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ARN polimerasa

ARN polimerasa (púrpura) desenrollando la doble hélice del ADN. Utiliza una hebra (naranja más oscuro) como plantilla para crear el ARN mensajero monocatenario (verde).

En biología molecular , la ARN polimerasa (abreviada RNAP o RNApol ), o más específicamente la ARN polimerasa dependiente/dirigida por ADN ( DdRP ), es una enzima que cataliza las reacciones químicas que sintetizan el ARN a partir de una plantilla de ADN .

Utilizando la enzima helicasa , RNAP abre localmente el ADN de doble hebra para que una hebra de los nucleótidos expuestos pueda usarse como plantilla para la síntesis de ARN, un proceso llamado transcripción . Un factor de transcripción y su complejo mediador de transcripción asociado deben unirse a un sitio de unión al ADN llamado región promotora antes de que RNAP pueda iniciar el desenrollado del ADN en esa posición. RNAP no solo inicia la transcripción del ARN, sino que también guía los nucleótidos a su posición, facilita la unión y el alargamiento , tiene capacidades intrínsecas de revisión y reemplazo, y capacidad de reconocimiento de terminación. En eucariotas , RNAP puede formar cadenas de hasta 2,4 millones de nucleótidos.

RNAP produce ARN que, funcionalmente, sirve para codificar proteínas , es decir, ARN mensajero (ARNm); o no codificantes (los llamados "genes de ARN"). Ejemplos de cuatro tipos funcionales de genes de ARN son:

Transferencia de ARN (ARNt)
Transfiere aminoácidos específicos a cadenas polipeptídicas en crecimiento en el sitio ribosomal de síntesis de proteínas durante la traducción ;
ARN ribosómico (ARNr)
Se incorpora a los ribosomas;
Micro ARN (miARN)
Regula la actividad genética; y silenciamiento de ARN
ARN catalítico ( ribozima )
Funciona como una molécula de ARN enzimáticamente activa.

La ARN polimerasa es esencial para la vida y se encuentra en todos los organismos vivos y en muchos virus . Dependiendo del organismo, una ARN polimerasa puede ser un complejo proteico (RNAP de múltiples subunidades) o constar de solo una subunidad (RNAP de una sola subunidad, ssRNAP), cada una de las cuales representa un linaje independiente. El primero se encuentra tanto en bacterias , arqueas y eucariotas , y comparte una estructura y un mecanismo central similares. [1] Este último se encuentra en fagos , así como en cloroplastos y mitocondrias eucariotas , y está relacionado con las ADN polimerasas modernas . [2] Las RNAP eucarióticas y arqueales tienen más subunidades que las bacterianas y se controlan de manera diferente.

Las bacterias y arqueas sólo tienen una ARN polimerasa. Los eucariotas tienen múltiples tipos de ARNP nuclear, cada uno de los cuales es responsable de la síntesis de un subconjunto distinto de ARN:

  1. La ARN polimerasa I sintetiza un pre-ARNr 45 S (35S en levadura ), que madura y formará las principales secciones de ARN del ribosoma.
  2. La ARN polimerasa II sintetiza precursores de ARNm y la mayoría de ARNs y microARN.
  3. La ARN polimerasa III sintetiza ARNt, ARNr 5S y otros ARN pequeños que se encuentran en el núcleo y el citosol .
  4. Las ARN polimerasa IV y V que se encuentran en las plantas se conocen menos; producen ARNip . Además de los ssRNAP, los cloroplastos también codifican y utilizan un RNAP similar a una bacteria.

Estructura

Las subunidades homólogas tienen el mismo color: [1]
  naranja: α1/RPB3,
  amarillo: α2/RPB11,
  trigo: β/RPB2,
  rojo: β′/RPB1,
  rosa: ω/RPB6.

El Premio Nobel de Química de 2006 fue otorgado a Roger D. Kornberg por crear imágenes moleculares detalladas de la ARN polimerasa durante varias etapas del proceso de transcripción. [3] [4]

En la mayoría de los procariotas , una única especie de ARN polimerasa transcribe todos los tipos de ARN. El "núcleo" de la ARN polimerasa de E. coli consta de cinco subunidades: dos subunidades alfa (α) de 36  kDa , una subunidad beta (β) de 150 kDa, una subunidad beta primaria (β′) de 155 kDa y una pequeña omega. (ω) subunidad. Un factor sigma (σ) se une al núcleo y forma la holoenzima. Una vez que comienza la transcripción, el factor puede separarse y dejar que la enzima central continúe con su trabajo. [5] [6] El complejo central de ARN polimerasa forma una estructura de "garra de cangrejo" o "mandíbula de abrazadera" con un canal interno que se extiende a lo largo de toda su longitud. [7] Las ARN polimerasas eucariotas y arqueales tienen una estructura central similar y funcionan de manera similar, aunque tienen muchas subunidades adicionales. [8]

Todos los RNAP contienen cofactores metálicos , en particular cationes de zinc y magnesio que ayudan en el proceso de transcripción. [9] [10]

Función

Una micrografía electrónica de hebras de ADN decoradas por cientos de moléculas RNAP demasiado pequeñas para ser resueltas. Cada RNAP transcribe una cadena de ARN , que se puede ver ramificándose del ADN. "Comenzar" indica el extremo 3' del ADN, donde RNAP inicia la transcripción; "Fin" indica el extremo 5' , donde las moléculas de ARN más largas se transcriben por completo.

El control del proceso de transcripción genética afecta los patrones de expresión genética y, por tanto, permite que una célula se adapte a un entorno cambiante, desempeñe funciones especializadas dentro de un organismo y mantenga procesos metabólicos básicos necesarios para la supervivencia. Por tanto, no sorprende que la actividad de RNAP sea larga, compleja y altamente regulada. En la bacteria Escherichia coli se han identificado más de 100 factores de transcripción que modifican la actividad de RNAP. [11]

RNAP puede iniciar la transcripción en secuencias de ADN específicas conocidas como promotores . Luego produce una cadena de ARN, que es complementaria a la cadena de ADN molde. El proceso de añadir nucleótidos a la cadena de ARN se conoce como elongación; en eucariotas, RNAP puede formar cadenas de hasta 2,4 millones de nucleótidos (la longitud total del gen de la distrofina ). RNAP liberará preferentemente su transcripción de ARN en secuencias de ADN específicas codificadas al final de los genes, que se conocen como terminadores .

Los productos de RNAP incluyen:

"RNAP logra la síntesis de novo" . Es capaz de hacer esto porque las interacciones específicas con el nucleótido iniciador mantienen rígidamente a la RNAP en su lugar, lo que facilita el ataque químico al nucleótido entrante. Estas interacciones específicas explican por qué RNAP prefiere iniciar las transcripciones con ATP (seguido de GTP, UTP y luego CTP). A diferencia de la ADN polimerasa , la RNAP incluye actividad helicasa , por lo que no se necesita ninguna enzima separada para desenrollar el ADN.

Acción

Iniciación

La unión de la ARN polimerasa en bacterias implica que el factor sigma reconozca la región promotora central que contiene los elementos −35 y −10 (ubicados antes del comienzo de la secuencia que se va a transcribir) y también, en algunos promotores, el dominio C-terminal de la subunidad α que reconoce el promotor aguas arriba. elementos. [12] Hay múltiples factores sigma intercambiables, cada uno de los cuales reconoce un conjunto distinto de promotores. Por ejemplo, en E. coli , σ 70 se expresa en condiciones normales y reconoce promotores de genes necesarios en condiciones normales (" genes de mantenimiento "), mientras que σ 32 reconoce promotores de genes necesarios a altas temperaturas (" genes de choque térmico ") . En arqueas y eucariotas, las funciones del factor de transcripción general bacteriano sigma son realizadas por múltiples factores de transcripción generales que trabajan juntos. El complejo cerrado ARN polimerasa-promotor suele denominarse " complejo de preiniciación de la transcripción ". [13] [14]

Después de unirse al ADN, la ARN polimerasa pasa de un complejo cerrado a un complejo abierto. Este cambio implica la separación de las cadenas de ADN para formar una sección desenrollada de ADN de aproximadamente 13 pb, denominada " burbuja de transcripción ". El superenrollamiento juega un papel importante en la actividad de la polimerasa debido al desenrollamiento y rebobinado del ADN. Debido a que las regiones del ADN situadas delante de la RNAP están desenrolladas, se producen superenrollamientos positivos compensatorios. Las regiones detrás de RNAP se rebobinan y hay superenrollamientos negativos. [14]

Escape del promotor

Luego, la ARN polimerasa comienza a sintetizar el heterodúplex ADN-ARN inicial, con las bases de los ribonucleótidos emparejadas con la cadena de ADN plantilla de acuerdo con las interacciones de emparejamiento de bases de Watson-Crick. Como se señaló anteriormente, la ARN polimerasa establece contactos con la región promotora. Sin embargo, estos contactos estabilizadores inhiben la capacidad de la enzima para acceder al ADN más abajo y, por tanto, la síntesis del producto completo. Para continuar con la síntesis de ARN, la ARN polimerasa debe escapar del promotor. Debe mantener contactos con el promotor mientras desenrolla más ADN corriente abajo para la síntesis, "aplastando" más ADN corriente abajo en el complejo de iniciación. [15] Durante la transición de escape del promotor, la ARN polimerasa se considera un "intermedio estresado". Termodinámicamente, el estrés se acumula a partir de las actividades de desenrollado y compactación del ADN. Una vez que el heterodúplex ADN-ARN es lo suficientemente largo (~10 pb), la ARN polimerasa libera sus contactos aguas arriba y logra efectivamente la transición de escape del promotor a la fase de elongación. El heterodúplex en el centro activo estabiliza el complejo de elongación.

Sin embargo, la fuga del promotor no es el único resultado. La ARN polimerasa también puede aliviar el estrés liberando sus contactos posteriores, deteniendo la transcripción. El complejo de transcripción pausado tiene dos opciones: (1) liberar el transcrito naciente y comenzar de nuevo en el promotor o (2) restablecer un nuevo 3′-OH en el transcrito naciente en el sitio activo a través de la actividad catalítica de la ARN polimerasa y reiniciar la trituración del ADN para lograr el escape del promotor. La iniciación abortiva , el ciclo improductivo de la ARN polimerasa antes de la transición de escape del promotor, da como resultado fragmentos cortos de ARN de alrededor de 9 pb en un proceso conocido como transcripción abortiva. El grado de iniciación abortiva depende de la presencia de factores de transcripción y de la fuerza de los contactos del promotor. [dieciséis]

Alargamiento

Transcripción de la ARN polimerasa II: proceso de elongación de la transcripción facilitado por el desmontaje de los nucleosomas.
RNAP de T. acuáticos fotografiado durante el alargamiento. Porciones de la enzima se hicieron transparentes para aclarar el camino del ARN y el ADN. El ion magnesio (amarillo) se encuentra en el sitio activo de la enzima.

El complejo transcripcional de 17 pb tiene un híbrido ADN-ARN de 8 pb, es decir, 8 pares de bases implican el transcrito de ARN unido a la cadena plantilla de ADN. [17] A medida que avanza la transcripción, se agregan ribonucleótidos al extremo 3 'de la transcripción de ARN y el complejo RNAP se mueve a lo largo del ADN. Las tasas de alargamiento características en procariotas y eucariotas son de aproximadamente 10 a 100 nts/seg. [18]

Los residuos de aspartilo ( asp ) en la RNAP retendrán iones Mg 2+ , que, a su vez, coordinarán los fosfatos de los ribonucleótidos. El primer Mg 2+ retendrá el α-fosfato del NTP que se agregará. Esto permite el ataque nucleofílico del 3′-OH del transcrito de ARN, añadiendo otro NTP a la cadena. El segundo Mg 2+ retendrá el pirofosfato del NTP. [19] La ecuación de reacción general es:

(NMP) n + NTP → (NMP) n+1 + PP i

Fidelidad

A diferencia de los mecanismos de corrección de pruebas de la ADN polimerasa, los de RNAP sólo se han investigado recientemente. La revisión comienza con la separación del nucleótido mal incorporado de la plantilla de ADN. Esto detiene la transcripción. Luego, la polimerasa retrocede una posición y escinde el dinucleótido que contiene el nucleótido no coincidente. En la ARN polimerasa, esto ocurre en el mismo sitio activo utilizado para la polimerización y, por lo tanto, es marcadamente diferente de la ADN polimerasa donde la corrección ocurre en un sitio activo de nucleasa distinto. [20]

La tasa de error general es de alrededor de 10 −4 a 10 −6 . [21]

Terminación

En las bacterias, la terminación de la transcripción del ARN puede ser dependiente o independiente de rho. El primero se basa en el factor rho , que desestabiliza el heterodúplex ADN-ARN y provoca la liberación de ARN. [22] Este último, también conocido como terminación intrínseca , se basa en una región palindrómica del ADN. La transcripción de la región provoca la formación de una estructura en "horquilla" a partir del bucle de transcripción del ARN y su unión sobre sí mismo. Esta estructura en horquilla suele ser rica en pares de bases GC, lo que la hace más estable que el propio híbrido ADN-ARN. Como resultado, el híbrido ADN-ARN de 8 pb en el complejo de transcripción cambia a un híbrido de 4 pb. Estos últimos 4 pares de bases son pares de bases AU débiles y todo el transcrito de ARN se desprenderá del ADN. [23]

La terminación de la transcripción en eucariotas se comprende menos que en bacterias, pero implica la escisión de la nueva transcripción seguida de la adición de adeninas independiente del molde en su nuevo extremo 3 ', en un proceso llamado poliadenilación . [24]

Otros organismos

Dado que tanto el ADN como el ARN polimerasas llevan a cabo una polimerización de nucleótidos dependiente de un molde, se podría esperar que los dos tipos de enzimas estuvieran relacionados estructuralmente. Sin embargo, los estudios cristalográficos de rayos X de ambos tipos de enzimas revelan que, aparte de contener un ion Mg 2+ crítico en el sitio catalítico, prácticamente no están relacionados entre sí; de hecho, las enzimas polimerizadoras de nucleótidos dependientes de molde parecen haber surgido de forma independiente dos veces durante la evolución temprana de las células. Un linaje condujo a las modernas ADN polimerasas y transcriptasas inversas, así como a algunas ARN polimerasas de una sola subunidad (ssRNAP) de fagos y orgánulos. [2] El otro linaje RNAP de subunidades múltiples formó todas las ARN polimerasas celulares modernas. [25] [1]

bacterias

En las bacterias , la misma enzima cataliza la síntesis de ARNm y ARN no codificante (ARNnc) .

RNAP es una molécula grande. La enzima central tiene cinco subunidades (~400 kDa ): [26]

β'
La subunidad β′ es la subunidad más grande y está codificada por el gen rpoC. [27] La ​​subunidad β′ contiene parte del centro activo responsable de la síntesis de ARN y contiene algunos de los determinantes de las interacciones no específicas de secuencia con el ADN y el ARN naciente. Se divide en dos subunidades en cianobacterias y cloroplastos. [28]
b
La subunidad β es la segunda subunidad más grande y está codificada por el gen rpoB . La subunidad β contiene el resto del centro activo responsable de la síntesis de ARN y contiene el resto de determinantes para interacciones no específicas de secuencia con el ADN y el ARN naciente.
α (α I y α II )
En una molécula de RNAP están presentes dos copias de la subunidad α, que es la tercera subunidad más grande: α I y α II (una y dos). Cada subunidad α contiene dos dominios: αNTD (dominio N-terminal) y αCTD (dominio C-terminal). αNTD contiene determinantes para el ensamblaje de RNAP. αCTD (dominio C-terminal) contiene determinantes para la interacción con el ADN promotor, lo que genera interacciones no específicas de secuencia en la mayoría de los promotores e interacciones específicas de secuencia en promotores que contienen elementos aguas arriba, y contiene determinantes para interacciones con factores reguladores.
ω
La subunidad ω es la subunidad más pequeña. La subunidad ω facilita el ensamblaje de RNAP y estabiliza la RNAP ensamblada. [29]

Para unirse a los promotores, el núcleo de RNAP se asocia con el factor de iniciación de la transcripción sigma (σ) para formar la holoenzima de ARN polimerasa. Sigma reduce la afinidad de RNAP por el ADN no específico al tiempo que aumenta la especificidad por los promotores, lo que permite que la transcripción se inicie en los sitios correctos. Por tanto, la holoenzima completa tiene 6 subunidades: β′βα I y α II ωσ (~450 kDa).

Eucariotas

Estructura de la ARN polimerasa II eucariota (azul claro) en complejo con α-amanitina (rojo), un fuerte veneno que se encuentra en los hongos de la muerte y que se dirige a esta enzima vital.

Los eucariotas tienen múltiples tipos de ARNP nuclear, cada uno de los cuales es responsable de la síntesis de un subconjunto distinto de ARN. Todos están relacionados estructural y mecánicamente entre sí y con la RNAP bacteriana:

  1. La ARN polimerasa I sintetiza un pre- ARNr 45S (35S en levadura), que madura en ARNr 28S, 18S y 5,8S, que formarán las principales secciones de ARN del ribosoma . [30]
  2. La ARN polimerasa II sintetiza precursores de ARNm y la mayoría de ARNsn y microARN . [31] Este es el tipo más estudiado y, debido al alto nivel de control requerido sobre la transcripción, se requiere una variedad de factores de transcripción para su unión a los promotores.
  3. La ARN polimerasa III sintetiza ARNt , ARNr 5S y otros ARN pequeños que se encuentran en el núcleo y el citosol . [32]
  4. La ARN polimerasa IV sintetiza ARNip en plantas. [33]
  5. La ARN polimerasa V sintetiza ARN implicados en la formación de heterocromatina dirigida por ARNip en plantas. [34]

Los cloroplastos eucariotas contienen una RNAP muy similar a la RNAP bacteriana ("polimerasa codificada por plastidios, PEP"). Utilizan factores sigma codificados en el genoma nuclear. [35]

El cloroplasto también contiene una segunda RNAP de una sola subunidad, estructural y mecánicamente no relacionada ("polimerasa codificada por el núcleo, NEP"). Las mitocondrias eucariotas utilizan POLRMT (humano), una RNAP de una sola subunidad codificada en el núcleo. [2] Estas polimerasas similares a fagos se denominan RpoT en las plantas. [35]

arqueas

Las arqueas tienen un único tipo de RNAP, responsable de la síntesis de todo el RNA. La RNAP de arqueas es estructural y mecánicamente similar a la RNAP bacteriana y a la RNAP IV nuclear eucariota, y está especialmente relacionada estructural y mecánicamente con la RNAP II nuclear eucariota. [8] [36] La historia del descubrimiento de la ARN polimerasa de arqueas es bastante reciente. El primer análisis de la RNAP de una arqueona se realizó en 1971, cuando se aisló y purificó la RNAP del halófilo extremo Halobacterium cutirubrum . [37] Las estructuras cristalinas de RNAP de Sulfolobus solfataricus y Sulfolobus shibatae establecen el número total de subunidades de arqueas identificadas en trece. [8] [38]

Archaea tiene la subunidad correspondiente a Eukaryotic Rpb1 dividida en dos. No existe ningún homólogo de Rpb9 eucariota ( POLR2I ) en el complejo S. shibatae , aunque se ha propuesto TFS (homólogo de TFIIS) basado en la similitud. Hay una subunidad adicional denominada Rpo13; junto con Rpo5 ocupa un espacio ocupado por una inserción que se encuentra en las subunidades β′ bacterianas (1.377–1.420 en Taq ). [8] Un estudio anterior de menor resolución sobre la estructura de S. solfataricus no encontró Rpo13 y solo asignó el espacio a Rpo5/Rpb5. Rpo3 se destaca porque es una proteína de hierro y azufre . La subunidad AC40 de RNAP I/III que se encuentra en algunos eucariotas comparte secuencias similares, [38] pero no se une al hierro. [39] Este dominio, en cualquier caso, cumple una función estructural. [40]

La subunidad Archaeal RNAP utilizó anteriormente una nomenclatura "RpoX" donde a cada subunidad se le asigna una letra sin relación con ningún otro sistema. [1] En 2009, se propuso una nueva nomenclatura basada en la numeración de la subunidad "Rpb" de Eukaryotic Pol II. [8]

Virus

ARN polimerasa T7 que produce un ARNm (verde) a partir de una plantilla de ADN. La proteína se muestra como una cinta morada ( PDB : 1MSW ​)

Los ortopoxvirus y algunos otros virus nucleocitoplasmáticos de ADN grande sintetizan ARN utilizando una RNAP de múltiples subunidades codificada viralmente. Son más similares a las RNAP eucariotas, con algunas subunidades minimizadas o eliminadas. [41] Exactamente a qué RNAP son más similares es un tema de debate. [42] La mayoría de los otros virus que sintetizan ARN utilizan mecanismos no relacionados.

Muchos virus utilizan una RNAP dependiente de ADN de una sola subunidad (ssRNAP) que está estructural y mecánicamente relacionada con la RNAP de una sola subunidad de los cloroplastos eucarióticos (RpoT) y las mitocondrias ( POLRMT ) y, más distantemente, con las ADN polimerasas y las transcriptasas inversas . Quizás la ARNP de subunidad única más estudiada es la ARN polimerasa del bacteriófago T7 . Los ssRNAP no pueden corregirse. [2]

B. subtilis prophage SPβ utiliza YonO, un homólogo de las subunidades β+β′ de msRNAP para formar un RNAP monomérico (ambos barriles en la misma cadena) distinto del habitual ssRNAP "derecho". Probablemente divergió hace mucho tiempo del msRNAP canónico de cinco unidades, antes de la época del último ancestro común universal . [43] [44]

Otros virus utilizan una RNAP dependiente de ARN (una RNAP que emplea ARN como plantilla en lugar de ADN). Esto ocurre en los virus de ARN de cadena negativa y en los virus de ARNbc , los cuales existen durante una parte de su ciclo de vida como ARN de doble cadena. Sin embargo, algunos virus de ARN de cadena positiva , como el poliovirus , también contienen RNAP dependiente de ARN. [45]

Historia

RNAP fue descubierto de forma independiente por Charles Loe, Audrey Stevens y Jerard Hurwitz en 1960. [46] En ese momento, la mitad del Premio Nobel de Medicina de 1959 había sido otorgada a Severo Ochoa por el descubrimiento de lo que se creía que era RNAP. [47] pero resultó ser polinucleótido fosforilasa .

Purificación

La ARN polimerasa se puede aislar de las siguientes formas:

Y también combinaciones de las técnicas anteriores.

Ver también

Referencias

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