El mosaicismo de la línea germinal , también llamado mosaico gonadal , es un tipo de mosaicismo genético en el que más de un conjunto de información genética se encuentra específicamente dentro de las células gametas ; por el contrario, el mosaicismo somático es un tipo de mosaicismo genético que se encuentra en las células somáticas . El mosaicismo de la línea germinal puede estar presente al mismo tiempo que el mosaicismo somático o de forma individual, dependiendo de cuándo ocurren las condiciones. El mosaicismo puro de la línea germinal se refiere al mosaicismo que se encuentra exclusivamente en los gametos y no en ninguna célula somática. El mosaicismo de la línea germinal puede ser causado por una mutación que ocurre después de la concepción, [1] [2] o por regulación epigenética , [3] alteraciones del ADN como la metilación que no implican cambios en la secuencia codificante del ADN.
Una mutación en un alelo adquirida por una célula somática en una etapa temprana de su desarrollo puede transmitirse a sus células hijas, incluidas aquellas que luego se especializan en gametos. Con tal mutación dentro de las células gametas, un par de individuos médicamente típicos pueden tener una sucesión repetida de niños que padecen ciertos trastornos genéticos como la distrofia muscular de Duchenne y la osteogénesis imperfecta debido al mosaicismo de la línea germinal. Es posible que los padres que no se ven afectados por mutaciones de la línea germinal produzcan una descendencia con un trastorno autosómico dominante (AD) debido a una nueva mutación aleatoria dentro de las células del gameto conocida como mutación esporádica ; sin embargo, si estos padres tienen más de un hijo con un trastorno de EA, es más probable que la causa sea el mosaicismo de la línea germinal que una mutación esporádica. [4] [ ¿ fuente poco confiable? ] En el primer caso documentado de este tipo, dos hijos de una mujer francesa que no tenía expresión fenotípica del trastorno de EA, miocardiopatía hipertrófica , heredaron la enfermedad. [5]
Los trastornos del mosaicismo de la línea germinal generalmente se heredan con un patrón que sugiere que la afección es dominante en uno o ambos padres. Dicho esto, a diferencia de los patrones de herencia de genes mendelianos, un padre con un alelo recesivo puede producir descendencia que exprese el fenotipo como dominante a través del mosaicismo de la línea germinal. También puede surgir una situación en la que los padres tienen una expresión fenotípica más leve de una mutación pero producen descendencia con una variación fenotípica más expresiva y recurrencias más frecuentes de la mutación entre hermanos. [6] [7] [8]
Las enfermedades causadas por el mosaicismo de la línea germinal pueden ser difíciles de diagnosticar como heredadas genéticamente porque es poco probable que los alelos mutantes estén presentes en las células somáticas. Las células somáticas se utilizan más comúnmente para análisis genéticos porque son más fáciles de obtener que los gametos. Si la enfermedad es el resultado de un mosaicismo puro de la línea germinal, entonces el alelo mutante que causa la enfermedad nunca estaría presente en las células somáticas. Esta es una fuente de incertidumbre para el asesoramiento genético . Un individuo aún puede ser portador de una determinada enfermedad incluso si el alelo mutante que causa la enfermedad no está presente en las células que se analizaron porque la mutación causante aún podría existir en algunos de los gametos del individuo. [9]
El mosaicismo de la línea germinal puede contribuir a la herencia de muchas condiciones genéticas. Las condiciones que se heredan mediante el mosaicismo de la línea germinal a menudo se confunden con el resultado de mutaciones de novo . Actualmente se están reexaminando varias enfermedades para detectar la presencia de alelos mutantes en la línea germinal de los padres con el fin de comprender mejor cómo se pueden transmitir. [10] Se desconoce la frecuencia del mosaicismo de la línea germinal debido al carácter esporádico de las mutaciones que lo causan y a la dificultad para obtener los gametos que deben analizarse para diagnosticarlo.
Los trastornos familiares autosómicos dominantes o ligados al cromosoma X a menudo requieren pruebas prenatales para detectar mosaicismo de la línea germinal. Este diagnóstico puede implicar procedimientos mínimamente invasivos, como muestras de sangre o muestras de líquido amniótico. [9] [11] [12] [13] [14] Las muestras recolectadas se pueden secuenciar mediante métodos de prueba de ADN comunes, como la secuenciación de Sanger , MLPA o análisis Southern Blot , para buscar variaciones en genes relevantes relacionados con el trastorno. [14] [15]
La tasa de recurrencia de las afecciones causadas por el mosaicismo de la línea germinal varía mucho entre los sujetos. La recurrencia es proporcional a la cantidad de células gametas que portan la mutación particular con la afección. Si la mutación se produjo en una etapa más temprana del desarrollo de las células del gameto, entonces la tasa de recurrencia sería mayor porque un mayor número de células portarían el alelo mutante. [11]
Una familia marroquí formada por dos padres sanos no emparentados y tres hijos, incluidos dos con síndrome de Noonan, un raro trastorno autosómico dominante con expresión variable y heterogeneidad genética, se sometió a pruebas genéticas que revelaron que ambos hermanos con NS comparten el mismo haplotipo PTPN11 de ambos padres. , mientras que el hermano no afectado heredó un haplotipo paterno y materno distinto. [16] En el artículo Germline and somatic mosaicism in transgenic mice publicado en 1986, Thomas M.Wilkie, Ralph L.Brinster y Richard D.Palmiter analizaron un experimento de mosaicismo de la línea germinal realizado en 262 ratones transgénicos y concluyeron que el 30% de los ratones transgénicos fundadores los ratones son mosaicos en la línea germinal. [17]