La retinitis pigmentosa ( RP ) es un trastorno genético de los ojos que causa pérdida de la visión . [1] Los síntomas incluyen dificultad para ver de noche y disminución de la visión periférica (campo visual lateral y superior o inferior). [1] A medida que la visión periférica empeora, las personas pueden experimentar " visión de túnel ". [1] La ceguera total es poco común. [2] La aparición de los síntomas es generalmente gradual y a menudo comienza en la niñez. [1] [2]
La retinitis pigmentosa generalmente se hereda de uno o ambos padres. [3] Es causada por variantes genéticas en casi 100 genes . [3] El mecanismo subyacente implica la pérdida progresiva de células fotorreceptoras de bastones que recubren la retina del globo ocular. [1] Las células de los bastones secretan una sustancia neuroprotectora (factor de viabilidad del cono derivado de los bastones, RdCVF) que protege a las células de los conos de la apoptosis (muerte celular). Sin embargo, cuando los bastones mueren, esta sustancia ya no se proporciona. Esto generalmente va seguido de la pérdida de células fotorreceptoras de conos. [1] El diagnóstico se realiza mediante un examen ocular de la retina en el que se encuentran depósitos de pigmento oscuro causados por la ruptura de las células epiteliales pigmentadas de la retina subyacentes, dado que estas células contienen un pigmento conocido como melanina. [1] Otras pruebas de apoyo pueden incluir el electrorretinograma (ERG), la prueba de campo visual (VFT), la tomografía de coherencia ocular (OCT) y las pruebas de ADN para determinar el gen responsable del tipo particular de RP de una persona (ahora llamada distrofia de retina heredada (IRD). )). [1]
Actualmente no existe cura para la retinitis pigmentosa. [2] Los esfuerzos para gestionar el problema pueden incluir el uso de ayudas para la baja visión , iluminación portátil o capacitación en orientación y movilidad . [1] Los suplementos de palmitato de vitamina A pueden ser útiles para retardar el empeoramiento. [1] Una prótesis visual puede ser una opción en ciertas personas con enfermedad grave. [1]
Actualmente, solo existe una terapia génica aprobada por la FDA que está disponible comercialmente para pacientes con RP y amaurosis congénita de Leber tipo 2. Reemplaza la proteína RPE65 mal codificada que se produce dentro del epitelio pigmentado de la retina. Se ha descubierto que funciona eficazmente en aproximadamente el 50% de los pacientes que reciben la terapia. Cuanto antes reciba el niño la terapia RPE65, mayores serán las posibilidades de obtener un resultado positivo. Actualmente se están investigando muchas otras terapias con el objetivo de ser aprobadas en los próximos años.
Se estima que afecta a 1 de cada 4.000 personas. [1]
Los síntomas degenerativos retinianos iniciales de la retinitis pigmentosa se caracterizan por una disminución de la visión nocturna ( nictalopía ) y la pérdida del campo visual periférico medio. [4] Las células fotorreceptoras de bastón, que son responsables de la visión con poca luz y están orientadas principalmente en la periferia de la retina, son los procesos retinianos afectados primero durante las formas no sindrómicas (sin otras condiciones) de esta enfermedad. [5] El deterioro visual progresa relativamente rápido hacia el campo periférico lejano y eventualmente se extiende hacia el campo visual central a medida que aumenta la visión de túnel. La agudeza visual y la visión de los colores pueden verse comprometidas debido a la pérdida acompañante de las células fotorreceptoras de los conos, que son responsables de la visión de los colores, la agudeza visual y la visión en el campo visual central. [5] La progresión de la enfermedad ocurre en ambos ojos en un patrón similar pero no idéntico. Una variedad de síntomas indirectos caracterizan la retinitis pigmentosa junto con los efectos directos de la degeneración inicial de los fotorreceptores de bastones y la posterior disminución de los fotorreceptores de conos. Fenómenos como la fotofobia , que describe el evento en el que la luz se percibe como un resplandor intenso , y la fotopsia , la presencia de luces parpadeantes, arremolinadas o brillantes que ocurren espontáneamente dentro del campo visual, a menudo se manifiestan durante las últimas etapas de la RP.
Los hallazgos relacionados con la PR a menudo se han caracterizado en el fondo de ojo (capa posterior) del ojo como la "tríada oftálmica". Esto incluye el desarrollo de (1) una apariencia moteada de la retina y el epitelio pigmentario de la retina (EPR) que da la misma apariencia visual de los patrones de una espícula (pero no son espículas óseas), (2) una apariencia amarilla cerosa de la óptica disco , y (3) la atenuación de los vasos sanguíneos en tamaño y relación Arterial/Venosa cuando entran y salen del disco óptico de la retina y lo atraviesan. [4]
La RP no sindrómica (la RP aparece sola sin otras comorbilidades) generalmente presenta una variedad de los siguientes síntomas: [ cita necesaria ]
(debido a la pérdida irregular de la visión periférica)
La RP puede ser: (1) no sindrómica, es decir, ocurre sola, sin ningún otro hallazgo clínico, (2) sindrómica, con otros trastornos neurosensoriales, anomalías del desarrollo o hallazgos clínicos complejos, o (3) secundaria a otros trastornos sistémicos. enfermedades. [7]
Otras afecciones incluyen neurosífilis , toxoplasmosis y enfermedad de Refsum .
Las afecciones adquiridas que provocan hallazgos oftalmoscópicos que se asemejan a la PR incluyen inflamación ocular asociada con infección en edades tempranas (rubéola, sífilis, toxoplasmosis, herpesvirus), retinopatía paraneoplásica autoinmune, toxicidad farmacológica (fenotiazinas y cloroquina, menos comúnmente con tioridazina e hidroxicloroquina), neurorretinitis subaguda unilateral difusa. y traumatismo ocular. Las condiciones adquiridas pueden ser unilaterales o bilaterales y estáticas o progresivas. [11] [12]
La retinitis pigmentosa (RP) es una de las formas más comunes de degeneración hereditaria de la retina . [13]
Existen múltiples genes que codifican proteínas necesarias en la vía visual y, cuando mutan, pueden causar el fenotipo de retinosis pigmentaria . [14] Los patrones de herencia de RP se han identificado como autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X y adquirido por vía materna ( mitocondrial ), y dependen de las mutaciones específicas del gen RP presentes en la generación parental. (Es de destacar que la RP autosómica dominante tipo 11 (PRPF-31) se puede heredar solo como genotipo, debido a la penetrancia incompleta, por lo que está codificada en el ADN, pero no manifiesta la enfermedad como fenotipo). [15] En 1989 , se identificó una mutación del gen de la rodopsina , un pigmento que desempeña un papel esencial en la cascada de transducción visual que permite la visión en condiciones de poca luz. El gen de la rodopsina codifica una proteína principal de los segmentos externos de los fotorreceptores. Las mutaciones en este gen se presentan con mayor frecuencia como mutaciones sin sentido o plegamiento incorrecto de la proteína rodopsina, y con mayor frecuencia siguen patrones de herencia autosómico dominante. Desde el descubrimiento del gen de la rodopsina, se han identificado más de 100 mutaciones RHO, que representan el 15% de todos los tipos de degeneración de la retina y aproximadamente el 25% de las formas autosómicas dominantes de RP. [13] [16]
Hasta la fecha se han informado más de 100 mutaciones en el gen de la opsina asociado con la RP desde que la mutación Pro23His en el dominio intradiscal de la proteína se informó por primera vez en 1990. Estas mutaciones se encuentran en todo el gen de la opsina y se distribuyen a lo largo de los tres dominios de la proteína. proteína (los dominios intradiscal, transmembrana y citoplasmático ). Una de las principales causas bioquímicas de RP en el caso de mutaciones de rodopsina es el mal plegamiento de proteínas y la alteración de las chaperonas moleculares . [17] Se descubrió que la mutación del codón 23 en el gen de la rodopsina, en el que la prolina se cambia a histidina , representa la fracción más grande de mutaciones de rodopsina en los Estados Unidos . Varios otros estudios han informado sobre diversas mutaciones de codones asociadas con la retinitis pigmentosa, incluidos Thr58Arg, Pro347Leu, Pro347Ser, así como la eliminación de Ile-255. [16] [18] [19] [20] [21] En 2000, se informó de una rara mutación en el codón 23 que causaba retinitis pigmentosa autosómica dominante, en la que la prolina se transformaba en alanina . Sin embargo, este estudio demostró que la distrofia retiniana asociada con esta mutación fue característicamente leve en presentación y evolución. Además, hubo una mayor preservación en las amplitudes de la electrorretinografía que la mutación Pro23His, más prevalente. [22]
Se han identificado patrones de herencia autosómica recesiva de RP en al menos 45 genes. [15] Esto significa que dos individuos no afectados que son portadores de la misma mutación del gen inductor de RP en forma dialélica pueden producir descendencia con el fenotipo RP. Se sabe que una mutación en el gen USH2A causa entre el 10 y el 15 % de una forma sindrómica de RP conocida como síndrome de Usher cuando se hereda de forma autosómica recesiva. [23]
Se sabe que las mutaciones en cuatro factores de empalme pre-ARNm causan retinitis pigmentosa autosómica dominante . Estos son PRPF3 (PRPF3 humano es HPRPF3; también PRP3), PRPF8 , PRPF31 y PAP1 . Estos factores se expresan de manera ubicua y se propone que los defectos en un factor ubicuo (una proteína expresada en todas partes) solo deberían causar enfermedades en la retina porque las células fotorreceptoras de la retina tienen un requerimiento mucho mayor para el procesamiento de proteínas ( rodopsina ) que cualquier otro tipo de célula. [24]
Los patrones de herencia somáticos o ligados al cromosoma X de la RP se identifican actualmente con las mutaciones de seis genes, y las más comunes ocurren en loci específicos de los genes RPGR y RP2. [23]
Los tipos incluyen:
Una variedad de defectos de las vías moleculares de la retina se han relacionado con múltiples mutaciones conocidas del gen RP . Las mutaciones en el gen de la rodopsina ( RHO ), que es responsable de la mayoría de los casos de RP con herencia autosómica dominante, alteran la proteína rodopsina esencial para traducir la luz en señales eléctricas descifrables dentro de la cascada de fototransducción del sistema nervioso central. Los defectos en la actividad de este receptor acoplado a proteína G se clasifican en distintas clases que dependen de la anomalía de plegamiento específica y los defectos de la vía molecular resultantes. La actividad de la proteína mutante de Clase I se ve comprometida ya que mutaciones puntuales específicas en la secuencia de aminoácidos que codifican la proteína afectan el transporte de la proteína pigmentaria al segmento externo del ojo, donde se localiza la cascada de fototransducción. Además, el plegamiento incorrecto de las mutaciones del gen de la rodopsina de Clase II altera la conjunción de la proteína con 11-cis-retinal para inducir la formación adecuada de cromóforos . Mutantes adicionales en este gen que codifica pigmentos afectan la estabilidad de las proteínas, alteran la integridad del ARNm postraduccionalmente y afectan las tasas de activación de las proteínas ópticas transducina y opsina . [25]
Además, los modelos animales sugieren que el epitelio pigmentario de la retina no fagocita los discos del segmento de bastón externo que se han desprendido, lo que lleva a una acumulación de desechos del segmento de bastón externo. En ratones que son homocigotos recesivos para la mutación de degeneración de la retina, los fotorreceptores de bastones dejan de desarrollarse y sufren degeneración antes de que se complete la maduración celular. También se ha documentado un defecto en la cGMP-fosfodiesterasa; esto conduce a niveles tóxicos de cGMP.
El daño oxidativo asociado con la peroxidación lipídica es una causa potencial de muerte de las células de los conos en la retinosis pigmentaria. [26]
Un diagnóstico preciso de retinitis pigmentosa se basa en la documentación de la pérdida progresiva de la función de las células fotorreceptoras , confirmada mediante una combinación de pruebas de campo visual y agudeza visual , imágenes de coherencia óptica y de fondo de ojo, y electrorretinografía (ERG). [27]
Las pruebas de campo visual y agudeza miden y comparan el tamaño del campo de visión del paciente y la claridad de su percepción visual con las mediciones visuales estándar asociadas con una visión saludable 20/20. Las características de diagnóstico clínico indicativas de retinitis pigmentosa incluyen un área visual sustancialmente pequeña y progresivamente decreciente en la prueba del campo visual, y niveles comprometidos de claridad medidos durante la prueba de agudeza visual. [28] Además, la tomografía óptica, como las imágenes de fondo de ojo y retina (coherencia óptica), proporcionan herramientas de diagnóstico adicionales al determinar un diagnóstico de RP. Fotografiar la parte posterior del ojo dilatado permite confirmar la acumulación de espículas óseas en el fondo de ojo, que se presenta durante las últimas etapas de la degeneración retiniana del RP. Combinadas con imágenes transversales de tomografía de coherencia óptica, que proporciona pistas sobre el grosor de los fotorreceptores, la morfología de la capa retiniana y la fisiología del epitelio pigmentario de la retina, las imágenes del fondo de ojo pueden ayudar a determinar el estado de progresión de la RP. [29]
Si bien los resultados de las pruebas de campo visual y agudeza visual combinados con imágenes de la retina respaldan el diagnóstico de retinitis pigmentosa, se necesitan pruebas adicionales para confirmar otras características patológicas de esta enfermedad. La electrorretinografía (ERG) confirma el diagnóstico de RP mediante la evaluación de aspectos funcionales asociados con la degeneración de los fotorreceptores y puede detectar anomalías fisiológicas antes de la manifestación inicial de los síntomas. Se aplica una lente de electrodo al ojo mientras se mide la respuesta de los fotorreceptores a diversos grados de pulsos de luz rápidos. Los pacientes que exhiben el fenotipo de retinitis pigmentosa mostrarían una respuesta eléctrica disminuida o retrasada en los fotorreceptores de bastones, así como una respuesta de las células fotorreceptoras de conos posiblemente comprometida.
Los antecedentes familiares del paciente también se consideran al determinar un diagnóstico debido al modo genético de herencia de la retinitis pigmentosa. Se sabe que al menos 35 genes o loci diferentes causan la "RP no sindrómica" (RP que no es el resultado de otra enfermedad ni parte de un síndrome más amplio ). Las indicaciones del tipo de mutación RP se pueden determinar mediante pruebas de ADN , que están disponibles de forma clínica para:
Para todos los demás genes (por ejemplo, DHDDS ), las pruebas genéticas moleculares están disponibles únicamente con fines de investigación.
La RP se puede heredar de forma autosómica dominante , autosómica recesiva , ligada al cromosoma X o ligada al Y [31] . La RP ligada al cromosoma X puede ser recesiva , que afecta principalmente sólo a hombres, o dominante , que afecta tanto a hombres como a mujeres, aunque los hombres suelen verse afectados más levemente. También se han descrito algunas formas digénicas (controladas por dos genes) y mitocondriales .
El asesoramiento genético depende de un diagnóstico preciso, la determinación del modo de herencia en cada familia y los resultados de las pruebas genéticas moleculares.
Actualmente no existe cura para la retinosis pigmentaria, pero se están evaluando la eficacia y seguridad de varios tratamientos potenciales. La eficacia de diversos suplementos, como la vitamina A, DHA , NAC y luteína , para retrasar la progresión de la enfermedad sigue siendo una opción de tratamiento prospectiva, pero no resuelta. [32] [33] Los ensayos clínicos que investigan prótesis ópticas, mecanismos de terapia génica y trasplantes de láminas de retina son áreas activas de estudio en la restauración parcial de la visión en pacientes con retinosis pigmentaria. [34]
Los estudios han demostrado el retraso de la degeneración de los fotorreceptores de bastones mediante la ingesta diaria de 15.000 UI (equivalentes a 4,5 mg) de palmitato de vitamina A ; por lo tanto, detiene la progresión de la enfermedad en algunos pacientes. [35] Investigaciones recientes han demostrado que la suplementación adecuada con vitamina A puede posponer la ceguera hasta 10 años (al reducir la pérdida del 10% pa al 8,3% pa) en algunos pacientes en ciertas etapas de la enfermedad. [36]
MD Stem Cells, una empresa de investigación clínica que utiliza células madre autólogas derivadas de la médula ósea (BMSC) en el tratamiento de enfermedades de la retina y del nervio óptico, publicó los resultados de la cohorte de retinitis pigmentosa dentro de su ensayo clínico en curso registrado por los NIH Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2). (NCT 03011541). [37] Los resultados fueron alentadores: el 45,5 % de los ojos mostraron un promedio de 7,9 líneas de mejora (40,9 % de mejora LogMAR con respecto al valor inicial) y el 45,5 % de los ojos mostraron una agudeza estable durante el seguimiento. Los resultados fueron estadísticamente significativos (p=0,016). [38] La retinitis pigmentosa continúa siendo tratada y evaluada en el estudio.
La prótesis de retina Argus se convirtió en el primer tratamiento aprobado para la enfermedad en febrero de 2011 y actualmente está disponible en Alemania, Francia, Italia y el Reino Unido. [39] En 2012 se publicaron resultados provisionales de ensayos a largo plazo con 30 pacientes. [40] El implante de retina Argus II también recibió aprobación de comercialización en los EE. UU. [41] El dispositivo puede ayudar a los adultos con RP que han perdido la capacidad de percibir formas y movimientos a tener más movilidad y realizar actividades cotidianas. En junio de 2013, doce hospitales de EE. UU. anunciaron que pronto aceptarían consultas para pacientes con RP en preparación para el lanzamiento de Argus II más adelante ese año. [42] [ ¿ fuente médica poco confiable? ] El Alpha-IMS es un implante subretiniano que implica la implantación quirúrgica de un pequeño chip de grabación de imágenes debajo de la fóvea óptica . Las medidas de mejoras visuales de los estudios Alpha-IMS requieren la demostración de la seguridad del dispositivo antes de continuar con los ensayos clínicos y otorgar la aprobación de comercialización. [43]
El objetivo de los estudios de terapia génica es complementar viralmente las células de la retina que expresan genes mutantes asociados con el fenotipo de la retinitis pigmentosa con formas sanas del gen; permitiendo así la reparación y el correcto funcionamiento de las células fotorreceptoras de la retina en respuesta a las instrucciones asociadas al gen sano insertado. Los ensayos clínicos que investigaron la inserción del gen sano RPE65 en retinas que expresan el fenotipo de retinitis pigmentosa LCA2 midieron mejoras modestas en la visión; sin embargo, la degradación de los fotorreceptores de la retina continuó al ritmo relacionado con la enfermedad. [44] Probablemente, la terapia génica puede preservar las células retinianas sanas restantes sin reparar la acumulación anterior de daño en las células fotorreceptoras ya enfermas. [34] En teoría, la respuesta a la terapia génica beneficiaría a los pacientes jóvenes que presentan la progresión más corta de disminución de los fotorreceptores; por lo tanto, se correlaciona con una mayor posibilidad de rescate celular a través del gen insertado sano. [45]
Un estudio realizado en UC Berkeley encontró que el disulfiram , un fármaco utilizado para tratar el alcoholismo en humanos, tenía potencial para restaurar parcialmente la pérdida de visión en ratas con retinitis pigmentosa, incluso durante las últimas etapas de la enfermedad. [46] [47] [48] Se están realizando esfuerzos para continuar la investigación en humanos.
La naturaleza progresiva y la falta de una cura definitiva para la retinitis pigmentosa contribuyen al pronóstico inevitablemente desalentador para los pacientes con esta enfermedad. Si bien la ceguera completa es poco común, la agudeza visual y el campo visual de la persona continuarán disminuyendo a medida que avanza la degradación inicial del fotorreceptor de bastón y luego del cono. [49]
Los estudios indican que los niños portadores del genotipo de la enfermedad se benefician del asesoramiento presintomático para prepararse para las implicaciones físicas y sociales asociadas con la pérdida progresiva de la visión. Si bien el pronóstico psicológico puede mejorar ligeramente con asesoramiento activo [50], las implicaciones físicas y la progresión de la enfermedad dependen en gran medida de la edad de manifestación inicial de los síntomas y de la tasa de degradación de los fotorreceptores, más que del acceso a posibles tratamientos. Las ayudas visuales correctivas y la terapia visual personalizada proporcionadas por especialistas en baja visión pueden ayudar a los pacientes a corregir ligeras alteraciones en la agudeza visual y optimizar el campo visual restante. Los grupos de apoyo, el seguro de la vista y la terapia de estilo de vida son herramientas útiles adicionales para quienes enfrentan el deterioro visual progresivo. [27]
La retinitis pigmentosa es la principal causa de ceguera hereditaria, [51] y aproximadamente 1/4.000 personas experimentan la forma no sindrómica de su enfermedad a lo largo de su vida. [52] Se estima que actualmente 1,5 millones de personas en todo el mundo están afectadas. La RP de inicio temprano ocurre dentro de los primeros años de vida y generalmente se asocia con formas de enfermedad sindrómica, mientras que la RP de inicio tardío surge desde principios hasta la mitad de la edad adulta.
Las formas autosómicas dominantes y recesivas de retinitis pigmentosa afectan por igual a poblaciones masculinas y femeninas; sin embargo, la forma menos frecuente de la enfermedad ligada al cromosoma X afecta a los receptores masculinos de la mutación ligada al cromosoma X, mientras que las mujeres generalmente siguen siendo portadoras no afectadas del rasgo RP. Las formas de la enfermedad ligadas al cromosoma X se consideran graves y normalmente provocan ceguera total en etapas posteriores. En raras ocasiones, una forma dominante de mutación genética ligada al cromosoma X afectará por igual a hombres y mujeres. [53]
Debido a los patrones de herencia genética de RP, muchas poblaciones aisladas exhiben frecuencias de enfermedad más altas o una mayor prevalencia de una mutación específica de RP. Las mutaciones preexistentes o emergentes que contribuyen a la degeneración de los fotorreceptores de bastones en la retinitis pigmentosa se transmiten a través de líneas familiares; permitiendo así concentrar ciertos casos de RP en regiones geográficas específicas con una historia ancestral de la enfermedad. Se han realizado varios estudios hereditarios para determinar las diferentes tasas de prevalencia en Maine (EE. UU.), Birmingham (Inglaterra), Suiza (afecta a 1/7000), Dinamarca (afecta a 1/2500) y Noruega. [54] Los indios navajos también muestran una tasa elevada de herencia de RP, que se estima que afecta a 1 de cada 1878 personas. A pesar de la mayor frecuencia de RP dentro de líneas familiares específicas, la enfermedad se considera no discriminatoria y tiende a afectar por igual a todas las poblaciones del mundo.
Los tratamientos futuros pueden incluir trasplantes de retina , [55] implantes artificiales de retina , [56] terapia génica , células madre , suplementos nutricionales y/o terapias con medicamentos .
2012: Científicos del Bascom Palmer Eye Institute de la Universidad de Miami presentaron datos que muestran la protección de los fotorreceptores en un modelo animal cuando a los ojos se les inyectó factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos ( MANF ). [57] [58] Investigadores de la Universidad de California en Berkeley pudieron restaurar la visión en ratones ciegos mediante la explotación de un "fotointerruptor" que activa las células ganglionares de la retina en animales con bastones y conos dañados. [59]
2015: Un estudio de Bakondi et al. en el Centro Médico Cedars-Sinai demostró que CRISPR /Cas9 se puede utilizar para tratar ratas con la forma autosómica dominante de retinitis pigmentosa. [60] Los investigadores encuentran que dos moléculas, el factor de viabilidad del cono derivado de bastones (RdCVF) y Nrf2 , pueden proteger los fotorreceptores de los conos en modelos murinos de retinosis pigmentaria. [61] [62]
2016: RetroSense Therapeutics tenía como objetivo inyectar virus con ADN de algas sensibles a la luz en los ojos de varias personas ciegas (que padecen retinitis pigmentosa). Si tienen éxito, podrán ver en blanco y negro. [63] [64]
En 2017, la FDA aprobó la terapia génica voretigene neparvovec para tratar a personas con distrofia retiniana asociada a la mutación bialélica RPE65. [sesenta y cinco]
En 2020, una revisión de la literatura estimó la técnica terapéutica experimental denominada estimulación eléctrica transcorneal como "probablemente efectiva" (nivel B) en la retinosis pigmentaria, basándose en la evidencia disponible en ese momento. [66]
En 2021 se informó una aplicación optogenética de la proteína canalrodopsina en un paciente humano con recuperación parcial de la visión no funcional en una serie de un solo paciente. No utilizaron un protocolo estándar para medir la mejora visual, sino que crearon sus propios criterios. [67] El descubrimiento fortuito de la nueva canalrodopsina de algas utilizada surgió del Proyecto 1000 Genomas de Plantas . [68]