La terapia génica es una tecnología médica que tiene como objetivo producir un efecto terapéutico mediante la manipulación de la expresión genética o mediante la alteración de las propiedades biológicas de las células vivas. [1] [2] [3]
El primer intento de modificar el ADN humano fue realizado en 1980 por Martin Cline , pero la primera transferencia genética nuclear exitosa en humanos, aprobada por los Institutos Nacionales de Salud , se realizó en mayo de 1989. [4] El primer uso terapéutico de la transferencia genética así como la primera inserción directa de ADN humano en el genoma nuclear fue realizada por French Anderson en un ensayo que comenzó en septiembre de 1990. Entre 1989 y diciembre de 2018, se realizaron más de 2.900 ensayos clínicos, más de la mitad de ellos en fase I. [5] En 2003, Gendicine se convirtió en la primera terapia génica en recibir aprobación regulatoria. Desde entonces, se han aprobado otros medicamentos de terapia génica, como Glybera (2012), Strimvelis (2016), Kymriah (2017), Luxturna (2017), Onpattro (2018), Zolgensma (2019), Abecma (2021), Adstiladrin , Roctavian y Hemgenix (todos 2022). La mayoría de estos enfoques utilizan virus adenoasociados (AAV) y lentivirus para realizar inserciones de genes, in vivo y ex vivo , respectivamente. Los AAV se caracterizan por estabilizar la cápside viral , menor inmunogenicidad, capacidad de transducir células en división y no en división, el potencial de integrar un sitio específico y lograr una expresión a largo plazo en el tratamiento in vivo. [6] Los enfoques de ASO / ARNip , como los realizados por Alnylam e Ionis Pharmaceuticals , requieren sistemas de administración no virales y utilizan mecanismos alternativos para el tráfico a las células hepáticas a través de transportadores de GalNAc .
No todos los procedimientos médicos que introducen alteraciones en la composición genética de un paciente pueden considerarse terapia génica. Se ha descubierto que los trasplantes de médula ósea y de órganos en general introducen ADN extraño en los pacientes. [7]
Fondo
La terapia génica se conceptualizó por primera vez en la década de 1960, cuando se empezó a investigar la viabilidad de añadir nuevas funciones genéticas a las células de los mamíferos . Se probaron varios métodos para hacerlo, incluida la inyección de genes con una micropipeta directamente en una célula viva de un mamífero y la exposición de las células a un precipitado de ADN que contenía los genes deseados. Los científicos teorizaron que un virus también podría usarse como vehículo o vector para introducir nuevos genes en las células.
El primer intento, fallido, de terapia génica (así como el primer caso de transferencia médica de genes extraños a humanos sin contar el trasplante de órganos ) fue realizado por el genetista Martin Cline de la Universidad de California, Los Ángeles, California , Estados Unidos . el 10 de julio de 1980. [10] [11] Cline afirmó que uno de los genes de sus pacientes estaba activo seis meses después, aunque nunca publicó estos datos ni los verificó. [12]
Después de una extensa investigación en animales a lo largo de la década de 1980 y un ensayo de etiquetado de genes bacterianos en humanos en 1989, la primera terapia genética ampliamente aceptada como un éxito se demostró en un ensayo que comenzó el 14 de septiembre de 1990, cuando Ashanthi DeSilva fue tratada por ADA - SCID . [13]
El primer tratamiento somático que produjo un cambio genético permanente se inició en 1993. [14] El objetivo era curar tumores cerebrales malignos mediante el uso de ADN recombinante para transferir un gen que hacía que las células tumorales fueran sensibles a un fármaco que a su vez causaría que las células tumorales morir. [15]
Tras los primeros avances en la ingeniería genética de bacterias, células y animales pequeños, los científicos empezaron a considerar cómo aplicarla a la medicina. Se consideraron dos enfoques principales: reemplazar o alterar genes defectuosos. [34] Los científicos se centraron en enfermedades causadas por defectos de un solo gen, como la fibrosis quística , la hemofilia, la distrofia muscular , la talasemia y la anemia falciforme . Glybera trata una de esas enfermedades, causada por un defecto en la lipoproteína lipasa . [33]
El ADN debe administrarse, llegar a las células dañadas, entrar en la célula y expresar o alterar una proteína. [35] Se han explorado múltiples técnicas de entrega. El enfoque inicial incorporó ADN en un virus diseñado para introducir el ADN en un cromosoma . [36] [37] También se han explorado enfoques de ADN desnudo , especialmente en el contexto del desarrollo de vacunas . [38]
Generalmente, los esfuerzos se centraron en administrar un gen que hace que se exprese una proteína necesaria. Más recientemente, una mayor comprensión de la función de las nucleasas ha llevado a una edición más directa del ADN, utilizando técnicas como las nucleasas con dedos de zinc y CRISPR . El vector incorpora genes en los cromosomas. Las nucleasas expresadas luego eliminan y reemplazan genes en el cromosoma. A partir de 2014, [update]estos enfoques implican extraer células de los pacientes, editar un cromosoma y devolver las células transformadas a los pacientes. [39]
La edición de genes es un enfoque potencial para alterar el genoma humano para tratar enfermedades genéticas, [40] enfermedades virales, [41] y cáncer. [42] [43] A partir de 2020, [update]estos enfoques se están estudiando en ensayos clínicos. [44] [45]
Clasificación
Amplitud de definición
En 1986, una reunión en el Instituto de Medicina definió la terapia génica como la adición o sustitución de un gen en un tipo de célula objetivo. Ese mismo año, la FDA anunció que tenía jurisdicción para aprobar la "terapia génica" sin definir el término. La FDA añadió una definición muy amplia en 1993 de cualquier tratamiento que "modifique o manipule la expresión del material genético o altere las propiedades biológicas de las células vivas". En 2018, esto se redujo a "productos que median sus efectos mediante la transcripción o traducción de material genético transferido o alterando específicamente secuencias genéticas del huésped (humano)". [46]
En un artículo de 2018, en el Journal of Law and the Biosciences, Sherkow et al. abogó por una definición de terapia génica más estricta que la de la FDA a la luz de la nueva tecnología que consistiría en cualquier tratamiento que modificara intencional y permanentemente el genoma de una célula, con la definición de genoma incluyendo los episomas fuera del núcleo pero excluyendo los cambios debidos a los episomas que se pierden. con el tiempo. Esta definición también excluiría la introducción de células que no deriven de un paciente en sí, pero que incluyan enfoques ex vivo y no dependan del vector utilizado. [46]
Durante la pandemia de COVID-19 , algunos académicos insistieron en que las vacunas de ARNm para COVID no eran terapia genética para evitar la difusión de información incorrecta de que la vacuna podría alterar el ADN, otros académicos sostuvieron que las vacunas eran una terapia genética porque introducían material genético en Una célula. [47] Los verificadores de datos , como Full Fact , [48] Reuters , [49] PolitiFact , [50] y FactCheck.org [51] dijeron que llamar a las vacunas una terapia genética era incorrecto. El presentador del podcast Joe Rogan fue criticado por llamar terapia genética a las vacunas de ARNm, al igual que el político británico Andrew Bridgen , y el verificador de hechos Full Fact pidió que Bridgen fuera retirado del partido conservador por esta y otras declaraciones. [52] [53]
Genes presentes o agregados
La terapia génica encapsula muchas formas de agregar diferentes ácidos nucleicos a una célula. El aumento genético agrega un nuevo gen codificante de proteínas a una célula. Una forma de aumento genético es la terapia de reemplazo genético , un tratamiento para trastornos monogénicos recesivos en los que un solo gen no es funcional y se agrega un gen funcional adicional. Para las enfermedades causadas por múltiples genes o un gen dominante, los enfoques de silenciamiento o edición de genes son más apropiados, pero la adición de genes , una forma de aumento de genes en la que se agrega un nuevo gen, puede mejorar la función de las células sin modificar los genes que causan un trastorno. [54] : 117
tipos de células
La terapia génica se puede clasificar en dos tipos según el tipo de célula a la que afecta: terapia génica con células somáticas y terapia génica de línea germinal.
En la terapia génica de células somáticas (SCGT), los genes terapéuticos se transfieren a cualquier célula que no sea un gameto , una célula germinal , un gametocito o una célula madre indiferenciada . Cualquier modificación de este tipo afecta únicamente al paciente individual y no se hereda por la descendencia . La terapia génica somática representa la investigación básica y clínica convencional, en la que el ADN terapéutico (ya sea integrado en el genoma o como un episoma o plásmido externo ) se utiliza para tratar enfermedades. [55] Más de 600 ensayos clínicos que utilizan SCGT están en marcha [ ¿cuándo? ] en los EE.UU. La mayoría se centra en trastornos genéticos graves, incluidas inmunodeficiencias , hemofilia , talasemia y fibrosis quística . Estos trastornos de un solo gen son buenos candidatos para la terapia con células somáticas. Aún no es posible la corrección completa de un trastorno genético o la sustitución de múltiples genes. Sólo unos pocos de los ensayos se encuentran en etapas avanzadas. [56] [ necesita actualización ]
En la terapia génica de línea germinal (GGT), las células germinales ( espermatozoides u óvulos ) se modifican mediante la introducción de genes funcionales en sus genomas. La modificación de una célula germinal hace que todas las células del organismo contengan el gen modificado. Por tanto, el cambio es hereditario y se transmite a generaciones posteriores. Australia, Canadá, Alemania, Israel, Suiza y los Países Bajos [57] prohíben la aplicación de GGT en seres humanos, por razones técnicas y éticas, incluido el conocimiento insuficiente sobre posibles riesgos para las generaciones futuras [57] y mayores riesgos en comparación con SCGT. [58] Estados Unidos no tiene controles federales que aborden específicamente la modificación genética humana (más allá de las regulaciones de la FDA para terapias en general). [57] [59] [60] [61]
Terapias in vivo versus ex vivo
En la terapia génica in vivo , se introduce al paciente un vector (típicamente, un virus), que luego logra el efecto biológico deseado al pasar el material genético (por ejemplo, de una proteína faltante) a las células del paciente. En las terapias génicas ex vivo , como la terapéutica CAR-T , las células del propio paciente (autólogas) o las células del donante sano (alogénicas) se modifican fuera del cuerpo (de ahí, ex vivo ) utilizando un vector para expresar una proteína particular, como una receptor de antígeno quimérico. [62]
La terapia génica in vivo se considera más sencilla, ya que no requiere la recolección de células mitóticas . Sin embargo, las terapias génicas ex vivo se toleran mejor y se asocian menos con respuestas inmunitarias graves. [63] La muerte de Jesse Gelsinger en un ensayo de un tratamiento vectorial con adenovirus para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa debido a una reacción inflamatoria sistémica llevó a una suspensión temporal de los ensayos de terapia génica en los Estados Unidos. [64] A partir de 2021 [update], las terapias in vivo y ex vivo se consideran seguras. [sesenta y cinco]
Edición de genes
Un dúplex de crRNA y tracrRNA actúa como ARN guía para introducir una modificación genética ubicada específicamente basada en el ARN 5' corriente arriba del crRNA. Cas9 se une al ARNtracr y necesita una secuencia de unión al ADN (5'NGG3'), que se denomina motivo adyacente protoespaciador (PAM). Después de la unión, Cas9 introduce una rotura de doble cadena de ADN, a la que luego le sigue una modificación genética mediante recombinación homóloga (HDR) o unión de extremos no homólogos (NHEJ).
El concepto de terapia génica es solucionar un problema genético en su origen. Si, por ejemplo, una mutación en un determinado gen provoca la producción de una proteína disfuncional que da como resultado (normalmente de forma recesiva) una enfermedad hereditaria, se podría utilizar la terapia génica para administrar una copia de este gen que no contenga la mutación perjudicial y, por tanto, produzca una proteína funcional. Esta estrategia se conoce como terapia de reemplazo genético y podría emplearse para tratar enfermedades hereditarias de la retina. [17] [66]
Si bien el concepto de terapia de reemplazo genético es adecuado principalmente para enfermedades recesivas, se han sugerido estrategias novedosas que también son capaces de tratar afecciones con un patrón de herencia dominante.
La introducción de la edición de genes CRISPR ha abierto nuevas puertas para su aplicación y utilización en la terapia génica, ya que en lugar de simplemente reemplazar un gen, permite la corrección del defecto genético particular. [40] Las soluciones a los obstáculos médicos, como la erradicación de los reservorios latentes del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ) y la corrección de la mutación que causa la anemia de células falciformes, pueden estar disponibles como una opción terapéutica en el futuro. [67] [68] [69]
La terapia génica protésica tiene como objetivo permitir que las células del cuerpo asuman funciones que fisiológicamente no llevan a cabo. Un ejemplo es la llamada terapia génica de restauración de la visión, cuyo objetivo es restaurar la visión en pacientes con enfermedades de la retina en fase terminal. [70] [71] En las enfermedades de la retina en etapa terminal, los fotorreceptores, como las principales células sensibles a la luz de la retina, se pierden irreversiblemente. Mediante la terapia génica protésica se introducen proteínas sensibles a la luz en las células restantes de la retina, para hacerlas sensibles a la luz y así permitirles enviar información visual al cerebro.
In vivo, los sistemas de edición de genes que utilizan CRISPR se han utilizado en estudios con ratones para tratar el cáncer y han resultado eficaces para reducir los tumores. [72] : 18 In vitro, el sistema CRISPR se ha utilizado para tratar tumores cancerosos por VPH. Virus adenoasociado , vectores basados en lentivirus han sido introducidos en el genoma del sistema CRISPR. [72] : 6
Vectores
La entrega de ADN al interior de las células se puede lograr mediante múltiples métodos . Las dos clases principales son los virus recombinantes (a veces llamados nanopartículas biológicas o vectores virales) y el ADN desnudo o complejos de ADN (métodos no virales). [73]
Virus
Terapia génica utilizando un vector de adenovirus . En algunos casos, el adenovirus insertará el nuevo gen en una célula. Si el tratamiento tiene éxito, el nuevo gen producirá una proteína funcional para tratar una enfermedad.
Para replicarse , los virus introducen su material genético en la célula huésped, engañando a la maquinaria celular del huésped para que lo utilice como modelo para las proteínas virales. [54] : 39 Los retrovirus van un paso más allá al copiar su material genético en el genoma nuclear de la célula huésped. Los científicos aprovechan esto sustituyendo parte del material genético de un virus con ADN o ARN terapéutico. [54] : 40 [74] Al igual que el material genético (ADN o ARN) en los virus, el material genético terapéutico puede diseñarse para servir simplemente como un modelo temporal que se degrada naturalmente, como en los vectores no integrativos , o para ingresar al sistema huésped. el núcleo se convierte en una parte permanente del ADN nuclear del huésped en las células infectadas. [54] : 50
Los vectores virales de adenovirus (Ad) modifican temporalmente la expresión genética de una célula con material genético que no está integrado en el ADN de la célula huésped. [75] : 5 A partir de 2017, dichos vectores se utilizaron en el 20% de los ensayos para terapia génica. [74] : 10 Los vectores de adenovirus se utilizan principalmente en tratamientos contra el cáncer y en nuevas vacunas genéticas como la vacuna contra el Ébola , vacunas utilizadas en ensayos clínicos para el VIH y el SARS-CoV-2 , o vacunas contra el cáncer . [75] : 5
Los vectores lentivirales basados en lentivirus , un retrovirus , pueden modificar el genoma nuclear de una célula para expresar permanentemente un gen, aunque los vectores pueden modificarse para evitar la integración. [54] : 40,50 Se utilizaron retrovirus en el 18 % de los ensayos antes de 2018. [74] : 10 Libmeldy es un tratamiento con células madre ex vivo para la leucodistrofia metacromática que utiliza un vector lentiviral y fue aprobado por la agencia médica europea en 2020. [76]
El virus adenoasociado (AAV) es un virus que es incapaz de transmitirse entre células a menos que la célula esté infectada por otro virus, un virus auxiliar. Los adenovirus y los virus del herpes actúan como virus auxiliares para el AAV. El AAV persiste dentro de la célula fuera del genoma nuclear de la célula durante un período prolongado de tiempo mediante la formación de concatémeros organizados principalmente como episomas . [77] : 4 El material genético de los vectores AAV se integra en el genoma nuclear de la célula huésped a baja frecuencia y probablemente mediado por las enzimas modificadoras del ADN de la célula huésped. [78] : 2647 Los modelos animales sugieren que la integración del material genético del AAV en el genoma nuclear de la célula huésped puede causar carcinoma hepatocelular , una forma de cáncer de hígado . [78]
No viral
Los vectores no virales para terapia génica [79] presentan ciertas ventajas sobre los métodos virales, como la producción a gran escala y la baja inmunogenicidad del huésped . Sin embargo, los métodos no virales produjeron inicialmente niveles más bajos de transfección y expresión genética y, por tanto, una menor eficacia terapéutica. Las tecnologías más nuevas ofrecen la promesa de resolver estos problemas, con la llegada de una mayor focalización específica de células y un mayor control del tráfico subcelular.
Los enfoques más recientes, como los realizados por empresas como Ligandal, ofrecen la posibilidad de crear tecnologías dirigidas a células específicas para una variedad de modalidades de terapia génica, incluido el ARN, el ADN y herramientas de edición de genes como CRISPR. Otras empresas, como Arbutus Biopharma y Arcturus Therapeutics , ofrecen enfoques no virales y no dirigidos a células que exhiben principalmente trofismo hepático. En años más recientes, empresas emergentes como Sixfold Bio, GenEdit y Spotlight Therapeutics han comenzado a resolver el problema de la entrega de genes no virales. Las técnicas no virales ofrecen la posibilidad de repetir la dosificación y una mayor adaptabilidad de las cargas genéticas, que en el futuro tendrán más probabilidades de hacerse cargo de los sistemas de administración basados en virus.
Empresas como Editas Medicine , Intellia Therapeutics , CRISPR Therapeutics , Casebia, Cellectis , Precision Biosciences, bluebird bio , Excision BioTherapeutics y Sangamo han desarrollado técnicas de edición de genes no virales; sin embargo, con frecuencia todavía utilizan virus para administrar material de inserción de genes después de la escisión genómica por nucleasas guiadas . Estas empresas se centran en la edición de genes y aún enfrentan importantes obstáculos en la entrega.
Alnylam , Dicerna Pharmaceuticals e Ionis Pharmaceuticals se centran en la administración de ARNip (oligonucleótidos antisentido) para la supresión de genes, que también requieren sistemas de administración no virales.
En contextos académicos, varios laboratorios están trabajando en la administración de partículas PEGiladas , que forman coronas de proteínas séricas y exhiben principalmente captación mediada por receptores de LDL en células in vivo . [82]
Tratamiento
Cáncer
Gráfico de terapia génica suicida utilizado para tratar el cáncer
Ha habido intentos de tratar el cáncer mediante terapia génica. En 2017, el 65% de los ensayos de terapia génica fueron para el tratamiento del cáncer. [74] : 7
Los vectores de adenovirus son útiles para algunas terapias genéticas contra el cáncer porque los adenovirus pueden insertar transitoriamente material genético en una célula sin alterar permanentemente el genoma nuclear de la célula. Estos vectores se pueden utilizar para provocar que se agreguen antígenos a los cánceres que provocan una respuesta inmune o dificultan la angiogénesis mediante la expresión de ciertas proteínas. [83] : 5 Se utiliza un vector de adenovirus en los productos comerciales Gendicine y Oncorine . [83] : 10 Otro producto comercial, Rexin G , utiliza un vector basado en retrovirus y se une selectivamente a receptores que se expresan más en los tumores. [83] : 10
Un enfoque, la terapia génica suicida , funciona mediante la introducción de genes que codifican enzimas que provocarán la muerte de una célula cancerosa. Otro enfoque es el uso de virus oncolíticos , como Oncorine, [84] : 165 , que son virus que se reproducen selectivamente en células cancerosas sin afectar a otras células. [85] : 6 [86] : 280
Se ha sugerido que el ARNm es un vector no viral para la terapia génica del cáncer que cambiaría temporalmente la función de una célula cancerosa para crear antígenos o matar las células cancerosas y se han realizado varios ensayos. [87]
Enfermedades genéticas
Se han propuesto y se están estudiando enfoques de terapia génica para reemplazar un gen defectuoso por un gen sano para el tratamiento de algunas enfermedades genéticas. En 2017, el 11,1% de los ensayos clínicos de terapia génica se centraron en enfermedades monogénicas. [74] : 9
Enfermedades como la anemia de células falciformes , causadas por trastornos autosómicos recesivos en los que el fenotipo normal o la función celular de una persona pueden restaurarse en células que padecen la enfermedad mediante una copia normal del gen que está mutado, pueden ser un buen candidato para la terapia génica. tratamiento. [88] [89] Se desconocen los riesgos y beneficios relacionados con la terapia génica para la anemia de células falciformes. [89]
En 2017, el 7% de los ensayos de terapia genética se centraban en enfermedades infecciosas. El 69,2% de los ensayos se centraron en el VIH , el 11% en la hepatitis B o C y el 7,1% en la malaria . [74]
Lista de terapias genéticas para el tratamiento de enfermedades.
Efectos adversos, contraindicaciones y obstáculos para su uso.
Algunos de los problemas no resueltos incluyen:
Efectos fuera del objetivo: la posibilidad de cambios no deseados y probablemente dañinos en el genoma presenta una gran barrera para la implementación generalizada de esta tecnología. [113] Las mejoras en la especificidad de los ARNg y las enzimas Cas presentan soluciones viables a este problema, así como el refinamiento del método de administración de CRISPR. [114] Es probable que diferentes enfermedades se beneficien de diferentes métodos de administración.
Naturaleza de corta duración: antes de que la terapia génica pueda convertirse en una cura permanente para una afección, el ADN terapéutico introducido en las células diana debe permanecer funcional y las células que contienen el ADN terapéutico deben ser estables. Los problemas con la integración del ADN terapéutico en el genoma nuclear y la naturaleza de rápida división de muchas células impiden que se logren beneficios a largo plazo. Los pacientes requieren múltiples tratamientos.
Respuesta inmune: cada vez que se introduce un objeto extraño en los tejidos humanos, se estimula el sistema inmunológico para atacar al invasor. Es posible estimular el sistema inmunológico de una manera que reduzca la eficacia de la terapia génica. La respuesta mejorada del sistema inmunológico a los virus que ha visto antes reduce la eficacia de los tratamientos repetidos.
Problemas con los vectores virales: los vectores virales conllevan riesgos de toxicidad, respuestas inflamatorias y problemas de control y focalización de genes.
Algunas terapias pueden traspasar la barrera de Weismann (entre el soma y la línea germinal) que protege los testículos, modificando potencialmente la línea germinal, infringiendo las regulaciones de los países que prohíben esta última práctica. [115]
Mutagénesis por inserción : si el ADN se integra en un punto sensible del genoma, por ejemplo en un gen supresor de tumores , la terapia podría inducir un tumor . Esto ha ocurrido en ensayos clínicos para pacientes con inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X (X-SCID), en los que se transdujeron células madre hematopoyéticas con un transgén correctivo utilizando un retrovirus , y esto condujo al desarrollo de leucemia de células T en 3 de 20 pacientes. . [116] [117] Una posible solución es agregar un gen supresor de tumores funcional al ADN que se va a integrar. Esto puede resultar problemático ya que cuanto más largo es el ADN, más difícil es integrarlo en los genomas celulares. [118] La tecnología CRISPR permite a los investigadores realizar cambios genómicos mucho más precisos en ubicaciones exactas. [119]
Costo: En 2013 se informó que Alipogene tiparvovec o Glybera, con un costo de 1,6 millones de dólares por paciente, era el medicamento más caro del mundo. [120] [121]
Fallecidos
Se han reportado muertes de tres pacientes en ensayos de terapia génica, lo que ha puesto este campo bajo un estrecho escrutinio. El primero fue el de Jesse Gelsinger , fallecido en 1999, a causa de una respuesta de rechazo inmunológico. [122] [123] Un paciente de X-SCID murió de leucemia en 2003. [13] En 2007, un paciente con artritis reumatoide murió a causa de una infección; la investigación posterior concluyó que la muerte no estaba relacionada con la terapia génica. [124]
Reglamentos
Las regulaciones que cubren la modificación genética son parte de pautas generales sobre la investigación biomédica con seres humanos. [ cita necesaria ] No existen tratados internacionales que sean legalmente vinculantes en esta área, pero hay recomendaciones para leyes nacionales de varios organismos. [ cita necesaria ]
La Declaración de Helsinki (Principios éticos para la investigación médica con seres humanos) fue modificada por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial en 2008. Este documento proporciona principios que los médicos e investigadores deben considerar al involucrar a seres humanos como sujetos de investigación. La Declaración sobre la investigación en terapia génica iniciada por la Organización del Genoma Humano (HUGO) en 2001 proporciona una base legal para todos los países. El documento de HUGO enfatiza la libertad humana y el respeto a los derechos humanos, y ofrece recomendaciones para la terapia génica somática, incluida la importancia de reconocer las preocupaciones del público sobre dicha investigación. [125]
Estados Unidos
Ninguna legislación federal establece protocolos o restricciones sobre la ingeniería genética humana. Este tema se rige por regulaciones superpuestas de agencias locales y federales, incluido el Departamento de Salud y Servicios Humanos , la FDA y el Comité Asesor de ADN Recombinante de los NIH. Los investigadores que buscan fondos federales para la solicitud de un nuevo medicamento en investigación (comúnmente el caso de la ingeniería genética humana somática) deben obedecer las pautas federales e internacionales para la protección de sujetos humanos. [126]
Los NIH actúan como el principal regulador de la terapia génica para la investigación financiada con fondos federales. Se recomienda que las investigaciones financiadas con fondos privados sigan estas regulaciones. Los NIH proporcionan financiación para investigaciones que desarrollan o mejoran técnicas de ingeniería genética y para evaluar la ética y la calidad de las investigaciones actuales. El NIH mantiene un registro obligatorio de protocolos de investigación de ingeniería genética humana que incluye todos los proyectos financiados con fondos federales. [127]
Un comité asesor de los NIH publicó un conjunto de directrices sobre manipulación genética. [128] Las directrices analizan la seguridad del laboratorio, así como los sujetos de prueba humanos y varios tipos experimentales que involucran cambios genéticos. Varias secciones se refieren específicamente a la ingeniería genética humana, incluida la Sección III-C-1. Esta sección describe los procesos de revisión requeridos y otros aspectos al buscar aprobación para comenzar una investigación clínica que involucre la transferencia genética a un paciente humano. [129] El protocolo para un ensayo clínico de terapia génica debe ser aprobado por el Comité Asesor de ADN Recombinante de los NIH antes de que comience cualquier ensayo clínico; esto es diferente de cualquier otro tipo de ensayo clínico. [128]
Al igual que con otros tipos de medicamentos, la FDA regula la calidad y seguridad de los productos de terapia génica y supervisa cómo se usan clínicamente estos productos. La alteración terapéutica del genoma humano está sujeta a los mismos requisitos reglamentarios que cualquier otro tratamiento médico. Las investigaciones que involucran sujetos humanos, como los ensayos clínicos , deben ser revisadas y aprobadas por la FDA y una Junta de Revisión Institucional . [130] [131]
Dopaje genético
Los atletas pueden adoptar tecnologías de terapia génica para mejorar su rendimiento. [132] No se sabe que ocurra dopaje genético , pero múltiples terapias genéticas pueden tener tales efectos. Kayser y cols. argumentan que el dopaje genético podría nivelar el campo de juego si todos los atletas tuvieran el mismo acceso. Los críticos afirman que cualquier intervención terapéutica con fines no terapéuticos o de mejora compromete los fundamentos éticos de la medicina y el deporte. [133]
Mejora genética
La ingeniería genética podría usarse para curar enfermedades, pero también para cambiar la apariencia física, el metabolismo e incluso mejorar capacidades físicas y facultades mentales como la memoria y la inteligencia . Las afirmaciones éticas sobre la ingeniería de la línea germinal incluyen creencias de que todo feto tiene derecho a permanecer sin modificar genéticamente, que los padres tienen el derecho de modificar genéticamente a su descendencia y que todo niño tiene derecho a nacer libre de enfermedades prevenibles. [134] [135] [136] Para los padres, la ingeniería genética podría verse como otra técnica de mejora infantil que se puede agregar a la dieta, el ejercicio, la educación, el entrenamiento, los cosméticos y la cirugía plástica. [137] [138] Otro teórico afirma que las preocupaciones morales limitan pero no prohíben la ingeniería de la línea germinal. [139]
Un número de 2020 de la revista Bioethics se dedicó a las cuestiones morales que rodean la ingeniería genética de la línea germinal en las personas. [140]
Los posibles esquemas regulatorios incluyen una prohibición total, provisión para todos o autorregulación profesional. El Consejo de Asuntos Éticos y Judiciales de la Asociación Médica Estadounidense declaró que "las intervenciones genéticas para mejorar rasgos deben considerarse permisibles sólo en situaciones severamente restringidas: (1) beneficios claros y significativos para el feto o el niño; (2) no hay concesiones". con otras características o rasgos; y (3) igualdad de acceso a la tecnología genética, independientemente de los ingresos u otras características socioeconómicas". [141]
Ya en 1990, en la historia de la biotecnología , hubo científicos que se opusieron a los intentos de modificar la línea germinal humana utilizando estas nuevas herramientas, [142] y tales preocupaciones han continuado a medida que avanzaba la tecnología. [143] [144] Con la llegada de nuevas técnicas como CRISPR , en marzo de 2015, un grupo de científicos instó a una moratoria mundial sobre el uso clínico de tecnologías de edición de genes para editar el genoma humano de una manera que pueda heredarse. [145] [146] [147] [148] En abril de 2015, los investigadores provocaron controversia cuando informaron los resultados de una investigación básica para editar el ADN de embriones humanos no viables utilizando CRISPR. [149] [150] Un comité de la Academia Nacional de Ciencias y la Academia Nacional de Medicina de Estados Unidos brindó apoyo calificado a la edición del genoma humano en 2017 [151] [152] una vez que se encontraron respuestas a los problemas de seguridad y eficiencia "pero solo para casos graves condiciones bajo estricta supervisión." [153]
Historia
Década de 1970 y antes
En 1972, Friedmann y Roblin escribieron un artículo en Science titulado "¿Terapia genética para enfermedades genéticas humanas?". [154] Se citó a Rogers (1970) por proponer que se utilizara ADN exógeno bueno para reemplazar el ADN defectuoso en aquellos con defectos genéticos. [155]
década de 1980
En 1984, se diseñó un sistema de vector de retrovirus que podía insertar eficazmente genes extraños en los cromosomas de los mamíferos. [156]
década de 1990
La primera investigación clínica sobre terapia génica aprobada en Estados Unidos tuvo lugar el 14 de septiembre de 1990, en los Institutos Nacionales de Salud (NIH), bajo la dirección de William French Anderson . [157] Ashanti DeSilva, de cuatro años, recibió tratamiento por un defecto genético que la dejó con deficiencia de adenosina desaminasa (ADA-SCID), una deficiencia grave del sistema inmunológico. El gen defectuoso de las células sanguíneas del paciente fue sustituido por una variante funcional. El sistema inmunológico de Ashanti fue parcialmente restaurado gracias a la terapia. Se estimuló temporalmente la producción de la enzima faltante, pero no se generaron nuevas células con genes funcionales. Llevaba una vida normal sólo con las inyecciones periódicas realizadas cada dos meses. Los efectos fueron exitosos, pero temporales. [158]
La terapia génica contra el cáncer se introdujo en 1992/93 (Trojan et al. 1993). [159] El tratamiento del glioblastoma multiforme, el tumor cerebral maligno cuyo resultado siempre es fatal, se realizó utilizando un vector que expresa ARN IGF-I antisentido (ensayo clínico aprobado por el protocolo NIH no.1602 el 24 de noviembre de 1993, [160] y por el FDA en 1994). Esta terapia también representa el comienzo de la terapia inmunogénica contra el cáncer, un tratamiento que resulta eficaz gracias al mecanismo antitumoral del IGF-I antisentido, que está relacionado con fuertes fenómenos inmunológicos y apoptóticos.
En 1992, Claudio Bordignon , trabajando en la Universidad Vita-Salute San Raffaele , realizó el primer procedimiento de terapia génica utilizando células madre hematopoyéticas como vectores para administrar genes destinados a corregir enfermedades hereditarias . [161] En 2002, este trabajo condujo a la publicación del primer tratamiento de terapia génica exitoso para ADA-SCID. El éxito de un ensayo multicéntrico para el tratamiento de niños con SCID ( inmunodeficiencia combinada grave o enfermedad del "niño burbuja") realizado entre 2000 y 2002 fue cuestionado cuando dos de los diez niños tratados en el centro del ensayo de París desarrollaron una afección similar a la leucemia. . Los ensayos clínicos se suspendieron temporalmente en 2002, pero se reanudaron después de una revisión regulatoria del protocolo en Estados Unidos, Reino Unido, Francia, Italia y Alemania. [162]
En 1993, Andrew Gobea nació con SCID después de un examen genético prenatal . Se extrajo sangre de la placenta y del cordón umbilical de su madre inmediatamente después del nacimiento, para adquirir células madre. Se obtuvo el alelo que codifica la adenosina desaminasa (ADA) y se insertó en un retrovirus. Se mezclaron retrovirus y células madre, después de lo cual los virus insertaron el gen en los cromosomas de las células madre. Se inyectaron células madre que contenían el gen ADA funcional en la sangre de Andrew. También se administraron inyecciones semanales de la enzima ADA. Durante cuatro años, las células T (glóbulos blancos), producidas por células madre, produjeron enzimas ADA utilizando el gen ADA. Después de cuatro años se necesitaba más tratamiento. [163]
En 1996, Luigi Naldini y Didier Trono desarrollaron una nueva clase de vectores de terapia génica basados en el VIH capaces de infectar células que no se dividen y que desde entonces se han utilizado ampliamente en entornos clínicos y de investigación, siendo pioneros en vectores lentivirales en terapia génica . [164]
La estrategia de terapia génica modificada de ARN IGF-I antisentido (NIH n˚ 1602) [160] utilizando un enfoque anti-IGF-I antisentido/triple hélice fue registrada en 2002, por el ensayo clínico de terapia génica Wiley - n˚ 635 y 636. Este enfoque ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento de seis tumores malignos diferentes: glioblastoma , cánceres de hígado, colon, próstata, útero y ovario (Programa Científico Colaborativo de la OTAN sobre Terapia Génica EE.UU., Francia, Polonia n˚ LST 980517 realizado por J. Trojan ) (Trojan et al., 2012). Esta terapia antigénica antisentido/triple hélice ha demostrado ser eficaz, debido al mecanismo que detiene simultáneamente la expresión de IGF-I a nivel de traducción y transcripción, fortaleciendo los fenómenos inmunes antitumorales y apoptóticos.
2002
La anemia de células falciformes se puede tratar en ratones. [168] Los ratones, que tienen esencialmente el mismo defecto que causa los casos humanos, utilizaron un vector viral para inducir la producción de hemoglobina fetal (HbF), que normalmente deja de producirse poco después del nacimiento. En humanos, el uso de hidroxiurea para estimular la producción de HbF alivia temporalmente los síntomas de la anemia falciforme. Los investigadores demostraron que este tratamiento es un medio más permanente para aumentar la producción terapéutica de HbF. [169]
Un nuevo enfoque de terapia génica reparó errores en el ARN mensajero derivados de genes defectuosos. Esta técnica tiene el potencial de tratar la talasemia , la fibrosis quística y algunos cánceres. [170]
Los investigadores crearon liposomas de 25 nanómetros de diámetro que pueden transportar ADN terapéutico a través de los poros de la membrana nuclear . [171]
2003
En 2003, un equipo de investigación insertó genes en el cerebro por primera vez. Utilizaron liposomas recubiertos de un polímero llamado polietilenglicol , que a diferencia de los vectores virales, son lo suficientemente pequeños como para cruzar la barrera hematoencefálica . [172]
Las células utilizan trozos cortos de ARN bicatenario (ARN cortos, de interferencia o ARNip ) para degradar el ARN de una secuencia particular. Si un ARNip se diseña para que coincida con el ARN copiado de un gen defectuoso, entonces no se producirá el producto proteico anormal de ese gen. [173]
En marzo, los investigadores anunciaron el uso exitoso de la terapia génica para tratar a dos pacientes adultos con enfermedad granulomatosa crónica ligada al cromosoma X , una enfermedad que afecta a las células mieloides y daña el sistema inmunológico . El estudio es el primero en demostrar que la terapia génica puede tratar el sistema mieloide. [174]
En mayo, un equipo informó sobre una forma de evitar que el sistema inmunológico rechace un gen recién introducido. [175] Al igual que el trasplante de órganos , la terapia génica se ha visto plagada de este problema. El sistema inmunológico normalmente reconoce el nuevo gen como extraño y rechaza las células que lo portan. La investigación utilizó una red recientemente descubierta de genes regulados por moléculas conocidas como microARN . Esta función natural oscureció selectivamente su gen terapéutico en las células del sistema inmunológico y lo protegió del descubrimiento. Los ratones infectados con el gen que contiene una secuencia objetivo de microARN de células inmunitarias no rechazaron el gen.
En agosto, los científicos trataron con éxito el melanoma metastásico en dos pacientes utilizando células T asesinas genéticamente reorientadas para atacar las células cancerosas. [176]
En noviembre, los investigadores informaron sobre el uso de VRX496, una inmunoterapia basada en genes para el tratamiento del VIH que utiliza un vector lentiviral para administrar un gen antisentido contra la envoltura del VIH . En un ensayo clínico de fase I , se trató a cinco sujetos con infección crónica por VIH que no habían respondido a al menos dos regímenes antirretrovirales . Una única infusión intravenosa de células T CD4 autólogas modificadas genéticamente con VRX496 fue bien tolerada. Todos los pacientes tenían una carga viral estable o disminuida; cuatro de los cinco pacientes tenían recuentos de células T CD4 estables o aumentados. Los cinco pacientes tenían una respuesta inmune estable o aumentada a los antígenos del VIH y otros patógenos . Esta fue la primera evaluación de un vector lentiviral administrado en un ensayo clínico en humanos en Estados Unidos. [177] [178]
2007
En mayo, los investigadores anunciaron el primer ensayo de terapia génica para la enfermedad hereditaria de la retina . La primera operación se llevó a cabo en un británico de 23 años, Robert Johnson, a principios de 2007. [179]
2008
La amaurosis congénita de Leber es una enfermedad cegadora hereditaria causada por mutaciones en el gen RPE65 . En abril se publicaron los resultados de un pequeño ensayo clínico en niños. [17] La administración de virus adenoasociado (AAV) recombinante que porta RPE65 arrojó resultados positivos. En mayo, dos grupos más informaron resultados positivos en ensayos clínicos independientes que utilizaron terapia génica para tratar la afección. En los tres ensayos clínicos, los pacientes recuperaron la visión funcional sin efectos secundarios aparentes. [17] [18] [19] [20]
Un artículo de abril informó que la terapia génica abordaba la acromatopsia (daltonismo) en perros al apuntar a los fotorreceptores de conos . La función de los conos y la visión diurna se restauraron durante al menos 33 meses en dos ejemplares jóvenes. La terapia fue menos eficaz para los perros mayores. [182]
En septiembre se anunció que un paciente masculino de 18 años en Francia con beta talasemia mayor había sido tratado con éxito. [183] La beta talasemia mayor es una enfermedad sanguínea hereditaria en la que falta la hemoglobina beta y los pacientes dependen de transfusiones de sangre periódicas de por vida . [184] La técnica utilizó un vector lentiviral para transducir el gen de la β-globina humana en células de sangre y médula purificadas obtenidas del paciente en junio de 2007. [185] Los niveles de hemoglobina del paciente se mantuvieron estables entre 9 y 10 g/dl. Aproximadamente un tercio de la hemoglobina contenía la forma introducida por el vector viral y no fueron necesarias transfusiones de sangre. [185] [186] Se planearon más ensayos clínicos. [187] Los trasplantes de médula ósea son la única cura para la talasemia, pero el 75% de los pacientes no encuentran un donante compatible. [186]
La terapia inmunogénica contra el cáncer utilizando un enfoque de antígeno modificado, antisentido/triple hélice se introdujo en América del Sur en 2010/11 en la Universidad La Sabana, Bogotá (Comité de Ética, 14 de diciembre de 2010, no P-004-10). Teniendo en cuenta el aspecto ético del diagnóstico genético y la terapia génica dirigida al IGF-I, se trataron los tumores que expresan IGF-I, es decir, los cánceres de pulmón y epidermis (Trojan et al. 2016). [188] [189]
En agosto se confirmó que dos de los tres sujetos de un estudio piloto se habían curado de la leucemia linfocítica crónica (LLC). La terapia utilizó células T genéticamente modificadas para atacar las células que expresaban la proteína CD19 para combatir la enfermedad. [26] En 2013, los investigadores anunciaron que 26 de 59 pacientes habían logrado la remisión completa y que el paciente original había permanecido libre de tumores. [192]
En julio , la FDA aprobó ensayos clínicos de Fase I en pacientes con talasemia grave en los EE. UU. para 10 participantes. [197] Se esperaba que el estudio continuara hasta 2015. [187]
En julio de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la aprobación de un tratamiento de terapia génica por primera vez en Europa o Estados Unidos. El tratamiento utilizó Alipogene tiparvovec (Glybera) para compensar la deficiencia de lipoproteína lipasa , que puede causar pancreatitis grave . [198] La recomendación fue respaldada por la Comisión Europea en noviembre de 2012, [16] [33] [199] [200] y su lanzamiento comercial comenzó a finales de 2014. [201] Se esperaba que Alipogene tiparvovec costara alrededor de 1,6 millones de dólares por tratamiento en 2012, [202] revisado a 1 millón de dólares en 2015, [203] convirtiéndolo en el medicamento más caro del mundo en ese momento. [204] A partir de 2016 [update], solo los pacientes tratados en ensayos clínicos y un paciente que pagó el precio total del tratamiento han recibido el medicamento. [205]
En diciembre de 2012, se informó que 10 de 13 pacientes con mieloma múltiple estaban en remisión "o muy cerca de ella" tres meses después de haber sido inyectados con un tratamiento que involucraba células T genéticamente modificadas para atacar las proteínas NY-ESO-1 y LAGE-1. , que existen sólo en las células cancerosas del mieloma. [28]
2013
En marzo, los investigadores informaron que tres de cada cinco sujetos adultos que padecían leucemia linfocítica aguda (LLA) habían estado en remisión durante cinco meses a dos años después de haber sido tratados con células T genéticamente modificadas que atacaban a las células con genes CD19 en su superficie, es decir, todas las células B. , canceroso o no. Los investigadores creían que el sistema inmunológico de los pacientes produciría células T y células B normales después de un par de meses. También les dieron médula ósea. Un paciente recayó y murió y otro murió por un coágulo de sangre no relacionado con la enfermedad. [27]
Tras los alentadores ensayos de fase I, en abril los investigadores anunciaron que estaban iniciando ensayos clínicos de fase II (llamados CUPID2 y SERCA-LVAD) en 250 pacientes [206] en varios hospitales para combatir las enfermedades cardíacas . La terapia fue diseñada para aumentar los niveles de SERCA 2, una proteína en los músculos del corazón, mejorando la función muscular. [207] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) otorgó a esta una designación de terapia innovadora para acelerar el proceso de prueba y aprobación. [208] En 2016, se informó que no se encontró ninguna mejora en el ensayo CUPID 2. [209]
En julio, los investigadores informaron de resultados prometedores en seis niños con dos enfermedades hereditarias graves que habían sido tratados con un lentivirus parcialmente desactivado para reemplazar un gen defectuoso y después de 7 a 32 meses. Tres de los niños padecían leucodistrofia metacromática , que provoca que los niños pierdan habilidades cognitivas y motoras. [210] Los otros niños tenían síndrome de Wiskott-Aldrich , lo que los deja expuestos a infecciones, enfermedades autoinmunes y cáncer. [211] También se informó que los ensayos de seguimiento con terapia génica en otros seis niños con síndrome de Wiskott-Aldrich eran prometedores. [212] [213]
En octubre, los investigadores informaron que dos niños nacidos con la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave con adenosina desaminasa (ADA-SCID) habían sido tratados con células madre genéticamente modificadas 18 meses antes y que sus sistemas inmunológicos mostraban signos de recuperación total. Otros tres niños estaban progresando. [24] En 2014, otros 18 niños con ADA-SCID se curaron mediante terapia génica. [214] Los niños ADA-SCID no tienen un sistema inmunológico que funcione y a veces se les conoce como "niños burbuja". [24]
También en octubre, los investigadores informaron que habían tratado a seis personas con hemofilia a principios de 2011 utilizando un virus adenoasociado. Más de dos años después, los seis estaban produciendo factor de coagulación . [24] [215]
2014
En enero, los investigadores informaron que seis pacientes con coroideremia habían sido tratados con virus adenoasociado con una copia de REP1 . En un período de seis meses a dos años, todos habían mejorado su vista. [66] [216] Para 2016, 32 pacientes habían sido tratados con resultados positivos y los investigadores tenían la esperanza de que el tratamiento fuera duradero. [21] La coroideremia es una enfermedad ocular genética hereditaria sin tratamiento aprobado, que provoca la pérdida de la visión.
En marzo, investigadores informaron que 12 pacientes con VIH habían sido tratados desde 2009 en un ensayo con un virus modificado genéticamente con una mutación rara ( deficiencia de CCR5 ) que se sabe que protege contra el VIH con resultados prometedores. [217] [218]
En febrero , LentiGlobin BB305 , un tratamiento de terapia génica que se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la beta talasemia, obtuvo el estatus de "gran avance" de la FDA después de que varios pacientes pudieron renunciar a las frecuentes transfusiones de sangre que normalmente se requieren para tratar la enfermedad. [221]
En marzo, los investigadores administraron un gen recombinante que codifica un anticuerpo ampliamente neutralizante en monos infectados con VIH simio ; Las células de los monos produjeron el anticuerpo que los eliminó del VIH. La técnica se denomina inmunoprofilaxis por transferencia génica (IGT). Se estaban realizando pruebas en animales para detectar anticuerpos contra el ébola, la malaria, la gripe y la hepatitis. [222] [223]
En marzo, los científicos, incluida la inventora de CRISPR , Jennifer Doudna , instaron a una moratoria mundial sobre la terapia génica de la línea germinal, y escribieron que "los científicos deberían evitar incluso intentar, en jurisdicciones laxas, la modificación del genoma de la línea germinal para su aplicación clínica en humanos" hasta que se "examinen todas las implicaciones". discutido entre organizaciones científicas y gubernamentales". [145] [146] [147] [148]
En diciembre, científicos de las principales academias del mundo pidieron una moratoria sobre las ediciones heredables del genoma humano , incluidas aquellas relacionadas con las tecnologías CRISPR-Cas9 [224] , pero que la investigación básica, incluida la edición de genes de embriones, debería continuar. [225]
2015
Los investigadores trataron con éxito a un niño con epidermólisis ampollosa utilizando injertos de piel cultivados a partir de sus propias células de la piel, genéticamente alteradas para reparar la mutación que causó su enfermedad. [226]
En noviembre, los investigadores anunciaron que habían tratado a una niña, Layla Richards, con un tratamiento experimental utilizando células T de donantes genéticamente modificadas utilizando TALEN para atacar las células cancerosas. Un año después del tratamiento, todavía estaba libre de su cáncer (una forma altamente agresiva de leucemia linfoblástica aguda [LLA]). [227] Los niños con LLA altamente agresiva normalmente tienen un pronóstico muy malo y la enfermedad de Layla se consideraba terminal antes del tratamiento. [228] [229]
En octubre, científicos chinos informaron que habían iniciado un ensayo para modificar genéticamente las células T de 10 pacientes adultos con cáncer de pulmón y reinyectar las células T modificadas en sus cuerpos para atacar las células cancerosas. A las células T se les eliminó la proteína PD-1 (que detiene o ralentiza la respuesta inmune) utilizando CRISPR-Cas9. [234] [235]
Una revisión sistemática Cochrane de 2016 que analizó datos de cuatro ensayos sobre la terapia génica reguladora de la conductancia transmembrana (CFTR) de la fibrosis quística tópica no respalda su uso clínico como una niebla inhalada en los pulmones para tratar a pacientes con fibrosis quística con infecciones pulmonares. Uno de los cuatro ensayos encontró evidencia débil de que la terapia de transferencia de genes CFTR basada en liposomas puede conducir a una pequeña mejoría respiratoria en personas con FQ. Esta evidencia débil no es suficiente para hacer una recomendación clínica para la terapia génica CFTR de rutina. [236]
2017
En febrero, Kite Pharma anunció los resultados de un ensayo clínico de células CAR-T en alrededor de cien personas con linfoma no Hodgkin avanzado . [237]
En marzo, científicos franceses informaron sobre la investigación clínica de la terapia genética para tratar la anemia de células falciformes . [238]
En agosto, la FDA aprobó tisagenlecleucel para la leucemia linfoblástica aguda . [239] Tisagenlecleucel es una terapia de transferencia celular adoptiva para la leucemia linfoblástica aguda de células B ; Las células T de una persona con cáncer se extraen, se modifican genéticamente para producir un receptor de células T específico (un receptor de células T quimérico o "CAR-T") que reacciona al cáncer y se administran nuevamente a la persona. Las células T están diseñadas para atacar una proteína llamada CD19 que es común en las células B. Esta es la primera forma de terapia génica aprobada en los Estados Unidos. En octubre, se aprobó una terapia similar llamada axicabtagene ciloleucel para el linfoma no Hodgkin. [240]
En octubre, el biofísico y biohacker Josiah Zayner afirmó haber realizado la primera edición in vivo del genoma humano en forma de terapia autoadministrada. [241] [242]
El 13 de noviembre, los científicos médicos que trabajan con Sangamo Therapeutics , con sede en Richmond, California , anunciaron la primera terapia de edición de genes humanos en el cuerpo . [243] [244] El tratamiento, diseñado para insertar permanentemente una versión sana del gen defectuoso que causa el síndrome de Hunter , fue administrado a Brian Madeux, de 44 años, y es parte del primer estudio del mundo para editar permanentemente el ADN dentro del ser humano. cuerpo. [245] El éxito de la inserción del gen se confirmó más tarde. [246] [247] Los ensayos clínicos realizados por Sangamo que involucran la edición de genes utilizando nucleasa de dedos de zinc (ZFN) están en curso. [248]
En diciembre se publicaron los resultados del uso de un virus adenoasociado con factor VIII de coagulación sanguínea para tratar a nueve pacientes con hemofilia A. Seis de los siete pacientes que recibieron el régimen de dosis altas aumentaron el nivel de coagulación sanguínea VIII a niveles normales. Los regímenes de dosis baja y media no tuvieron ningún efecto sobre los niveles de coagulación sanguínea del paciente. [249] [250]
En diciembre, la FDA aprobó Luxturna , la primera terapia génica in vivo , para el tratamiento de la ceguera debida a la amaurosis congénita de Leber . [251] El precio de este tratamiento es de 850.000 dólares EE.UU. para ambos ojos. [252] [253]
2019
En mayo, la FDA aprobó el onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en niños menores de dos años. El precio de lista de Zolgensma se fijó en 2,125 millones de dólares por dosis, lo que lo convierte en el medicamento más caro de la historia. [254]
En mayo, la Unión Europea aprobó el onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) para el tratamiento de la atrofia muscular espinal en personas que tienen síntomas clínicos de AME tipo 1 o que no tienen más de tres copias del gen SMN2 , independientemente del peso corporal o edad. [260]
En agosto, Audentes Therapeutics informó que tres de 17 niños con miopatía miotubular ligada al cromosoma X que participaron en el ensayo clínico de un tratamiento de terapia génica AT132 basado en AAV8 habían muerto. Se sugirió que el tratamiento, cuya dosificación depende del peso corporal, ejerce un efecto tóxico desproporcionadamente en los pacientes con mayor peso, ya que los tres pacientes que murieron tenían más peso que los demás. [261] [262] El ensayo ha sido suspendido clínicamente. [263]
El 15 de octubre, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de comercialización para el medicamento Libmeldy (población autóloga enriquecida con células CD34+ que contiene células madre hematopoyéticas y células progenitoras transducidas ex vivo usando un vector lentiviral que codifica el gen de la arilsulfatasa A humana), una terapia génica para el tratamiento de niños con las formas "infantil tardía" (LI) o "juvenil temprana" (EJ) de leucodistrofia metacromática (MLD) . [264] El principio activo de Libmeldy consiste en las propias células madre del niño, que han sido modificadas para contener copias funcionales del gen ARSA. [264] Cuando las células modificadas se vuelven a inyectar al paciente como una infusión única, se espera que las células comiencen a producir la enzima ARSA que descompone la acumulación de sulfátidas en las células nerviosas y otras células del cuerpo del paciente. . [265] Libmeldy fue aprobado para uso médico en la UE en diciembre de 2020. [266]
El 15 de octubre, Lysogene, una empresa biotecnológica francesa, informó de la muerte de un paciente que había recibido LYS-SAF302, un tratamiento de terapia génica experimental para la mucopolisacaridosis tipo IIIA (síndrome de Sanfilippo tipo A). [267]
2021
En mayo, se informó sobre un nuevo método que utiliza una versión alterada del VIH como vector lentivirus en el tratamiento de 50 niños con ADA-SCID obteniendo resultados positivos en 48 de ellos, [268] [269] [270] se espera que este método ser más seguros que los vectores de retrovirus comúnmente utilizados en estudios anteriores de SCID donde generalmente se observó el desarrollo de leucemia [271] y ya se habían utilizado en 2019, pero en un grupo más pequeño con X-SCID. [272] [273] [274] [275]
En junio, un ensayo clínico en seis pacientes afectados con amiloidosis por transtiretina informó una reducción en la concentración de la proteína transtretina mal plegada (TTR) en suero mediante la inactivación basada en CRISPR del gen TTR en las células hepáticas, observándose reducciones medias del 52% y el 87% entre los pacientes con amiloidosis por transtiretina. y grupos de dosis más altas. Esto se hizo in vivo sin extraer células del paciente para editarlas y reinfundirlas más tarde. [276] [277] [278]
En julio se publicaron los resultados de un pequeño estudio de fase I de terapia génica que informaba sobre la restauración de la dopamina en siete pacientes de entre 4 y 9 años afectados por la deficiencia de L-aminoácido descarboxilasa aromática (deficiencia de AADC). [279] [280] [281]
2022
En febrero, se anunció la primera terapia genética para la enfermedad de Tay-Sachs . Utiliza un virus adenoasociado para administrar la instrucción correcta para el gen HEXA en las células cerebrales que causa la enfermedad. Sólo dos niños formaron parte de un ensayo compasivo que presentó mejoras sobre el curso natural de la enfermedad y ningún evento adverso relacionado con el vector . [282] [283] [284]
En julio se anunciaron los resultados de una terapia génica candidata para la hemofilia B llamada FLT180, que funciona utilizando un virus adenoasociado (AAV) para restaurar la proteína del factor de coagulación IX (FIX), se observaron niveles normales de la proteína con dosis bajas de la pero se requirió inmunosupresión para disminuir el riesgo de respuestas inmunes relacionadas con vectores. [287] [288] [289]
En diciembre, una niña de 13 años a la que se le había diagnosticado leucemia linfoblástica aguda de células T fue tratada con éxito en el Great Ormond Street Hospital (GOSH) en el primer uso documentado de edición terapéutica de genes para este fin, después de someterse a seis meses de un experimento. tratamiento, donde todos los intentos de otros tratamientos fracasaron. El procedimiento incluyó la reprogramación de una célula T sana para destruir las células T cancerosas para librarla primero de la leucemia y luego reconstruir su sistema inmunológico utilizando células inmunes sanas. [290] El equipo de GOSH utilizó la edición BASE y previamente había tratado un caso de leucemia linfoblástica aguda en 2015 utilizando TALEN . [229]
2023
En mayo, la FDA aprobó Vyjuvek para el tratamiento de heridas en pacientes con epidermólisis ampollosa distrófica (DEB), que se aplica como un gel tópico que administra un vector del virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) que codifica la cadena alfa 1 del colágeno tipo VII. ( COL7A1 ) gen que es disfuncional en los afectados por DEB. Un ensayo encontró que el 65% de las heridas tratadas con Vyjuvek se cerraron completamente, mientras que solo el 26% de las tratadas con placebo a las 24 semanas. [93] También se ha informado su uso como colirio para un paciente con DEB que tenía pérdida de visión debido a la formación de ampollas generalizadas con buenos resultados. [291]
En junio, la FDA dio una aprobación acelerada a Elevidys para la distrofia muscular de Duchenne (DMD) sólo para niños de 4 a 5 años, ya que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia que consiste en una infusión intravenosa única de un virus (vector AAV rh74). ) que administra un gen de “microdistrofina” funcional (138 kDa ) a las células musculares para que actúe en lugar de la distrofina normal (427 kDa) que se encuentra mutada en esta enfermedad. [98]
En julio se informó que se había desarrollado un nuevo método para afectar las expresiones genéticas a través de corriente continua. [292]
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