La deficiencia de ornitina transcarbamilasa , también conocida como deficiencia de OTC , es el trastorno del ciclo de la urea más común en los seres humanos. La ornitina transcarbamilasa , la enzima defectuosa en este trastorno, es la enzima final en la porción proximal del ciclo de la urea , responsable de convertir el carbamoil fosfato y la ornitina en citrulina . La deficiencia de OTC se hereda de manera recesiva ligada al cromosoma X , lo que significa que los varones se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres.
En los individuos gravemente afectados, las concentraciones de amoníaco aumentan rápidamente y provocan ataxia , letargo y muerte si no se realiza una intervención rápida. La deficiencia de OTC se diagnostica mediante una combinación de hallazgos clínicos y pruebas bioquímicas, mientras que la confirmación suele realizarse mediante técnicas de genética molecular.
Una vez que se ha diagnosticado a una persona, el objetivo del tratamiento es evitar la aparición de episodios que puedan provocar un aumento de la concentración de amoníaco. El tratamiento más habitual combina una dieta baja en proteínas con agentes eliminadores de nitrógeno. El trasplante de hígado se considera curativo para esta enfermedad. Los ensayos experimentales de terapia génica con vectores adenovirales provocaron la muerte de un participante, Jesse Gelsinger , y se han interrumpido.
Al igual que con otras enfermedades metabólicas, la deficiencia de OTC puede tener presentaciones variables, en cuanto a la edad de aparición y la gravedad de los síntomas. Esto se agrava cuando se consideran hembras heterocigotas y la posibilidad de una inactivación no aleatoria del cromosoma X. En la presentación clásica y más conocida, un bebé varón parece estar bien inicialmente, pero al segundo día de vida está irritable, letárgico y deja de alimentarse. Se desarrolla una encefalopatía metabólica , que puede progresar al coma y la muerte sin tratamiento. [4] El amoníaco solo es tóxico para el cerebro, otros tejidos pueden manejar concentraciones elevadas de amoníaco sin problemas. [5]
Las formas de aparición tardía de la deficiencia de OTC pueden tener presentaciones variables. Aunque las formas de aparición tardía de la enfermedad a menudo se consideran más leves que la presentación infantil clásica, cualquier individuo afectado corre el riesgo de sufrir un episodio de hiperamonemia que aún podría poner en peligro la vida, si se presenta con los factores estresantes adecuados. [6] Estos pacientes a menudo presentarán dolores de cabeza, náuseas, vómitos, retraso del crecimiento y una variedad de síntomas psiquiátricos (confusión, delirio, agresión o autolesión ). [5] Una historia dietética detallada de un individuo afectado con deficiencia de OTC no diagnosticada a menudo revelará un historial de evitación de proteínas. [6]
El pronóstico de un paciente con deficiencia grave de OTC está bien correlacionado con la duración del período hiperamonémico más que con el grado de hiperamonemia o la presencia de otros síntomas, como convulsiones. [6] Incluso en el caso de pacientes con formas de aparición tardía de la enfermedad, su cuadro clínico general depende del grado de hiperamonemia que hayan experimentado, incluso si ha permanecido sin ser reconocida. [5]
La deficiencia de OTC es causada por mutaciones en el gen OTC , que se encuentra en el cromosoma X. [7] OTC codifica la enzima mitocondrial ornitina transcarbamilasa , que se expresa solo en el hígado. La enzima funcional consta de tres subunidades idénticas. [8] OTC es la última enzima en la porción proximal del ciclo de la urea, que consiste en las reacciones que tienen lugar en las mitocondrias. Los sustratos de la reacción catalizada por la ornitina transcarbamilasa son la ornitina y el fosfato de carbamilo, mientras que el producto es la citrulina . [5]
No existen mutaciones comunes que causen enfermedades, sin embargo, entre el 10 y el 15 % de las mutaciones que causan enfermedades son deleciones. [ 7] Se hereda de manera recesiva ligada al cromosoma X , lo que significa que los varones se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres. Las mujeres que portan una copia defectuosa del gen pueden verse gravemente afectadas o ser asintomáticas, en gran medida dependiendo de la naturaleza aleatoria de la inactivación del cromosoma X. [7] Existe cierto grado de correlación genotipo-fenotipo con la deficiencia de OTC, pero esto depende de varias situaciones. Los individuos con mutaciones más leves, a menudo asociadas con la enfermedad de aparición tardía, aún pueden presentar una enfermedad grave cuando se exponen a suficiente estrés metabólico. Las correlaciones son más difíciles de determinar en las mujeres, ya que la actividad residual de OTC en el hígado se ve afectada no solo por la naturaleza de la mutación, sino también por el patrón aleatorio de inactivación del cromosoma X. [6] Se estima que la deficiencia de OTC es el trastorno del ciclo de la urea más común . [6] Es difícil calcular una incidencia exacta debido a las diferentes presentaciones clínicas de las formas de aparición más tardía de la enfermedad. Las primeras estimaciones de la incidencia eran de 1:14.000 nacidos vivos, pero estudios posteriores han reducido estas estimaciones a aproximadamente 1:60.000 - 1:72.000. [6]
En personas con hiperamonemia marcada, un trastorno del ciclo de la urea suele ser una de las principales causas. Si bien el objetivo inmediato es reducir las concentraciones de amoníaco del paciente, también es fundamental identificar la causa específica del aumento de los niveles de amoníaco.
Las pruebas diagnósticas para la deficiencia de OTC, o cualquier individuo con hiperamonemia, implican análisis de aminoácidos en plasma y orina, análisis de ácidos orgánicos en orina (para identificar la presencia o ausencia de ácido orótico , así como descartar una acidemia orgánica ) y acilcarnitinas plasmáticas (serán normales en la deficiencia de OTC, pero pueden identificar algunas otras causas de hiperamonemia). Un individuo con deficiencia de OTC no tratada mostrará concentraciones disminuidas de citrulina y arginina (porque el bloqueo enzimático es proximal a estos intermediarios) y ácido orótico aumentado. [4] Las concentraciones aumentadas de ácido orótico resultan de la acumulación de fosfato de carbamoilo . Este fenotipo bioquímico (aumento de amoníaco, baja citrulina y aumento de ácido orótico) es clásico para la deficiencia de OTC, pero también se puede ver en presentaciones neonatales de deficiencia de ornitina aminotransferasa . [4] Solo los varones gravemente afectados demuestran consistentemente este fenotipo bioquímico clásico.
Las mujeres heterocigotas pueden ser difíciles de diagnosticar. Con el auge de las técnicas de secuenciación, las pruebas moleculares se han vuelto preferidas, en particular cuando se conocen las mutaciones que causan la enfermedad en la familia. [7] Históricamente, las mujeres heterocigotas a menudo se diagnosticaban mediante una prueba de provocación con alopurinol . En una mujer con actividad enzimática reducida, una dosis oral de alopurinol se metabolizaba a ribonucleótido de oxipurinol, que bloquea la vía biosintética de la pirimidina . Cuando este bloqueo enzimático inducido se combina con una actividad enzimática fisiológica reducida como se observa en los heterocigotos, la elevación del ácido orótico podría usarse para diferenciar a los heterocigotos de los individuos no afectados. Esta prueba no fue universalmente efectiva, ya que tuvo resultados falsos negativos y falsos positivos . [5]
La ornitina transcarbamilasa solo se expresa en el hígado, por lo que realizar un análisis enzimático para confirmar el diagnóstico requiere una biopsia hepática. Antes de que las pruebas genéticas moleculares estuvieran comúnmente disponibles, este era uno de los únicos métodos para confirmar un diagnóstico sospechoso. En los casos en que se solicitaba el diagnóstico prenatal , solía requerirse una biopsia hepática fetal para confirmar si un feto estaba afectado. [4] Las técnicas moleculares modernas han eliminado esta necesidad, y la secuenciación genética es ahora el método preferido de diagnóstico en familiares asintomáticos después de que se haya confirmado el diagnóstico en un probando . [6] [7]
El objetivo del tratamiento para las personas afectadas por deficiencia de OTC es evitar la hiperamonemia. Esto se puede lograr mediante una dieta baja en proteínas estrictamente controlada, así como un tratamiento preventivo con agentes depuradores de nitrógeno como el benzoato de sodio . El objetivo es minimizar la ingesta de nitrógeno y permitir que el nitrógeno residual se excrete por vías alternativas. [7] También se suele administrar un suplemento de arginina , en un esfuerzo por mejorar la función general del ciclo de la urea. [7] Si se produce un episodio de hiperamonemia, el objetivo del tratamiento es reducir los niveles de amoníaco del individuo lo antes posible. En casos extremos, esto puede implicar hemodiálisis . [4]
La terapia génica se había considerado una posibilidad para el tratamiento curativo de la deficiencia de OTC, y los ensayos clínicos se estaban llevando a cabo en la Universidad de Pensilvania a fines de la década de 1990. Estos se detuvieron después de la muerte de Jesse Gelsinger , un joven que participaba en un ensayo de fase I utilizando un vector de adenovirus . [9] Actualmente, la única opción para curar la deficiencia de OTC es un trasplante de hígado , que restaura la actividad enzimática normal. [10] Una revisión de 2005 de 51 pacientes con deficiencia de OTC que se sometieron a un trasplante de hígado estimó tasas de supervivencia a 5 años de más del 90%. [10] Los casos graves de deficiencia de OTC generalmente se evalúan para el trasplante de hígado a los 6 meses de edad. [6]
Un estudio retrospectivo de 1999 de 74 casos de inicio neonatal reveló que 32 (43%) pacientes murieron durante su primer episodio hiperamonémico. De los que sobrevivieron, menos del 20% sobrevivieron hasta los 14 años. Pocos de estos pacientes recibieron trasplantes de hígado. [11]
La deficiencia de ornitina transcarbamilasa fue el diagnóstico final de un paciente tratado en el episodio 15 de la primera temporada de House, MD. También fue el diagnóstico final de un paciente que murió en el tercer episodio de la tercera temporada de Chicago Med .
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