En inmunología , el síndrome de liberación de citoquinas ( SRC ) es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) que puede desencadenarse por una variedad de factores, como infecciones y ciertos medicamentos. [3] Se refiere a los síndromes de tormenta de citoquinas (CSS) [4] y ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos se activan y liberan citocinas inflamatorias , que a su vez activan aún más glóbulos blancos. El CRS también es un efecto adverso de algunos medicamentos con anticuerpos monoclonales , así como de las terapias adoptivas de células T. [5] [6] Cuando ocurre como resultado de un medicamento, también se conoce como reacción a la infusión . [1]
El término tormenta de citocinas suele utilizarse indistintamente con RSC pero, a pesar de que tienen un fenotipo clínico similar , sus características son diferentes. Cuando ocurren como resultado de una terapia, los síntomas del RSC pueden retrasarse hasta días o semanas después del tratamiento. La RSC de aparición inmediata es una tormenta de citocinas, [7] aunque los casos graves de RSC también se han denominado tormentas de citocinas. [2]
Los síntomas incluyen fiebre que tiende a fluctuar, fatiga, pérdida de apetito, dolor muscular y articular, náuseas, vómitos, diarrea, erupciones cutáneas, respiración acelerada, taquicardia, presión arterial baja, convulsiones, dolor de cabeza, confusión, delirio, alucinaciones, temblores y pérdida de coordinación. [5]
Las pruebas de laboratorio y la monitorización clínica muestran niveles bajos de oxígeno en sangre, aumento de la presión del pulso , aumento del gasto cardíaco (temprano), gasto cardíaco potencialmente disminuido (tardío), niveles elevados de compuestos nitrogenados en la sangre , dímero D elevado , transaminasas elevadas , deficiencia de factor I y Sangrado excesivo, nivel de bilirrubina más alto de lo normal . [5] [8]
El RSC ocurre cuando una gran cantidad de glóbulos blancos , incluidas las células B , las células T , las células asesinas naturales , los macrófagos , las células dendríticas y los monocitos , se activan y liberan citoquinas inflamatorias , que activan más glóbulos blancos en un circuito de retroalimentación positiva de inflamación patógena. [5] Las células inmunes son activadas por células estresadas o infectadas a través de interacciones receptor-ligando. [9]
Esto puede ocurrir cuando el sistema inmunológico está luchando contra los patógenos , ya que las citocinas producidas por las células inmunitarias reclutan más células inmunitarias efectoras, como las células T y los monocitos inflamatorios (que se diferencian en macrófagos ) en el sitio de la inflamación o la infección. Además, las citocinas proinflamatorias que se unen a su receptor afín en las células inmunitarias dan como resultado la activación y estimulación de una mayor producción de citocinas. [10]
La transferencia celular adoptiva de células T autólogas modificadas con receptores de antígenos quiméricos (terapia con células CAR-T) también causa RSC. [5] Las muestras de suero de pacientes con RSC asociado a CAR-T tienen niveles elevados de IL-6 , IFN-γ , IL-8 (CXCL8), IL-10 , GM-CSF , MIP-1α / β , MCP-1 ( CCL2), CXCL9 y CXCL10 (IP-10). [11] Los biomarcadores más predictivos 36 h después de la infusión CAR-T de CRS son fiebre ≥38,9 °C (102 °F) y niveles elevados de MCP-1 en suero. [12] Muchas de las citoquinas elevadas en el RSC no son producidas por células CAR-T, sino por células mieloides que están autorizadas patógenamente a través de mecanismos de activación mediados por células T. Por ejemplo, experimentos de cocultivo in vitro han demostrado que IL-6, MCP-1 y MIP-1 no son producidas por células CAR-T, sino por células inflamatorias del linaje mieloide. [13] Los modelos in vivo han demostrado que los NSG (ratones con deficiencia de cadena NOD/SCID/γ) con defectos en los compartimentos de los linfocitos y del linaje mieloide no desarrollan CRS después de la infusión de células CAR-T. [14]
Además de las terapias adoptivas con células T, pueden ocurrir reacciones graves a CRS o citocinas en una serie de enfermedades infecciosas y no infecciosas, incluida la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y el síndrome de dificultad respiratoria aguda . (SDRA), sepsis , Ébola , influenza aviar , viruela y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). [15]
Aunque el coronavirus 2 (SARS-CoV-2) de la neumonía asiática se elimina suficientemente mediante la respuesta antiviral de fase aguda temprana en la mayoría de los individuos, algunos progresan a una condición hiperinflamatoria, a menudo con afectación pulmonar potencialmente mortal. Esta hiperinflamación sistémica da como resultado una infiltración inflamatoria linfocítica y monocítica del pulmón y el corazón, causando SDRA e insuficiencia cardíaca. [16] Los pacientes con COVID-19 fulminante y SDRA tienen biomarcadores séricos clásicos de RSC que incluyen PCR, LDH, IL-6 y ferritina elevadas . [17]
La linfohistiocitosis hemofagocítica y la linfohistiocitosis hemofagocítica relacionada con el virus de Epstein-Barr son causadas por elevaciones extremas de las citocinas y pueden considerarse como una forma de síndrome de liberación de citocinas grave. [18]
El síndrome de reacción de citocinas también puede ser inducido por ciertos medicamentos, como el anticuerpo CD20 rituximab y el linfocito T CAR CD19 tisagenlecleucel . El fármaco experimental TGN1412 , también conocido como Theralizumab, causó síntomas extremadamente graves cuando se administró a seis participantes en un ensayo de Fase I. [2] Según Coley , la terapia activa contra la fiebre con vacunas bacterianas mixtas (MBV) desencadena una RSC controlada y limitada ; se utiliza para enfermedades oncológicas y determinadas enfermedades crónicas. [19] El SRC también ha surgido con productos bioterapéuticos como las vacunas COVID-19 (Frontiers of Immunology 2022 13: 967226) y los anticuerpos monoclonales destinados a suprimir o activar el sistema inmunológico a través de receptores en los glóbulos blancos. Muromonab-CD3 , un anticuerpo monoclonal anti- CD3 destinado a suprimir el sistema inmunológico para prevenir el rechazo de los trasplantes de órganos ; alemtuzumab , que es anti- CD52 y se utiliza para tratar cánceres de la sangre, así como la esclerosis múltiple y en trasplantes de órganos; y rituximab , que es anti- CD20 y se usa para tratar cánceres de sangre y trastornos autoinmunes, todos causan SRC. [5]
Es necesario distinguir el SRC de los síntomas de la enfermedad misma y, en el caso de los medicamentos, de otros efectos adversos; por ejemplo, el síndrome de lisis tumoral requiere intervenciones diferentes. A partir de 2015, los diagnósticos diferenciales dependían del criterio del médico ya que no existían pruebas objetivas. [5]
El RSC es una forma de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y es un efecto adverso de algunos fármacos. [5]
Los Criterios terminológicos comunes para las clasificaciones de eventos adversos para CRS a partir de la versión 4.03 publicada en 2010 fueron: [5] [20]
La RSC grave causada por algunos fármacos se puede prevenir utilizando dosis más bajas, infundiendo lentamente y administrando antihistamínicos o corticosteroides antes y durante la administración del fármaco. [5]
Se han desarrollado ensayos in vitro para comprender el riesgo de que los candidatos a fármacos preclínicos puedan causar SRC y guiar la dosificación para los ensayos de Fase I, y las agencias reguladoras esperan ver resultados de tales pruebas enaplicaciones de nuevos fármacos en investigación . [2] [21]
Se puede utilizar un modelo de bucle de Chandler modificado como herramienta preclínica para evaluar las reacciones a la infusión. [22]
El tratamiento para el RSC menos grave es de apoyo y aborda síntomas como fiebre, dolor muscular o fatiga. La RSC moderada requiere oxigenoterapia y administración de líquidos y agentes antihipotensivos para elevar la presión arterial. Para la RSC de moderada a grave, puede ser necesario el uso de agentes inmunosupresores como los corticosteroides, pero se debe tener criterio para evitar anular el efecto de los medicamentos destinados a activar el sistema inmunológico. [5]
Tocilizumab , un anticuerpo monoclonal anti-IL-6 , fue aprobado por la FDA para la RSC refractaria a los esteroides según datos de estudios de casos retrospectivos. [5] [6]
También se ha demostrado clínicamente que lenzilumab , un anticuerpo monoclonal anti-GM-CSF, es eficaz para controlar la liberación de citocinas al reducir la activación de las células mieloides y disminuir la producción de IL-1, IL-6, MCP-1, MIP-1 y IP-10. [23] [24] Además, como bloqueo de citoquinas solubles, no aumentará los niveles séricos de GM-CSF (un fenómeno observado con tocilizumab e IL-6). [25]
Aunque se utilizan con frecuencia para tratar la RSC grave en personas con SDRA , los corticosteroides y los AINE se han evaluado en ensayos clínicos y no han mostrado ningún efecto sobre la mecánica pulmonar, el intercambio de gases ni resultados beneficiosos en el SDRA establecido tempranamente. [15]
La RSC grave es rara. La RSC leve y moderada son efectos secundarios comunes de las terapias con anticuerpos inmunomoduladores y las terapias CAR-T . [6]
Los objetivos terapéuticos clave para anular la hiperinflamación en el RSC son la IL-1, la IL-6 y el GM-CSF. Un modelo in vivo encontró que las células CAR-T inactivadas con GM-CSF no inducen CRS en ratones. Sin embargo, los huéspedes con eliminación de IL-1 y de IL-6 (cuyas células mieloides son deficientes en IL-1 e IL-6, respectivamente) fueron susceptibles a CRS después de la administración de células CAR-T de tipo salvaje. [14] Se cree que esto puede deberse a que, si bien el bloqueo de IL-1 e IL-6 son citocinas derivadas de mieloides, se encuentran demasiado aguas abajo de la cascada inflamatoria. Además, si bien el tocilizumab (anticuerpo monoclonal anti-IL-6R) puede tener un efecto antiinflamatorio y antipirético, se ha demostrado que aumenta los niveles séricos de IL-6 al saturar el receptor, impulsando así a la citoquina a través de la barrera hematoencefálica . BBB) y empeoramiento de la neurotoxicidad. [26] Se ha demostrado que el bloqueo de anticuerpos monoclonales de GM-CSF con lenzilumab protege a los ratones de la RSC asociada a CAR-T y de la neurotoxicidad , manteniendo al mismo tiempo la eficacia antileucémica. [27]
Este artículo incorpora material de dominio público de los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), versión v4.03 (PDF) . Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos .