La acromatopsia , también conocida como monocromía de bastón , es un síndrome médico que presenta síntomas relacionados con cinco afecciones, entre las que destaca la monocromía . Históricamente, el nombre se refería a la monocromía en general, pero ahora generalmente se refiere solo a una condición de visión de colores congénita autosómica recesiva . El término también se utiliza para describir la acromatopsia cerebral , aunque la monocromía suele ser el único síntoma común. Las condiciones incluyen: daltonismo monocromático , mala agudeza visual y ceguera diurna . El síndrome también está presente en una forma incompleta que presenta síntomas más leves, incluida la visión residual de los colores. Se estima que la acromatopsia afecta a 1 de cada 30.000 nacidos vivos en todo el mundo.
Los cinco síntomas asociados con la acromatopsia son: [ cita necesaria ]
El síndrome generalmente se nota por primera vez en niños alrededor de los seis meses de edad debido a su fotofobia o nistagmo . El nistagmo se vuelve menos notorio con la edad, pero los demás síntomas del síndrome se vuelven más relevantes a medida que se acerca la edad escolar. La agudeza visual y la estabilidad de los movimientos oculares generalmente mejoran durante los primeros seis a siete años de vida, pero permanecen cerca de 20/200. De lo contrario, el síndrome se considera estacionario y no empeora con la edad. [ cita necesaria ]
Si se optimiza el nivel de luz durante la prueba, los acromáticos pueden lograr una agudeza visual corregida de 20/100 a 20/150 en niveles de luz más bajos, independientemente de la ausencia de color. [ cita necesaria ] El fondo del ojo parece completamente normal. [ cita necesaria ]
La acromatopsia se puede clasificar en completa o incompleta . En general, los síntomas de la acromatopsia incompleta son versiones atenuadas de los de la acromatopsia completa. Los individuos con acromatopsia incompleta tienen una agudeza visual reducida con o sin nistagmo o fotofobia. Los acromáticos incompletos muestran sólo un deterioro parcial de la función de las células de los conos. [ cita necesaria ]
La acromatopsia a veces se denomina monocromía de bastones (a diferencia de la monocromía de conos azules ), ya que los acromáticos exhiben una ausencia total de actividad de las células de los conos mediante electrorretinografía en iluminación fotópica . Hay al menos cuatro causas genéticas de acromatopsia, dos de las cuales involucran canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos (ACHM2, ACHM3), una tercera involucra el fotorreceptor de cono transducina (GNAT2, ACHM4) y la última sigue siendo desconocida. [ cita necesaria ]
Las causas genéticas conocidas de esto incluyen mutaciones en los canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos de las células de los conos CNGA3 (ACHM2) [1] y CNGB3 (ACHM3), la transducina de las células de los conos , GNAT2 (ACHM4), subunidades de la fosfodiesterasa de los conos PDE6C (ACHM5, OMIM 613093 ) [2] y PDEH (ACHM6, OMIM 610024) y ATF6 (ACHM7, OMIM 616517).
El aspecto hemeralópico de la acromatopsia se puede diagnosticar de forma no invasiva mediante electrorretinografía. La respuesta a niveles de luz bajos ( escotópicos ) y medianos ( mesópicos ) será normal, pero la respuesta en condiciones de niveles de luz altos ( fotópicas ) estará ausente. El nivel mesópico es aproximadamente cien veces más bajo que el nivel clínico utilizado para el típico electrorretinograma de alto nivel. Cuando como se describe; la condición se debe a una saturación en la porción neural de la retina y no a la ausencia de los fotorreceptores per se. [ cita necesaria ]
En general, el mecanismo molecular de la acromatopsia es la incapacidad de controlar o responder adecuadamente a niveles alterados de cGMP ; particularmente importante en la percepción visual ya que su nivel controla la apertura de los canales iónicos activados por nucleótidos cíclicos (CNG). La disminución de la concentración de cGMP da como resultado el cierre de los CNG y la hiperpolarización resultante y el cese de la liberación de glutamato . Los CNG retinianos nativos están compuestos por 2 subunidades α y 2 β, que son CNGA3 y CNGB3, respectivamente, en las células de los conos . Cuando se expresa solo, CNGB3 no puede producir canales funcionales, mientras que este no es el caso de CNGA3. El coensamblaje de CNGA3 y CNGB3 produce canales con expresión de membrana alterada, permeabilidad iónica ( Na + frente a K + y Ca2 + ), eficacia relativa de la activación de AMPc/GMPc, disminución de la rectificación externa , parpadeo de corriente y sensibilidad al bloqueo por L-cis. -diltiazem . [ cita necesaria ]
Las mutaciones tienden a dar como resultado la pérdida de la función CNGB3 o la ganancia de función (a menudo mayor afinidad por cGMP) de CNGA3. Los niveles de cGMP están controlados por la actividad de la transducina de las células del cono , GNAT2. Las mutaciones en GNAT2 tienden a dar como resultado una proteína truncada y, presumiblemente, no funcional, evitando así la alteración de los niveles de cGMP por parte de los fotones . Existe una correlación positiva entre la gravedad de las mutaciones en estas proteínas y la integridad del fenotipo de acromatopsia . [ cita necesaria ]
El diagnóstico molecular puede establecerse mediante la identificación de variantes bialélicas en los genes causantes. Los enfoques de pruebas genéticas moleculares utilizados en la acromatopsia pueden incluir análisis dirigidos a la variante común CNGB3 c.1148delC (p.Thr383IlefsTer13), el uso de un panel multigeneracional o pruebas genómicas integrales. [ cita necesaria ]
Si bien algunas mutaciones en CNGA3 dan como resultado canales truncados y, presumiblemente, no funcionales, este no es en gran medida el caso. Si bien se han estudiado en profundidad pocas mutaciones, al menos una mutación da como resultado canales funcionales. Curiosamente esta mutación, T369S, produce profundas alteraciones cuando se expresa sin CNGB3. Una de esas alteraciones es la disminución de la afinidad por el monofosfato de guanosina cíclico . Otros incluyen la introducción de una subconductancia, cinética de activación de un solo canal alterada y aumento de la permeabilidad al calcio . [ cita necesaria ]
Sin embargo, cuando los canales T369S mutantes se ensamblan con CNGB3, la única aberración que queda es el aumento de la permeabilidad al calcio. [3] Si bien no está claro de inmediato cómo este aumento en Ca 2+ conduce a la acromatopsia, una hipótesis es que este aumento de corriente disminuye la relación señal-ruido. Otras mutaciones caracterizadas, como Y181C y las otras mutaciones de la región S1, dan como resultado una disminución de la densidad de corriente debido a la incapacidad del canal para traficar hacia la superficie. [4] Tal pérdida de función sin duda anulará la capacidad de la célula del cono para responder a la información visual y producir acromatopsia. Al menos otra mutación sin sentido fuera de la región S1, T224R, también provoca pérdida de función. [3]
Si bien se han caracterizado muy pocas mutaciones en CNGB3, la gran mayoría de ellas dan como resultado canales truncados que presumiblemente no son funcionales. Esto dará lugar en gran medida a una haploinsuficiencia , aunque en algunos casos las proteínas truncadas pueden coensamblarse con canales de tipo salvaje de forma dominante negativa . La mutación ACHM3 más frecuente, T383IfsX12, da como resultado una proteína truncada no funcional que no circula adecuadamente hacia la membrana celular . [5] [6]
Las tres mutaciones sin sentido que han sido objeto de más estudios muestran una serie de propiedades aberrantes, con un tema subyacente. La mutación R403Q, que se encuentra en la región de los poros del canal, da como resultado un aumento en la rectificación de la corriente de salida, en comparación con la relación corriente-voltaje en gran medida lineal de los canales de tipo salvaje, concomitante con un aumento en la afinidad de cGMP. [6] Las otras mutaciones muestran una expresión superficial aumentada (S435F) o disminuida (F525N), pero también con una mayor afinidad por AMPc y GMPc. [5] [6] Es la mayor afinidad por cGMP y cAMP en estos mutantes lo que probablemente sea el cambio que causa el trastorno. Tal mayor afinidad dará como resultado canales que son insensibles a los ligeros cambios de concentración de cGMP debidos a la entrada de luz en la retina. [ cita necesaria ]
Tras la activación por la luz, la opsina de cono provoca el intercambio de GDP por GTP en el polipéptido 2 de actividad transductora α de la proteína de unión a nucleótidos de guanina ( proteína G ) (GNAT2). Esto provoca la liberación de la subunidad α activada de las subunidades β/γ inhibidoras. Esta subunidad α luego activa una fosfodiesterasa que cataliza la conversión de cGMP en GMP, reduciendo así la corriente a través de los canales CNG3. Como este proceso es absolutamente vital para el procesamiento adecuado del color, no sorprende que las mutaciones en GNAT2 provoquen acromatopsia. Todas las mutaciones conocidas en este gen dan como resultado proteínas truncadas. Presumiblemente, entonces, estas proteínas no son funcionales y, en consecuencia, la opsina de cono que ha sido activada por la luz no conduce a niveles alterados de cGMP ni a hiperpolarización de la membrana de los fotorreceptores . [ cita necesaria ]
Como la acromatopsia está relacionada sólo con unas pocas mutaciones de un solo gen, es un buen candidato para la terapia génica. La terapia génica es una técnica para inyectar genes funcionales en las células que los necesitan, reemplazando o anulando los alelos originales vinculados a la acromatopsia, curándola así, al menos en parte. La acromatopsia ha sido un foco de terapia génica desde 2010, cuando la acromatopsia en perros se curó parcialmente. Se están llevando a cabo varios ensayos clínicos en humanos con resultados mixtos. [7] En julio de 2023, un estudio encontró mejoras positivas pero limitadas en la acromatopsia congénita CNGA3. [8] [9]
Desde 2003, un dispositivo cibernético llamado eyeborg permite a las personas percibir el color a través de ondas sonoras. Esta forma de sustitución sensorial asigna el tono percibido por una cámara colocada en la cabeza a un tono experimentado a través de conducción ósea según una escala sonocromática . [10] Esto permite a los acromáticos (o incluso a los totalmente ciegos) percibir – o estimar – el color de un objeto. El acromático y artista Neil Harbisson fue el primero en utilizar el eyeborg a principios de 2004, lo que le permitió empezar a pintar en color. Desde entonces ha actuado como portavoz de la tecnología, concretamente en una charla TED de 2012. Un estudio de 2015 sugiere que los acromáticos que usan Eyeborg durante varios años exhiben plasticidad neuronal, lo que indica que la sustitución sensorial se ha vuelto intuitiva para ellos. [11]
Si bien la terapia génica y el Eyeborg pueden tener actualmente una baja aceptación entre los acromáticos, existen varias formas más prácticas para que los acromáticos manejen su condición:
La acromatopsia es un trastorno relativamente poco común, con una prevalencia de 1 en 30.000 personas. [14]
Sin embargo, en el pequeño atolón de Pingelap , en Micronesia , aproximadamente el cinco por ciento de los 3.000 habitantes del atolón se ven afectados. [15] [16] Este es el resultado de un cuello de botella demográfico causado por un tifón y la consiguiente hambruna en la década de 1770, que mató a todos menos a unos veinte isleños, incluido uno que era heterocigoto para la acromatopsia. [17]
La gente de esta región ha denominado a la acromatopsia "maskun", que literalmente significa "no ver" en pingelapese . [18] Esta población inusual atrajo al neurólogo Oliver Sacks a la isla para la que escribió su libro de 1997, La isla de los daltónicos . [19]
La monocromía del cono azul (BCM) es otra condición genética que causa la monocromía. Imita muchos de los síntomas de la acromatopsia incompleta y antes del descubrimiento de su base biológica molecular se la denominaba comúnmente acromatopsia ligada al cromosoma X , acromatopsia ligada al sexo o acromatopsia atípica . BCM surge de mutaciones o deleciones de los genes OPN1LW y OPN1MW , ambos en el cromosoma X. Como condición recesiva ligada al cromosoma X, la BCM afecta desproporcionadamente a los hombres, a diferencia de la acromatopsia típica. [ cita necesaria ]
La acromatopsia cerebral es una forma de daltonismo adquirido que es causada por daño a la corteza cerebral . El daño se localiza más comúnmente en el área visual V4 de la corteza visual (la mayor parte del centro del color ), que recibe información de la vía parvocelular involucrada en el procesamiento del color. [ cita necesaria ] La causa más frecuente es un trauma físico, hemorragia o crecimiento de tejido tumoral. [20] Si hay daño unilateral, puede producirse una pérdida de la percepción del color en sólo la mitad del campo visual; esto se conoce como hemiacrotopsia. [21] Los acromáticos cerebrales generalmente no experimentan los otros síntomas principales de la acromatopsia congénita, ya que la visión fotópica aún funciona. [ cita necesaria ]
La agnosia cromática implica tener dificultad para reconocer los colores, sin dejar de ser capaz de percibirlos medidos mediante una tarea de combinación o categorización de colores. [22]
