La histidina (símbolo His o H ) [2] es un aminoácido esencial que se utiliza en la biosíntesis de proteínas . Contiene un grupo α-amino (que está en la forma protonada –NH 3 + en condiciones biológicas ), un grupo ácido carboxílico (que está en la forma desprotonada –COO − en condiciones biológicas) y una cadena lateral de imidazol (que está en la forma protonada –NH 3 + en condiciones biológicas). parcialmente protonado), clasificándolo como un aminoácido cargado positivamente a pH fisiológico . Aunque inicialmente se pensaba que era esencial sólo para los bebés, ahora se ha demostrado en estudios a más largo plazo que también lo es para los adultos. [3] Está codificado por los codones CAU y CAC.
La histidina fue aislada por primera vez por Albrecht Kossel y Sven Gustaf Hedin en 1896. [4] El nombre proviene de su descubrimiento en tejido, de ἱστός histós "tejido". [2] También es un precursor de la histamina , un agente inflamatorio vital en las respuestas inmunes. El radical acilo es histidilo .
El ácido conjugado (forma protonada) de la cadena lateral de imidazol en la histidina tiene una p K a de aproximadamente 6,0. Por lo tanto, por debajo de un pH de 6, el anillo de imidazol está mayormente protonado (como lo describe la ecuación de Henderson-Hasselbalch ). El anillo de imidazolio resultante tiene dos enlaces NH y tiene una carga positiva. La carga positiva se distribuye equitativamente entre ambos nitrógenos y se puede representar con dos estructuras de resonancia igualmente importantes . A veces, el símbolo Hip se utiliza para esta forma protonada en lugar del habitual His. [5] [6] [7] Por encima de pH 6, uno de los dos protones se pierde. El protón restante del anillo de imidazol puede residir en cualquiera de los dos nitrógenos, dando lugar a lo que se conoce como tautómeros N1-H o N3-H . El tautómero N3-H se muestra en la figura anterior. En el tautómero N1-H, el NH está más cerca de la columna vertebral. Estos tautómeros neutros, también denominados Nδ y Nε, a veces se denominan con los símbolos Hid y Hie , respectivamente. [5] [6] [7] El anillo de imidazol/imidazolio de la histidina es aromático en todos los valores de pH. [8] Bajo ciertas condiciones, los tres grupos formadores de iones de histidina pueden cargarse formando el catión histidinio. [9]
Las propiedades ácido-base de la cadena lateral de imidazol son relevantes para el mecanismo catalítico de muchas enzimas . [10] En las tríadas catalíticas , el nitrógeno básico de la histidina extrae un protón de la serina , treonina o cisteína para activarlo como nucleófilo . En un transbordador de protones de histidina, la histidina se utiliza para transportar protones rápidamente. Puede hacerlo extrayendo un protón con su nitrógeno básico para crear un intermedio cargado positivamente y luego usar otra molécula, un amortiguador, para extraer el protón de su nitrógeno ácido. En las anhidrasas carbónicas , se utiliza una lanzadera de protones de histidina para alejar rápidamente los protones de una molécula de agua unida a zinc para regenerar rápidamente la forma activa de la enzima. En las hélices E y F de la hemoglobina , la histidina influye en la unión del dioxígeno y del monóxido de carbono . Esta interacción mejora la afinidad del Fe(II) por el O2, pero desestabiliza la unión del CO, que se une sólo 200 veces más fuerte en la hemoglobina, en comparación con 20.000 veces más fuerte en el hemo libre .
La tautomería y las propiedades ácido-base de la cadena lateral de imidazol se han caracterizado mediante espectroscopia de RMN 15 N. Los dos desplazamientos químicos de 15 N son similares (alrededor de 200 ppm, en relación con el ácido nítrico en la escala sigma, en la que un mayor blindaje corresponde a un mayor desplazamiento químico ). Las mediciones espectrales de RMN muestran que el desplazamiento químico de N1-H cae ligeramente, mientras que el desplazamiento químico de N3-H cae considerablemente (aproximadamente 190 frente a 145 ppm). Este cambio indica que se prefiere el tautómero N1-H, posiblemente debido al enlace de hidrógeno con el amonio vecino . El blindaje en N3 se reduce sustancialmente debido al efecto paramagnético de segundo orden , que implica una interacción permitida por simetría entre el par solitario de nitrógeno y los estados π* excitados del anillo aromático . A pH > 9, los desplazamientos químicos de N1 y N3 son aproximadamente 185 y 170 ppm. [11]
La histidina forma complejos con muchos iones metálicos. La cadena lateral de imidazol del residuo de histidina sirve comúnmente como ligando en metaloproteínas . Un ejemplo es la base axial unida al Fe en la mioglobina y la hemoglobina. Las etiquetas de polihistidina (de seis o más residuos H consecutivos) se utilizan para la purificación de proteínas uniéndolas a columnas con níquel o cobalto, con afinidad micromolar. [12] Se ha demostrado que los péptidos de polihistidina naturales, que se encuentran en el veneno de la víbora Atheris squamigera, se unen a Zn(2+), Ni(2+) y Cu(2+) y afectan la función de las metaloproteasas del veneno. [13]
l -Histidina es un aminoácido esencial que no se sintetiza de novo en humanos. [14] Los seres humanos y otros animales deben ingerir histidina o proteínas que contienen histidina. La biosíntesis de histidina ha sido ampliamente estudiada en procariotas como E. coli . La síntesis de histidina en E. coli implica ocho productos genéticos (His1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8) y se produce en diez pasos. Esto es posible porque un solo producto genético tiene la capacidad de catalizar más de una reacción. Por ejemplo, como se muestra en la vía, His4 cataliza 4 pasos diferentes en la vía. [15]
La histidina se sintetiza a partir de fosforribosilpirofosfato (PRPP), que se produce a partir de ribosa-5-fosfato por la ribosa-fosfato difosfoquinasa en la vía de las pentosas fosfato . La primera reacción de la biosíntesis de histidina es la condensación de PRPP y trifosfato de adenosina (ATP) por la enzima ATP-fosforribosil transferasa . La ATP-fosforribosil transferasa está indicada por His1 en la imagen. [15] El producto del gen His4 luego hidroliza el producto de la condensación, fosforribosil-ATP, produciendo fosforribosil-AMP (PRAMP), que es un paso irreversible. Luego, His4 cataliza la formación de fosforibulosilformimino-AICAR-fosfato, que luego se convierte en fosforibulosilformimino-AICAR-P mediante el producto del gen His6. [16] His7 divide el fosforibulosilformimino-AICAR-P para formar d -eritroimidazol-glicerol-fosfato. Después, His3 forma imidazol acetol-fosfato liberando agua. His5 luego produce l -histidinol-fosfato, que luego es hidrolizado por His2 produciendo histidinol. His4 cataliza la oxidación del l -histidinol para formar l -histidinal, un amino aldehído. En el último paso, el l -histidina se convierte en l -histidina. [16] [17]
Se ha estudiado la ruta de biosíntesis de histidina en el hongo Neurospora crassa y se ha encontrado un gen ( His-3 ) que codifica un complejo multienzimático similar al gen His4 de la bacteria E. coli . [18] Un estudio genético de mutantes de histidina de N. crassa indicó que las actividades individuales del complejo multienzimático ocurren en secciones discretas y contiguas del mapa genético His-3 , lo que sugiere que las diferentes actividades del complejo multienzimático están codificadas por separado unas de otras. . [18] Sin embargo, también se encontraron mutantes que carecían de las tres actividades simultáneamente, lo que sugiere que algunas mutaciones causan la pérdida de función del complejo en su conjunto.
Al igual que los animales y los microorganismos, las plantas necesitan histidina para su crecimiento y desarrollo. [10] Los microorganismos y las plantas son similares en el sentido de que pueden sintetizar histidina. [19] Ambos sintetizan histidina a partir del intermediario bioquímico fosforribosilpirofosfato. En general, la biosíntesis de histidina es muy similar en plantas y microorganismos. [20]
Esta vía requiere energía para ocurrir, por lo tanto, la presencia de ATP activa la primera enzima de la vía, la ATP-fosforribosil transferasa (que se muestra como His1 en la imagen de la derecha). La ATP-fosforribosil transferasa es la enzima determinante de la velocidad, que se regula mediante inhibición por retroalimentación, lo que significa que se inhibe en presencia del producto histidina. [21]
La histidina es uno de los aminoácidos que se puede convertir en intermedios del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) (también conocido como ciclo del ácido cítrico). [22] La histidina, junto con otros aminoácidos como la prolina y la arginina, participa en la desaminación, proceso en el que se elimina su grupo amino. En los procariotas , la histidina se convierte primero en urocanato mediante la histidasa. Luego, la urocanasa convierte el urocanato en 4-imidazolona-5-propionato. La imidazolonapropionasa cataliza la reacción para formar formiminoglutamato (FIGLU) a partir de 4-imidazolona-5-propionato. [23] El grupo formimino se transfiere a tetrahidrofolato y los cinco carbonos restantes forman glutamato. [22] En general, estas reacciones dan como resultado la formación de glutamato y amoníaco. [24] El glutamato luego puede ser desaminado por la glutamato deshidrogenasa o transaminado para formar α-cetoglutarato. [22]
La Junta de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina de EE. UU . estableció cantidades dietéticas recomendadas (RDA) para aminoácidos esenciales en 2002. Para histidina, para adultos de 19 años o más, 14 mg/kg de peso corporal/día. [29] Se está investigando el uso de histidina suplementaria en una variedad de afecciones diferentes, incluidos trastornos neurológicos, dermatitis atópica, síndrome metabólico, diabetes, anemia urémica, úlceras, enfermedades inflamatorias intestinales, neoplasias malignas y rendimiento muscular durante el ejercicio extenuante. [30]
