La adrenoleucodistrofia (ALD) es una enfermedad ligada al cromosoma X. Es el resultado de la acumulación de ácidos grasos causada por una falla en la oxidación beta de los ácidos grasos peroxisomales , que resulta en la acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en los tejidos de todo el cuerpo. Los tejidos más gravemente afectados son la mielina del sistema nervioso central , la corteza suprarrenal y las células de Leydig de los testículos. La acumulación de ácidos grasos de cadena larga daña la vaina de mielina de las neuronas del cerebro, lo que provoca convulsiones e hiperactividad. Otros síntomas incluyen problemas para hablar, escuchar y comprender instrucciones verbales.
Clínicamente, la ALD se presenta como un trastorno heterogéneo, que muestra varios fenotipos distintos y ningún patrón claro de correlación genotipo-fenotipo . Como trastorno ligado al cromosoma X, la ALD se presenta con mayor frecuencia en hombres; sin embargo, aproximadamente el 50% de las mujeres heterocigotas muestran algunos síntomas más adelante en la vida. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con ALD presentarán la forma cerebral infantil de la enfermedad, que es la forma más grave. Se caracteriza por un desarrollo normal en la primera infancia, seguido de una rápida degeneración hasta un estado vegetativo . Las otras formas de ALD varían en el momento de aparición y en la gravedad clínica, desde insuficiencia suprarrenal sola hasta paraparesia progresiva en la edad adulta temprana.
La ALD es causada por mutaciones en ABCD1 , un gen ubicado en el cromosoma X que codifica ALD, una proteína transportadora de membrana peroxisomal . Se desconoce el mecanismo exacto de patogénesis de las diversas formas de ALD. Bioquímicamente, los individuos con ALD muestran niveles muy altos de ácidos grasos de cadena muy larga, saturados y no ramificados, particularmente ácido cerótico (26:0). El nivel de ácido cerótico en plasma no se correlaciona con la presentación clínica. Las opciones de tratamiento para la ALD son limitadas. Para la forma cerebral infantil, el trasplante de células madre y la terapia génica son opciones si la enfermedad se detecta tempranamente en el curso clínico. La insuficiencia suprarrenal en pacientes con ALD se puede tratar con éxito. La ALD es el error congénito peroxisomal del metabolismo más común, con una incidencia estimada entre 1:18.000 y 1:50.000. No tiene una incidencia significativamente mayor en ningún grupo étnico específico.
ALD puede presentarse de diferentes maneras. Las diferentes presentaciones se complican por el patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Se han descrito siete fenotipos en hombres con mutaciones ABCD1 y cinco en mujeres. [1] Los síntomas iniciales en los niños afectados con la forma cerebral infantil de ALD incluyen inestabilidad emocional, hiperactividad y comportamiento disruptivo en la escuela. Los pacientes mayores afectados por la forma cerebral presentarán síntomas similares. La ALD cerebral no tratada se caracteriza por una desmielinización progresiva que conduce a un estado vegetativo y a la muerte. [2] Los hombres adultos con una presentación de adrenomieloneuropatía generalmente presentan inicialmente rigidez muscular, paraparesia y disfunción sexual. [3] Todos los pacientes con fenotipos de ALD clínicamente reconocidos tienen riesgo de sufrir insuficiencia suprarrenal. [2] No existe una forma confiable de predecir qué forma de la enfermedad desarrollará un individuo afectado, ya que se demuestran múltiples fenotipos dentro de las familias. [4] La aparición de insuficiencia suprarrenal suele ser el primer síntoma y aparece ya a los dos años de edad. [3]
La ALD es causada por mutaciones en ABCD1 , ubicada en Xq28 y demuestra herencia recesiva ligada al cromosoma X. El gen ABCD1 codifica un transportador de membrana peroxisomal que es responsable de transportar sustrato de ácidos grasos de cadena muy larga hacia los peroxisomas para su degradación. [5] Las mutaciones en este gen que interfieren con este proceso causan este síndrome. [ cita necesaria ]
Los varones con una mutación ABCD1 son hemicigotos , ya que solo tienen un único cromosoma X. Las mujeres portadoras normalmente evitan las manifestaciones más graves de la enfermedad, pero a menudo presentan síntomas más adelante en la vida. [1] Aunque la detección de una mutación ABCD1 identifica a un individuo afectado por una forma de ALD, no existe una correlación genotipo-fenotipo . [6] Dentro de una familia, a menudo habrá varios fenotipos diferentes, a pesar de la presencia de la misma mutación causante. En un caso, una familia con seis miembros afectados mostraba cinco fenotipos diferentes. [1] No existen mutaciones comunes que causen ALD, la mayoría son privadas o familiares. Se han identificado casi 600 [3] mutaciones diferentes, aproximadamente la mitad son mutaciones sin sentido , una cuarta parte son cambios de marco y el resto son deleciones dentro del marco y defectos de empalme. [1] La incidencia de nuevas mutaciones en ALD (aquellas que ocurren espontáneamente, en lugar de ser heredadas de un padre portador) se estima en 4,1%, con la posibilidad de que se deban a mosaicismo de la línea germinal . [3]
La causa exacta de la variada colección de síntomas encontrados en los diferentes fenotipos de ALD no está clara. La sustancia blanca del cerebro, las células de Leydig de los testículos y la corteza suprarrenal son los sistemas más gravemente afectados. [1] El exceso de VLCFA se puede detectar en casi todos los tejidos del cuerpo, a pesar de la localización de los síntomas. [1] La falta de Coenzima A no permite la desintegración de los VLCFA, acumulándose los mismos en la sustancia blanca, las glándulas suprarrenales y los testículos más específicamente en las células de Leydig, no permitiendo el correcto funcionamiento de estos órganos. El tratamiento exitoso del proceso de desmielinización que afecta al cerebro mediante trasplante de células madre o terapia génica no normaliza inmediatamente los niveles de VLCFA en los tejidos corporales. [7] Los niveles de VLCFA pueden normalizarse mediante el tratamiento con aceite de Lorenzo , pero esto no altera la progresión de la enfermedad. [2] No está claro si la acumulación de VLCFA está asociada con la patogénesis de la enfermedad de manera específica, o si se trata de un fenotipo bioquímico, útil para la identificación. [1]
La presentación clínica de ALD puede variar mucho, lo que dificulta el diagnóstico. Con la variedad de fenotipos, la sospecha clínica de ALD puede deberse a una variedad de presentaciones diferentes. Los síntomas varían según el fenotipo de la enfermedad, e incluso dentro de familias o entre gemelos. [4] Cuando se sospecha ALD según los síntomas clínicos, la prueba inicial generalmente incluye la determinación de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en plasma mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas . La concentración de VLCFA insaturados, en particular las cadenas de 26 carbonos, está significativamente elevada en hombres con ALD, incluso antes del desarrollo de otros síntomas. [8] La confirmación de ALD después de una determinación positiva de VLCFA en plasma generalmente implica un análisis genético molecular de ABCD1 . En las mujeres, donde la medición de VLCFA en plasma no siempre es concluyente (algunas mujeres portadoras tendrán VLCFA normal en plasma), [8] se prefiere el análisis molecular, particularmente en los casos en los que se conoce la mutación en la familia. [1] [3] Aunque el fenotipo clínico es muy variable entre los hombres afectados, las elevaciones de VLCFA están presentes en todos los hombres con una mutación ABCD1 . [3]
Debido a que las elevaciones características asociadas con la ALD están presentes en el nacimiento, mucho antes de que cualquier síntoma sea evidente, se han desarrollado métodos [9] [10] con el fin de incluirla en los programas de detección de recién nacidos . [11] Una de las dificultades de la ALD como enfermedad incluida en el cribado neonatal universal es la dificultad de predecir el fenotipo final que expresará un individuo. El tratamiento aceptado para los niños afectados que presentan la forma cerebral infantil de la enfermedad es un trasplante de médula ósea , un procedimiento que conlleva riesgos importantes. [2] [7] Sin embargo, debido a que la mayoría de los hombres afectados demostrarán insuficiencia suprarrenal, el descubrimiento y tratamiento tempranos de este síntoma podrían potencialmente prevenir complicaciones y permitir que estos pacientes sean monitoreados para otros tratamientos en el futuro, dependiendo de la progresión de su enfermedad. [11]
La puntuación de Loes es una clasificación de la gravedad de las anomalías en el cerebro que se encuentran en la resonancia magnética. Varía de 0 a 34, según un sistema de puntos derivado de la ubicación y extensión de la enfermedad y la presencia de atrofia en el cerebro, ya sea localizada en puntos específicos o generalmente en todo el cerebro. Una puntuación de Loes de 0,5 o menos se clasifica como normal, mientras que una puntuación de Loes de 14 o más se considera grave. Fue desarrollado por el neurorradiólogo Daniel J. Loes MD y es una herramienta importante para evaluar la progresión de la enfermedad y la eficacia de la terapia. [12]
Los intentos iniciales de terapia dietética en la ALD implicaron restringir la ingesta de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA). La ingesta dietética no es la única fuente de VLCFA en el cuerpo, ya que también se sintetizan de forma endógena. Esta restricción dietética no afectó los niveles de VLCFA en plasma y otros tejidos corporales. [2] Después de darse cuenta de que la síntesis endógena era una contribución importante a los VLCFA en el cuerpo, los esfuerzos en la terapia dietética se dirigieron a inhibir estas vías sintéticas en el cuerpo. Los padres de Lorenzo Odone , un niño con ALD, encabezaron los esfuerzos para desarrollar un tratamiento dietético para frenar la progresión de la enfermedad. Desarrollaron una mezcla de ácidos grasos insaturados ( trioleato de glicerol y trierucato de glicerilo en una proporción de 4:1), conocida como aceite de Lorenzo , que inhibe el alargamiento de los ácidos grasos saturados en el cuerpo. [2] [7] Se ha descubierto que la suplementación con aceite de Lorenzo normaliza las concentraciones de VLCFA en el cuerpo, aunque su eficacia en el tratamiento de las manifestaciones cerebrales de la enfermedad aún es controvertida y no ha sido probada. [13] Los ensayos con aceite de Lorenzo han demostrado que no detiene la degradación neurológica en pacientes sintomáticos, ni mejora la función suprarrenal, [2] pero los pacientes asintomáticos y, especulativamente, las variantes de AMN sin afectación cerebral, así como las mujeres portadoras, pueden beneficiarse. de la ingesta temprana de ácidos oleico y erúcico además de la restricción de VLCFA. [14]
Adrenomix® : En 2009 se creó una mezcla de segunda generación, añadiendo al trioleato de glicerol (GTO) y al trierucato de glicerol (GTE), el ácido linoleico conjugado (CLA), un grupo de isómeros del ácido linoleico capaces de superar la barrera hematoencefálica . El CLA, a través de la activación de la beta oxidación de los peroxisomas, aumenta el catabolismo de las moléculas proinflamatorias y las ROS, actuando como antiinflamatorio y antioxidante. El uso de CLA se consideró inicialmente en relación con la capacidad de inhibir la ácido graso sintasa junto con una dieta hipolipídica. Un grupo de investigadores italianos del Hospital Pediátrico Bambino Gesù de Roma demostró que la administración de Adrenomix (GTO, GTE y CLA), además de disminuir los niveles de VLCFA en todo el cuerpo, reduce la neuroinflamación y mejora los potenciales evocados somatosensoriales, que se encuentran inalterados o empeoró con sólo la administración de GTO y GTE. [15]
Aldixyl® : En 2016, a partir de estudios desarrollados en los últimos años en el campo de la adrenoleucodistrofia y la adrenomielouropatía, se desarrolló una mezcla que se suma a GTO, GTE y CLA, una mezcla de potentes antioxidantes en altas dosis que contiene ácido alfa lipoico (ALA), L-glutatión reducido y vitamina E (α-tocoferol). Investigadores del IDIBELL-Hospital Duran i Reynals de Barcelona han demostrado que la administración precoz de un cóctel de potentes antioxidantes, capaz de superar la barrera hematoencefálica y desarrollar así su actividad a nivel del SNC , previene el estrés oxidativo propio del enfermedad, interviene sobre las disfunciones axonales iniciales y por tanto sobre el daño locomotor. [16] Esta nueva mezcla, a diferencia de lo que ocurrió con la administración de GTO y GTE solos, poco acumulados a nivel del sistema nervioso, potencia la actividad antiinflamatoria y reduce los niveles de VLCFA en el SNC al combinar sinérgicamente la actividad de sus componentes. En particular, el CLA, además de superar la barrera hematoencefálica y regular a nivel del SNC el metabolismo de los VLCFA, es capaz de influir en el catabolismo de los eicosanoides proinflamatorios y de los productos de peroxidación lipídica . [17] [18] [19] [20] [21] En este sentido, la actividad antiinflamatoria del ALA, el L-glutatión reducido y la vitamina E se potencia a nivel de todo el cuerpo, y no sólo a nivel periférico. nivel como ocurría en el pasado. [22]
Si bien se ha demostrado que la terapia dietética es eficaz para normalizar las concentraciones de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma de personas con ALD, los trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas son el único tratamiento que puede detener la desmielinización que es el sello distintivo de las formas cerebrales de la enfermedad. [7] Para que sea eficaz, el trasplante debe realizarse en una etapa temprana de la enfermedad; si la desmielinización ha progresado, el trasplante puede empeorar el resultado y aumentar la tasa de deterioro. Si bien se ha demostrado que los trasplantes son eficaces para detener el proceso de desmielinización en aquellos que presentan la forma cerebral infantil de ALD, el seguimiento de estos pacientes ha demostrado que no mejora la función suprarrenal. [23]
Para los pacientes en los que no se puede encontrar una compatibilidad adecuada para un trasplante, se han realizado investigaciones sobre el uso de terapia génica . Los vectores apropiados se seleccionan y modifican para expresar ABCD1 de tipo salvaje , que luego se trasplanta a los pacientes utilizando un procedimiento similar al de un trasplante de médula ósea o de células madre. [7] La terapia génica sólo se ha probado en un pequeño número de pacientes, principalmente en Francia . Estos pacientes sólo fueron considerados para la terapia génica después de que no había compatibilidad HLA para un trasplante tradicional. En dos casos reportados, la terapia génica tuvo éxito, con una resolución del proceso de desmielinización hasta dos años después del procedimiento. Aunque la terapia génica logró resolver los síntomas neurológicos, los niveles plasmáticos de VLCFA permanecieron elevados. [7]
Elivaldogene autotemcel está pendiente de autorización por parte de la Comisión Europea a mayo de 2021 [actualizar]. Si bien este tratamiento es eficaz y el 90% de los pacientes no presentan discapacidades funcionales importantes después del tratamiento, cuesta 3,0 millones de dólares por tratamiento y conlleva varios efectos adversos, como mucositis y alopecia. [24] [25] [26] [27]
El tratamiento de la insuficiencia suprarrenal que puede acompañar a cualquiera de los fenotipos masculinos comunes de ALD no resuelve ninguno de los síntomas neurológicos. El reemplazo hormonal es estándar para los pacientes con ALD que demuestran insuficiencia suprarrenal. [28] La insuficiencia suprarrenal no se resuelve con un trasplante exitoso; la mayoría de los pacientes todavía necesitan reemplazo hormonal. [23]
No se ha demostrado que la ALD tenga una mayor incidencia en ningún país o grupo étnico específico. En Estados Unidos, la incidencia de hombres afectados se estima en 1:21.000. La incidencia global de varones hemicigotos y mujeres portadoras se estima en 1:16.800. [3] La incidencia notificada en Francia se estima en 1:22.000. [1]
Hay hombres asintomáticos documentados que no presentan síntomas de ALD hasta bien entrados los 60 y 70 años. No se comprende cómo pueden tener una variante del gen ABCD1 y poseer VLCFA elevados y no presentar síntomas de ALD cerebral, insuficiencia suprarrenal o adrenomieloneuropatía. Las hijas de varones asintomáticos se convierten en portadoras obligadas, que pueden ser asintomáticas y transmitir la variante a sus hijos, lo que luego perpetúa silenciosamente la ALD. Los hijos de varones asintomáticos sólo reciben el cromosoma Y de su padre y, por tanto, no pueden heredar ALD. [29]