcripción no editada. El siguiente paso es catalizado por una de las enzimas del complejo, una U-transferasa terminal, que añade Us de UTP en el extremo 3' del ARNm. [47] Los extremos abiertos se mantienen en su lugar mediante otras proteínas del complejo. Otra enzima, una exoribonucleasa específica de U, elimina el Us no apareado. Después de que la edición haya hecho que el ARNm sea complementario al ARNg, una ARN ligasa vuelve a unir los extremos del transcrito de ARNm editado. [48] ​​[49] Como consecuencia, el editosoma puede editar sólo en una dirección de 3' a 5' a lo largo de la transcripción de ARN primario. El complejo puede actuar sobre un único ARN guía a la vez. Por lo tanto, una transcripción de ARN que requiera una edición exhaustiva necesitará más de un complejo de ARN guía y editosoma.

Edición por desaminación

Edición de C a U

El efecto de la edición de ARN C-to-U en el gen ApoB humano

La edición involucra citidina desaminasa que desamina una base de citidina en una base de uridina. Un ejemplo de edición C a U es el gen de la apolipoproteína B en humanos. La apo B100 se expresa en el hígado y la apo B48 se expresa en los intestinos. En los intestinos, el ARNm tiene una secuencia CAA editada para ser UAA, un codón de parada, produciendo así la forma B48 más corta. La edición C a U ocurre a menudo en el ARN mitocondrial de las plantas con flores. Diferentes plantas tienen diferentes grados de edición de C a U; por ejemplo, ocho eventos de edición ocurren en las mitocondrias del musgo Funaria hygrometrica , mientras que más de 1.700 eventos de edición ocurren en los licófitos Isoetes engelmanii . [50] La edición de C a U la realizan miembros de la familia de proteínas de repetición pentatricopeptídica (PPR). Las angiospermas tienen grandes familias de PPR, que actúan como factores trans para elementos cis que carecen de una secuencia consenso; Arabidopsis tiene alrededor de 450 miembros en su familia PPR. Ha habido varios descubrimientos de proteínas PPR tanto en plastidios como en mitocondrias. [51]

Edición A-to-I

Las modificaciones de adenosina a inosina (A a I) contribuyen a casi el 90% de todos los eventos de edición en el ARN. La desaminación de la adenosina es catalizada por la adenosina desaminasa específica del ARN bicatenario ( ADAR ), que normalmente actúa sobre los pre-ARNm. La desaminación de adenosina a inosina altera y desestabiliza el emparejamiento de bases del ARNds, lo que hace que ese ARNds en particular sea menos capaz de producir ARNip , lo que interfiere con la vía del ARNi .

El emparejamiento oscilante de bases hace que el ARN desaminado tenga una estructura única pero diferente, que puede estar relacionada con la inhibición del paso de iniciación de la traducción del ARN. Los estudios han demostrado que el I-RNA (ARN con muchas repeticiones del par de bases IU) recluta metilasas que participan en la formación de heterocromatina y que esta modificación química interfiere en gran medida con los sitios objetivo de los miRNA. [52] Existe una investigación activa sobre la importancia de las modificaciones A-to-I y su propósito en el novedoso concepto de epitranscriptómica , en el que se realizan modificaciones al ARN que alteran su función. [53] [54] Una consecuencia establecida desde hace mucho tiempo de A a I en el ARNm es la interpretación de I como una G, lo que conduce a una sustitución funcional de A a G, por ejemplo, en la interpretación del código genético por parte de los ribosomas. Sin embargo, estudios más recientes han debilitado esta correlación al mostrar que las inosinas también pueden ser decodificadas por el ribosoma (aunque en menor medida) como adenosinas o uracilos. Además, se demostró que I conduce al estancamiento de los ribosomas en el ARNm rico en I. [55]

El desarrollo de la secuenciación de alto rendimiento en los últimos años ha permitido el desarrollo de extensas bases de datos para diferentes modificaciones y ediciones de ARN. RADAR (Base de datos rigurosamente anotada de edición de ARN A-to-I) se desarrolló en 2013 para catalogar la gran variedad de sitios A-to-I y niveles específicos de tejido presentes en humanos, ratones y moscas . Se están agregando nuevos sitios y realizando ediciones generales a la base de datos. [56] El nivel de edición para sitios de edición específicos, por ejemplo, en la transcripción de filamina A, es específico del tejido. [57] La ​​eficiencia del empalme de ARNm es un factor importante que controla el nivel de edición de ARN de A a I. [58] [59] Curiosamente, ADAR1 y ADAR2 también afectan el empalme alternativo a través de la capacidad de edición de A a I y la capacidad de unión de dsRNA. [60] [61]

Edición alternativa de ARNm

La edición alternativa de ARNm de U a C se informó por primera vez en transcripciones de WT1 (Tumor de Wilms-1), [62] y los cambios no clásicos de ARNm de GA se observaron por primera vez en transcripciones de HNRNPK (ribonucleoproteína K nuclear heterogénea) en muestras colorrectales tanto malignas como normales. . [63] Estos últimos cambios también se observaron más tarde junto con alteraciones no clásicas de U a C en las transcripciones de TPH2 (triptófano hidroxilasa 2) de las células cerebrales. [64] Aunque la aminación inversa podría ser la explicación más simple para los cambios de U a C, se han propuesto mecanismos de transaminación y transglicosilación para los eventos de edición de U a C de plantas en transcripciones mitocondriales. [65] Un estudio reciente informó nuevos cambios de ARNm de G a A en transcripciones de WT1 en dos puntos críticos, proponiendo la APOBEC3A (enzima de edición de ARNm de apolipoproteína B, polipéptido catalítico 3A) como la enzima implicada en esta clase de edición de ARNm alternativa. [66] También se demostró que los cambios alternativos de ARNm se asociaron con variantes de empalme canónicas de WT1 , lo que indica su importancia funcional.

Edición de ARN en mitocondrias y plastidios de plantas.

En estudios previos se ha demostrado que los únicos tipos de edición de ARN observados en las mitocondrias y plastidios de las plantas son la conversión de C a U y de U a C (muy raro). [67] [68] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79] Los sitios de edición de ARN se encuentran principalmente en las regiones codificantes. de ARNm, intrones y otras regiones no traducidas. [69] De hecho, la edición de ARN puede restaurar la funcionalidad de las moléculas de ARNt. [71] [72] Los sitios de edición se encuentran principalmente aguas arriba de los ARN mitocondriales o plástidos. Si bien las posiciones específicas para los eventos de edición de ARN C a U se han estudiado bastante bien tanto en la mitocondria como en el plastidio, [80] aún no se ha establecido la identidad y organización de todas las proteínas que componen el editosoma. Se ha demostrado que los miembros de la extensa familia de proteínas PPR funcionan como factores de acción trans para el reconocimiento de secuencias de ARN. [81] También se requieren miembros específicos de la familia MORF (factor de edición de ARN organelar múltiple) para la edición adecuada en varios sitios. Como se ha demostrado que algunas de estas proteínas MORF interactúan con miembros de la familia PPR, es posible que las proteínas MORF sean componentes del complejo editosoma. [82] Sigue siendo difícil encontrar una enzima responsable de la trans o desaminación del transcrito de ARN, aunque se ha propuesto que las proteínas PPR también pueden cumplir esta función.

La edición de ARN es esencial para el funcionamiento normal de la actividad de traducción y respiración de la planta. La edición puede restaurar las secuencias esenciales de emparejamiento de bases de los ARNt, restaurando la funcionalidad. [83] También se ha relacionado con la producción de proteínas editadas con ARN que se incorporan a los complejos polipeptídicos de la vía respiratoria. Por lo tanto, es muy probable que los polipéptidos sintetizados a partir de ARN no editados no funcionen correctamente y dificulten la actividad tanto de las mitocondrias como de los plastidios.

La edición de ARN C a U puede crear codones de inicio y de parada , pero no puede destruir los codones de inicio y de parada existentes. Se crea un codón de inicio críptico cuando el codón ACG se edita para que sea AUG.

Resumen de las diversas funciones de la edición de ARN

Edición de ARN en virus.

Se ha demostrado que los virus (es decir, sarampión , paperas o parainfluenza ), especialmente los virus que tienen un genoma de ARN, han evolucionado para utilizar modificaciones de ARN de muchas maneras cuando se apoderan de la célula huésped. Se sabe que los virus utilizan las modificaciones del ARN en diferentes partes de su ciclo de infección, desde la evasión inmune hasta la mejora de la traducción de proteínas. [27] La ​​edición de ARN se utiliza para la estabilidad y generación de variantes de proteínas. [84] [85] Los ARN virales son transcritos por una ARN polimerasa dependiente de ARN codificada por virus , que es propensa a hacer pausas y "tartamudear" en ciertas combinaciones de nucleótidos. Además, la polimerasa añade hasta varios cientos de A sin plantilla en el extremo 3' del ARNm naciente. [86] Estos As ayudan a estabilizar el ARNm. Además, la pausa y el tartamudeo de la ARN polimerasa permiten la incorporación de una o dos G o As aguas arriba del codón de traducción. [86] La adición de nucleótidos sin plantilla cambia el marco de lectura, lo que genera una proteína diferente.

Además, se ha demostrado que las modificaciones del ARN tienen efectos tanto positivos como negativos sobre la eficiencia de replicación y traducción dependiendo del virus. Por ejemplo, Courtney et al. [12] demostraron que se añade una modificación del ARN llamada 5-metilcitosina al ARNm viral en las células huésped infectadas para mejorar la traducción de proteínas del virus VIH-1. La inhibición de la modificación m 5 C en el ARNm viral da como resultado una reducción significativa en la traducción de proteínas virales, pero curiosamente no tiene ningún efecto sobre la expresión de los ARNm virales en la célula. Por otro lado, Lichinchi et al. [87] demostraron que la modificación de N6-metiladenosina en el ARNm de ZIKV inhibe la replicación viral.

Origen y evolución de la edición de ARN.

El sistema de edición de ARN observado en el animal puede haber evolucionado a partir de mononucleótidos desaminasas, que han dado lugar a familias de genes más grandes que incluyen los genes apobec-1 y adar. Estos genes comparten una estrecha identidad con las desaminasas bacterianas implicadas en el metabolismo de los nucleótidos. La adenosina desaminasa de E. coli no puede desaminar un nucleósido en el ARN; La bolsa de reacción de la enzima es demasiado pequeña para que se una la cadena de ARN. Sin embargo, este sitio activo se amplía mediante cambios de aminoácidos en los genes análogos humanos correspondientes, APOBEC1 y ADAR , lo que permite la desaminación. [88] [89] La panedición mediada por ARNg en las mitocondrias del tripanosoma , que implica la inserción de residuos U en plantilla, es una reacción bioquímica completamente diferente. En otros estudios se ha demostrado que las enzimas implicadas se reclutan y adaptan de diferentes fuentes. [43] [90] Pero la especificidad de la inserción de nucleótidos a través de la interacción entre el ARNg y el ARNm es similar a los procesos de edición de ARNt en las mitocondrias animales y de Acanthamoeba . [91] La metilación de ribosa eucariótica de ARNr mediante moléculas de ARN guía es una forma similar de modificación. [92]

Así, la edición de ARN evolucionó más de una vez. Se han sugerido varias justificaciones adaptativas para la edición. [93] La edición se describe a menudo como un mecanismo de corrección o reparación para compensar defectos en las secuencias de genes. Sin embargo, en el caso de la edición mediada por ARNg, esta explicación no parece posible porque si ocurre primero un defecto, no hay manera de generar una región codificante de ARNg libre de errores, lo que presumiblemente surge por duplicación de la región del gen original. Una alternativa más plausible para los orígenes evolutivos de este sistema es a través de la evolución neutral constructiva , donde se invierte el orden de los pasos, precediendo al "defecto" la capacidad gratuita de edición. [94]

Edición terapéutica de ARNm

Dirigir ediciones para corregir secuencias mutadas se propuso y demostró por primera vez en 1995. [95] Este trabajo inicial utilizó oligonucleótidos antisentido de ARN sintético complementarios a una mutación prematura del codón de parada en una secuencia de distrofina para activar la edición de A a I del codón de parada. a un codón de lectura en un sistema celular modelo de xenopus. [95] Si bien esto también condujo a transiciones cercanas inadvertidas de A a I, las transiciones de A a I (leídas como G) pueden corregir los tres codones de parada, pero no pueden crear un codón de parada. Por lo tanto, los cambios condujeron a una corrección >25% del codón de parada objetivo con lectura hasta una secuencia informadora de luciferasa aguas abajo. El trabajo posterior de Rosenthal logró la edición de la secuencia de ARNm mutada en cultivos de células de mamíferos dirigiendo un oligonucleótido unido a una citidina desaminasa para corregir una secuencia mutada de fibrosis quística. [96] Más recientemente, se ha empleado CRISPR-Cas13 fusionado a desaminasas para dirigir la edición del ARNm. [97]

En 2022, se informó sobre la edición terapéutica de ARN para Cas7-11. [98] [99] Permite cortes suficientemente específicos y una versión anterior se utilizó para la edición in vitro en 2021. [100]

Comparación con la edición de ADN

A diferencia de la edición de ADN, que es permanente, los efectos de la edición de ARN (incluidas posibles mutaciones fuera del objetivo en el ARN) son transitorios y no se heredan. Por tanto, se considera que la edición de ARN es menos riesgosa. Además, es posible que solo requiera un ARN guía mediante el uso de la proteína ADAR que ya se encuentra en los humanos y en muchas otras células eucariotas en lugar de tener que introducir una proteína extraña en el cuerpo. [101]

Ver también

Referencias

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