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citocina

Animación médica en 3D que todavía muestra la secreción de citoquinas

Las citoquinas son una categoría amplia y flexible de proteínas pequeñas (~5–25 kDa [1] ) importantes en la señalización celular . Debido a su tamaño, las citocinas no pueden cruzar la bicapa lipídica de las células para ingresar al citoplasma y, por lo tanto, normalmente ejercen sus funciones interactuando con receptores de citocinas específicos en la superficie de la célula diana. Se ha demostrado que las citocinas participan en la señalización autocrina , paracrina y endocrina como agentes inmunomoduladores .

Las citocinas incluyen quimiocinas , interferones , interleucinas , linfocinas y factores de necrosis tumoral , pero generalmente no hormonas ni factores de crecimiento (a pesar de cierta superposición en la terminología ). Las citocinas son producidas por una amplia gama de células, incluidas células inmunitarias como macrófagos , linfocitos B , linfocitos T y mastocitos , así como células endoteliales , fibroblastos y diversas células estromales ; una citocina determinada puede ser producida por más de un tipo de célula. [2] [3] Actúan a través de receptores de la superficie celular y son especialmente importantes en el sistema inmunológico ; Las citoquinas modulan el equilibrio entre las respuestas inmunes humorales y celulares , y regulan la maduración, el crecimiento y la capacidad de respuesta de poblaciones celulares particulares. Algunas citocinas potencian o inhiben la acción de otras citocinas de formas complejas. Se diferencian de las hormonas , que también son importantes moléculas de señalización celular. Las hormonas circulan en concentraciones más altas y tienden a ser producidas por tipos específicos de células. Las citoquinas son importantes en la salud y la enfermedad, específicamente en las respuestas inmunes del huésped a la infección , la inflamación , el trauma , la sepsis , el cáncer y la reproducción.

La palabra proviene de la lengua griega antigua : cyto , del griego κύτος, kytos , 'cavidad, célula' + kines , del griego κίνησις, kinēsis , 'movimiento'.

Descubrimiento

El interferón alfa, un interferón tipo I , fue identificado en 1957 como una proteína que interfería con la replicación viral. [4] La actividad del interferón gamma (el único miembro de la clase de interferón tipo II ) se describió en 1965; este fue el primer mediador derivado de linfocitos identificado . [5] El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) fue identificado simultáneamente en 1966 por John David y Barry Bloom. [6] [7]

En 1969, Dudley Dumonde propuso el término "linfocina" para describir las proteínas secretadas por los linfocitos y, más tarde, las proteínas derivadas de macrófagos y monocitos en cultivo se denominaron "monocinas". [8] En 1974, el patólogo Stanley Cohen, MD (que no debe confundirse con el premio Nobel ) publicó un artículo que describe la producción de MIF en células de membrana alantoidea y renal infectadas por virus, mostrando que su producción no se limita a las células inmunes. Esto le llevó a proponer el término citocina. [9] Ogawa describió los factores de crecimiento de acción temprana, los factores de crecimiento de acción intermedia y los factores de crecimiento de acción tardía. [10]

Diferencia de las hormonas

Las hormonas clásicas circulan en solución acuosa en concentraciones nanomolares (10 -9 M) que generalmente varían en menos de un orden de magnitud . Por el contrario, algunas citocinas (como la IL-6 ) circulan en concentraciones picomolares (10-12 M ) que pueden aumentar hasta 1.000 veces durante un traumatismo o una infección . La amplia distribución de fuentes celulares de citocinas puede ser una característica que las diferencia de las hormonas. Prácticamente todas las células nucleadas, pero especialmente las células endoepiteliales y los macrófagos residentes (muchos cerca de la interfaz con el entorno externo) son potentes productores de IL-1 , IL-6 y TNF-α . [11] Por el contrario, las hormonas clásicas, como la insulina , son secretadas por glándulas discretas como el páncreas . [12] La terminología actual se refiere a las citoquinas como agentes inmunomoduladores .

Un factor que contribuye a la dificultad de distinguir las citocinas de las hormonas es que algunos efectos inmunomoduladores de las citocinas son sistémicos ( es decir , afectan a todo el organismo) en lugar de locales. Por ejemplo, para utilizar con precisión la terminología hormonal, las citoquinas pueden ser de naturaleza autocrina o paracrina , y la quimiotaxis , quimiocinesis y endocrina pueden ser pirógenos . Esencialmente, las citoquinas no se limitan a su estado inmunomodulador como moléculas.

Un gráfico vectorial escalable de vías de transducción de señales.
Las citocinas suelen activar sistemas de segundos mensajeros, como las vías JAK-STAT, como se ilustra en el lado izquierdo del diagrama. Por el contrario, las hormonas suelen activar diferentes vías de señalización, como los receptores acoplados a la proteína G, que se ven en la parte superior de la figura.

Nomenclatura

Las citocinas se han clasificado en linfocinas , interleucinas y quimiocinas , según su presunta célula de secreción, función o objetivo de acción. Debido a que las citoquinas se caracterizan por una considerable redundancia y pleiotropismo , tales distinciones, que permiten excepciones, son obsoletas.

Clasificación

Estructural

La homogeneidad estructural ha podido distinguir parcialmente entre citoquinas que no demuestran un grado considerable de redundancia de modo que pueden clasificarse en cuatro tipos:

  1. la subfamilia IL-2 . Esta es la familia más grande. Contiene varias citoquinas no inmunológicas, incluidas la eritropoyetina (EPO) y la trombopoyetina (TPO). [13] Se pueden agrupar en citoquinas de cadena larga y de cadena corta según su topología. [14] Algunos miembros comparten la cadena gamma común como parte de su receptor. [15]
  2. la subfamilia del interferón (IFN) .
  3. la subfamilia IL-10 .

Funcional

Una clasificación que resulta más útil en la práctica clínica y experimental fuera de la biología estructural divide las citoquinas inmunológicas en aquellas que mejoran las respuestas inmunes celulares , tipo 1 (TNFα, IFN-γ, etc.), y aquellas que mejoran las respuestas de anticuerpos , tipo 2 (TGF -β, IL-4 , IL-10, IL-13 , etc.). Un foco clave de interés ha sido que las citocinas de uno de estos dos subconjuntos tienden a inhibir los efectos de las del otro. La desregulación de esta tendencia está siendo objeto de intenso estudio por su posible papel en la patogénesis de los trastornos autoinmunes . Varias citocinas inflamatorias son inducidas por el estrés oxidativo . [16] [17] El hecho de que las citocinas en sí mismas desencadenen la liberación de otras citocinas [18] [19] [20] y también conduzcan a un aumento del estrés oxidativo las hace importantes en la inflamación crónica , así como en otras respuestas inmunológicas, como la fiebre y proteínas de fase aguda del hígado (IL-1,6,12, IFN-a). Las citocinas también desempeñan un papel en las vías antiinflamatorias y son un posible tratamiento terapéutico para el dolor patológico debido a inflamación o lesión de nervios periféricos. [21] Existen citocinas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias que regulan esta vía.

Receptores

En los últimos años, los receptores de citocinas han llegado a exigir la atención de más investigadores que las citocinas mismas, en parte debido a sus características notables y en parte porque una deficiencia de receptores de citocinas ahora se ha relacionado directamente con ciertos estados de inmunodeficiencia debilitantes. A este respecto, y también porque la redundancia y el pleomorfismo de las citocinas son, de hecho, una consecuencia de sus receptores homólogos, muchos expertos piensan que una clasificación de los receptores de citocinas sería más útil desde el punto de vista clínico y experimental.

Por tanto, se ha intentado clasificar los receptores de citoquinas basándose en su estructura tridimensional. Esta clasificación, aunque aparentemente engorrosa, ofrece varias perspectivas únicas para objetivos farmacoterapéuticos atractivos.

Efectos celulares

Cada citocina tiene un receptor de superficie celular correspondiente . Las cascadas posteriores de señalización intracelular alteran las funciones celulares. Esto puede incluir la regulación positiva y/o negativa de varios genes y sus factores de transcripción , lo que resulta en la producción de otras citocinas, un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas o la supresión de su propio efecto mediante inhibición por retroalimentación . El efecto de una citocina particular en una célula determinada depende de la citocina, su abundancia extracelular, la presencia y abundancia del receptor complementario en la superficie celular y las señales posteriores activadas por la unión al receptor; Estos dos últimos factores pueden variar según el tipo de célula. Las citocinas se caracterizan por una redundancia considerable, ya que muchas citocinas parecen compartir funciones similares. Parece una paradoja que las citocinas que se unen a los anticuerpos tengan un efecto inmunológico más fuerte que la citocina sola. Esto puede conducir a dosis terapéuticas más bajas.

Se ha demostrado que las citoquinas inflamatorias causan una inhibición dependiente de IL-10 de la expansión y función de las células T [23] mediante la regulación positiva de los niveles de PD-1 en los monocitos, lo que conduce a la producción de IL-10 por parte de los monocitos después de la unión de PD-1. 1 por PD-L. [23] Las reacciones adversas a las citocinas se caracterizan por inflamación local y/o ulceración en los lugares de inyección. Ocasionalmente estas reacciones se observan con erupciones papulares más generalizadas . [24]

Papeles en la salud y la enfermedad.

Las citocinas participan en varios procesos de desarrollo durante el desarrollo embrionario . [25] [nb 1] [26] [nb 2] Las citocinas se liberan del blastocisto y también se expresan en el endometrio y tienen funciones críticas en las etapas de eclosión de la zona e implantación . [27] Las citoquinas son cruciales para combatir infecciones y otras respuestas inmunes. [28] Sin embargo, pueden volverse desregulados y patológicos en inflamación , traumatismo, sepsis , [28] y accidente cerebrovascular hemorrágico . [29] La secreción desregulada de citocinas en la población de edad avanzada puede provocar inflamación y hacer que estos individuos sean más vulnerables a enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades neurodegenerativas y diabetes tipo 2. [30]

Efectos adversos

Los efectos adversos de las citocinas se han relacionado con muchas enfermedades y afecciones que van desde la esquizofrenia , la depresión mayor [31] y la enfermedad de Alzheimer [32] hasta el cáncer . [33] Las células T reguladoras ( Tregs ) y las citocinas relacionadas participan eficazmente en el proceso de escape inmune del tumor e inhiben funcionalmente la respuesta inmune contra el tumor. La proteína 3 de Forkhead Box ( Foxp3 ) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células Treg . El polimorfismo de Foxp3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer, como el cáncer gástrico , al influir en la función Treg y la secreción de citoquinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . [34] La integridad normal del tejido se preserva mediante interacciones de retroalimentación entre diversos tipos de células mediadas por moléculas de adhesión y citoquinas secretadas; La alteración de los mecanismos de retroalimentación normales en el cáncer amenaza la integridad del tejido. [35]

La secreción excesiva de citocinas puede desencadenar un peligroso síndrome de tormenta de citocinas . Las tormentas de citocinas pueden haber sido la causa de eventos adversos graves durante un ensayo clínico de TGN1412 . También se sospecha que las tormentas de citoquinas fueron la principal causa de muerte en la pandemia de "gripe española" de 1918 . Las muertes se atribuyeron más a personas con sistemas inmunitarios sanos, debido a su capacidad para producir respuestas inmunitarias más fuertes, con aumentos dramáticos en los niveles de citoquinas. Otro ejemplo de tormenta de citocinas se observa en la pancreatitis aguda . Las citoquinas son integrales y están implicadas en todos los ángulos de la cascada, lo que resulta en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la falla multiorgánica asociada con esta catástrofe intraabdominal. [36] En la pandemia de COVID-19 , algunas muertes por COVID-19 han sido atribuibles a tormentas de liberación de citoquinas. [37] [38] [39] Los datos actuales sugieren que las tormentas de citoquinas pueden ser la fuente de daño extenso al tejido pulmonar y coagulación disfuncional en las infecciones por COVID-19 . [40]

Uso médico como drogas.

Algunas citocinas se han convertido en terapias proteicas utilizando tecnología de ADN recombinante . [41] Las citocinas recombinantes que se utilizan como fármacos a partir de 2014 incluyen: [42]

Ver también

Notas

  1. ^ Saito explica que "mucha evidencia ha sugerido que las citocinas y quimiocinas desempeñan un papel muy importante en la reproducción, es decir, la implantación de embriones, el desarrollo del endometrio y el crecimiento y diferenciación del trofoblasto mediante la modulación de los sistemas inmunológico y endocrino".(15)
  2. ^ Chen explica la actividad reguladora de LIF en embriones humanos y murinos: "En conclusión, los embriones humanos previos a la implantación expresan ARNm de LIF y LIF-R. La expresión de estas transcripciones indica que los embriones previos a la implantación pueden responder al LIF que se origina en el entorno circundante o de los propios embriones y ejerciendo su función de manera paracrina o autocrina." (719)

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