En inmunología , un antígeno ( Ag ) es una molécula , un resto , una partícula extraña o un alérgeno , como el polen , que puede unirse a un anticuerpo específico o a un receptor de células T. [1] La presencia de antígenos en el cuerpo puede desencadenar una respuesta inmune . [2]
Los antígenos pueden ser proteínas , péptidos (cadenas de aminoácidos), polisacáridos (cadenas de azúcares simples), lípidos o ácidos nucleicos . [3] [4] Los antígenos existen en células normales, células cancerosas, parásitos , virus , hongos y bacterias . [1] [3]
Los antígenos son reconocidos por receptores de antígenos, incluidos anticuerpos y receptores de células T. [3] Las células del sistema inmunológico producen diversos receptores de antígenos, de modo que cada célula tiene una especificidad por un único antígeno. [3] Tras la exposición a un antígeno, solo los linfocitos que reconocen ese antígeno se activan y expanden, un proceso conocido como selección clonal . [4] En la mayoría de los casos, los anticuerpos son específicos de antígeno , lo que significa que un anticuerpo solo puede reaccionar y unirse a un antígeno específico; en algunos casos, sin embargo, los anticuerpos pueden reaccionar de forma cruzada para unirse a más de un antígeno. La reacción entre un antígeno y un anticuerpo se llama reacción antígeno-anticuerpo .
El antígeno puede originarse desde el interior del cuerpo (" autoproteína " o "antígenos propios") o desde el entorno externo ("no propio"). [2] El sistema inmunológico identifica y ataca antígenos externos "no propios". Los anticuerpos generalmente no reaccionan con los autoantígenos debido a la selección negativa de las células T en el timo y las células B en la médula ósea . [5] Las enfermedades en las que los anticuerpos reaccionan con los propios antígenos y dañan las propias células del cuerpo se denominan enfermedades autoinmunes . [6]
Las vacunas son ejemplos de antígenos en forma inmunogénica, que se administran intencionalmente a un receptor para inducir la función de memoria del sistema inmunológico adaptativo hacia los antígenos del patógeno que invade ese receptor. La vacuna contra la influenza estacional es un ejemplo común. [7]
Paul Ehrlich acuñó el término anticuerpo ( en alemán : Antikörper ) en su teoría de las cadenas laterales a finales del siglo XIX. [8] En 1899, Ladislas Deutsch (László Detre) denominó a las hipotéticas sustancias a medio camino entre los constituyentes bacterianos y los anticuerpos "sustancias antigénicas o inmunogénicas" ( francés : sustancias inmunogènes ou antigènes ). Originalmente creía que esas sustancias eran precursoras de anticuerpos, del mismo modo que un zimógeno es un precursor de una enzima . Pero, en 1903, comprendió que un antígeno induce la producción de cuerpos inmunes (anticuerpos) y escribió que la palabra antígeno es una contracción de antisomatógeno ( Immunkörperbildner ). El Oxford English Dictionary indica que la construcción lógica debería ser "anti(body)-gen". [9] El término originalmente se refería a una sustancia que actúa como generador de anticuerpos. [10]
Las células presentadoras de antígenos presentan antígenos en forma de péptidos sobre moléculas de histocompatibilidad . Las células T reconocen selectivamente los antígenos; Dependiendo del antígeno y del tipo de molécula de histocompatibilidad, se activarán diferentes tipos de células T. Para el reconocimiento del receptor de células T (TCR), el péptido debe procesarse en pequeños fragmentos dentro de la célula y presentarse mediante un complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). [12] El antígeno no puede provocar la respuesta inmune sin la ayuda de un adyuvante inmunológico . [13] Del mismo modo, el componente adyuvante de las vacunas desempeña un papel esencial en la activación del sistema inmunológico innato. [14] [15]
Un inmunógeno es una sustancia antigénica (o aducto ) que puede desencadenar una respuesta inmune humoral (innata) o mediada por células. [16] Primero inicia una respuesta inmune innata, que luego provoca la activación de la respuesta inmune adaptativa. Un antígeno se une a los productos inmunorreceptores altamente variables (receptor de células B o receptor de células T) una vez que se han generado. Los inmunógenos son aquellos antígenos, denominados inmunogénicos , capaces de inducir una respuesta inmune. [17]
A nivel molecular, un antígeno se puede caracterizar por su capacidad para unirse a los paratopos de un anticuerpo . Diferentes anticuerpos tienen el potencial de discriminar entre epítopos específicos presentes en la superficie del antígeno. Un hapteno es una molécula pequeña que solo puede inducir una respuesta inmune cuando se une a una molécula portadora más grande, como una proteína . Los antígenos pueden ser proteínas, polisacáridos, lípidos , ácidos nucleicos u otras biomoléculas. [4] Esto incluye partes (cubiertas, cápsulas, paredes celulares, flagelos, fimbrias y toxinas) de bacterias , virus y otros microorganismos . Los antígenos no microbianos no propios pueden incluir polen, clara de huevo y proteínas de tejidos y órganos trasplantados o en la superficie de células sanguíneas transfundidas.
Los antígenos se pueden clasificar según su fuente.
Los antígenos exógenos son antígenos que han ingresado al cuerpo desde el exterior, por ejemplo, por inhalación , ingestión o inyección . La respuesta del sistema inmunológico a antígenos exógenos suele ser subclínica. Mediante endocitosis o fagocitosis , los antígenos exógenos se introducen en las células presentadoras de antígenos (APC) y se procesan en fragmentos. Luego, las APC presentan los fragmentos a las células T colaboradoras ( CD4 + ) mediante el uso de moléculas de histocompatibilidad de clase II en su superficie. Algunas células T son específicas del complejo péptido:MHC. Se activan y comienzan a secretar citocinas, sustancias que activan los linfocitos T citotóxicos (CTL), las células B secretoras de anticuerpos , los macrófagos y otras partículas.
Algunos antígenos comienzan como exógenos y luego se vuelven endógenos (por ejemplo, los virus intracelulares). Los antígenos intracelulares pueden volver a circular tras la destrucción de la célula infectada.
Los antígenos endógenos se generan dentro de las células normales como resultado del metabolismo celular normal o debido a una infección bacteriana viral o intracelular . Luego, los fragmentos se presentan en la superficie celular en el complejo con moléculas del MHC de clase I. Si las células T CD8 + citotóxicas activadas las reconocen, las células T secretan diversas toxinas que provocan la lisis o apoptosis de la célula infectada. Para evitar que las células citotóxicas maten a las células sólo por presentar autoproteínas , las células citotóxicas (células T autorreactivas) se eliminan como resultado de la tolerancia (selección negativa). Los antígenos endógenos incluyen antígenos xenógenos (heterólogos), autólogos e idiotípicos o alogénicos (homólogos). A veces los antígenos son parte del propio huésped en una enfermedad autoinmune . [2]
Un autoantígeno suele ser una autoproteína o un complejo proteico (y a veces ADN o ARN) que es reconocido por el sistema inmunológico de pacientes con una enfermedad autoinmune específica . En condiciones normales, estas autoproteínas no deberían ser el objetivo del sistema inmunológico, pero en las enfermedades autoinmunes, sus células T asociadas no se eliminan sino que atacan.
Los neoantígenos son aquellos que están completamente ausentes en el genoma humano normal. En comparación con las autoproteínas no mutadas, los neoantígenos son relevantes para el control de tumores, ya que la calidad del conjunto de células T disponible para estos antígenos no se ve afectada por la tolerancia de las células T centrales. La tecnología para analizar sistemáticamente la reactividad de las células T contra los neoantígenos estuvo disponible recientemente. [18] Los neoantígenos se pueden detectar y cuantificar directamente. [19]
Para los tumores asociados a virus, como el cáncer de cuello uterino y un subconjunto de cánceres de cabeza y cuello , los epítopos derivados de marcos de lectura abiertos virales contribuyen al conjunto de neoantígenos. [18]
Los antígenos tumorales son aquellos antígenos que se presentan mediante moléculas MHC de clase I o MHC de clase II en la superficie de las células tumorales . Los antígenos que se encuentran únicamente en dichas células se denominan antígenos específicos de tumores (TSA) y generalmente son el resultado de una mutación específica de un tumor. Más comunes son los antígenos que presentan las células tumorales y las células normales, llamados antígenos asociados a tumores (TAA). Los linfocitos T citotóxicos que reconocen estos antígenos pueden destruir las células tumorales. [18]
Los antígenos tumorales pueden aparecer en la superficie del tumor en forma de, por ejemplo, un receptor mutado, en cuyo caso son reconocidos por las células B. [18]
Para los tumores humanos sin etiología viral, se crean nuevos péptidos (neoepítopos) mediante alteraciones del ADN específicas del tumor. [18]
Una gran fracción de las mutaciones de tumores humanos son efectivamente específicas del paciente. Por lo tanto, los neoantígenos también pueden basarse en genomas tumorales individuales. Las tecnologías de secuenciación profunda pueden identificar mutaciones dentro de la parte del genoma que codifica proteínas (el exoma ) y predecir neoantígenos potenciales. En modelos de ratones, para todas las secuencias de proteínas nuevas, se predijeron posibles péptidos de unión al MHC. El conjunto resultante de neoantígenos potenciales se utilizó para evaluar la reactividad de las células T. Los análisis basados en el exoma se aprovecharon en un entorno clínico para evaluar la reactividad en pacientes tratados con terapia con células de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) o con bloqueo de puntos de control. La identificación de neoantígenos fue exitosa para múltiples sistemas de modelos experimentales y neoplasias malignas humanas. [18]
La tasa de falsos negativos de la secuenciación del exoma del cáncer es baja, es decir, la mayoría de los neoantígenos se producen dentro de una secuencia exónica con suficiente cobertura. Sin embargo, la gran mayoría de mutaciones dentro de genes expresados no producen neoantígenos reconocidos por células T autólogas. [18]
A partir de 2015, la resolución de la espectrometría de masas es insuficiente para excluir muchos falsos positivos del conjunto de péptidos que pueden presentar las moléculas del MHC. En cambio, se utilizan algoritmos para identificar a los candidatos más probables. Estos algoritmos consideran factores como la probabilidad de procesamiento proteasomal , el transporte al retículo endoplásmico , la afinidad por los alelos relevantes del MHC de clase I y la expresión génica o los niveles de traducción de proteínas. [18]
La mayoría de los neoantígenos humanos identificados en análisis imparciales muestran una alta afinidad de unión al MHC prevista. Los antígenos de histocompatibilidad menores, una clase de antígenos conceptualmente similar, también se identifican correctamente mediante algoritmos de unión al MHC. Otro filtro potencial examina si se espera que la mutación mejore la unión al MHC. La naturaleza de los residuos centrales expuestos al TCR de los péptidos unidos al MHC está asociada con la inmunogenicidad del péptido. [18]
Un antígeno nativo es un antígeno que aún no ha sido procesado por una APC en partes más pequeñas. Las células T no pueden unirse a los antígenos nativos, pero requieren que sean procesadas por las APC, mientras que las células B pueden ser activadas por las nativas.
La especificidad antigénica es la capacidad de las células huésped para reconocer un antígeno específicamente como una entidad molecular única y distinguirlo de otro con exquisita precisión. La especificidad del antígeno se debe principalmente a las conformaciones de las cadenas laterales del antígeno. Es mensurable y no necesita ser lineal o de un paso o ecuación de velocidad limitada. [2] [7] Tanto las células T como las células B son componentes celulares de la inmunidad adaptativa . [2] [4]