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Ácido lipoico

El ácido lipoico ( LA ), también conocido como ácido α-lipoico , ácido alfa-lipoico ( ALA ) y ácido tióctico , es un compuesto organosulfurado derivado del ácido caprílico (ácido octanoico). [3] El ALA se produce normalmente en los animales y es esencial para el metabolismo aeróbico . También se fabrica y está disponible como suplemento dietético en algunos países donde se comercializa como antioxidante , y está disponible como fármaco en otros países. El lipoato es la base conjugada del ácido lipoico y la forma más frecuente de LA en condiciones fisiológicas. [3] Sólo el enantiómero ( R )-(+)- (RLA) existe en la naturaleza y es esencial para el metabolismo aeróbico porque el RLA es un cofactor esencial de muchos complejos enzimáticos. [3]

Propiedades físicas y químicas

El ácido lipoico contiene dos átomos de azufre conectados por un enlace disulfuro en el anillo de ditiolano y también lleva un grupo de ácido carboxílico. Se considera oxidado en relación con su ácido dihidrolipoico relativo acíclico, en el que cada azufre existe como un tiol libre. [3] Es un sólido amarillo.

El átomo de carbono al que está conectado el fragmento de ácido alcanoico es quiral , por lo que la molécula puede existir como uno de dos enantiómeros , ácido ( R )-(+)-lipoico (RLA) o ácido ( S )-(-)-lipoico ( SLA), o como una mezcla racémica ( R / S )-ácido lipoico (R/S-LA).

Para su uso en materiales de suplementos dietéticos y farmacias de compuestos , la USP estableció una monografía oficial para R/S-LA. [4] [5]

función biológica

El ácido lipoico es un cofactor de cinco enzimas o clases de enzimas: piruvato deshidrogenasa, α-cetoglutarato deshidrogenasa, el sistema de escisión de glicina, cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada y α-oxo(ceto)adipato deshidrogenasa. Los dos primeros son fundamentales para el ciclo del ácido cítrico. El GCS regula las concentraciones de glicina. [6]

HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8 y HDAC10 son objetivos de la forma reducida (ditiol abierto) del ácido ( R )-lipoico. [7]

Biosíntesis y apego.

La mayoría de los RLA producidos endógenamente no están "libres" porque el ácido octanoico, el precursor del RLA, está unido a los complejos enzimáticos antes de la inserción enzimática de los átomos de azufre. Como cofactor, el RLA está unido covalentemente mediante un enlace amida a un residuo de lisina terminal de los dominios lipoilo de la enzima. El precursor del ácido lipoico, el ácido octanoico , se produce mediante la biosíntesis de ácidos grasos en forma de proteína portadora de octanoil-acilo . [3] En los eucariotas , se utiliza para este fin una segunda vía biosintética de ácidos grasos en las mitocondrias . [3] El octanoato se transfiere como un tioéster de una proteína portadora de acilo desde la biosíntesis de ácidos grasos a una amida de la proteína del dominio lipoílo mediante una enzima llamada octanoiltransferasa. [3] Dos hidrógenos del octanoato se reemplazan con grupos azufre mediante un mecanismo radical SAM , por la lipoil sintasa . [3] Como resultado, el ácido lipoico se sintetiza unido a proteínas y no se produce ácido lipoico libre. El ácido lipoico puede eliminarse siempre que se degradan las proteínas y por acción de la enzima lipoamidasa. [8] Algunos organismos pueden utilizar el lipoato libre como una enzima llamada lipoato proteína ligasa que lo une covalentemente a la proteína correcta. La actividad ligasa de esta enzima requiere ATP . [9]

Transporte celular

Junto con el sodio y las vitaminas biotina (B7) y ácido pantoténico (B5), el ácido lipoico ingresa a las células a través del SMVT (transportador multivitamínico dependiente de sodio). Cada uno de los compuestos transportados por el SMVT es competitivo con los demás. Por ejemplo, la investigación ha demostrado que aumentar la ingesta de ácido lipoico [10] o ácido pantoténico [11] reduce la absorción de biotina y/o las actividades de las enzimas dependientes de biotina.

Actividad enzimatica

El ácido lipoico es un cofactor de al menos cinco sistemas enzimáticos . [3] Dos de ellos están en el ciclo del ácido cítrico a través del cual muchos organismos convierten los nutrientes en energía. Las enzimas lipoiladas tienen ácido lipoico unido covalentemente. El grupo lipoilo transfiere grupos acilo en complejos de 2-oxoácido deshidrogenasa y grupo metilamina en el complejo de escisión de glicina o glicina deshidrogenasa . [3]

El ácido lipoico es el cofactor de las siguientes enzimas en humanos: [12] [13] [14]

El más estudiado de ellos es el complejo piruvato deshidrogenasa. [3] Estos complejos tienen tres subunidades centrales: E1-3, que son la descarboxilasa, la lipoil transferasa y la dihidrolipoamida deshidrogenasa , respectivamente. Estos complejos tienen un núcleo central E2 y las otras subunidades rodean este núcleo para formar el complejo. En el espacio entre estas dos subunidades, el dominio lipoílo transporta intermediarios entre los sitios activos. [3] El dominio lipoilo en sí está unido mediante un conector flexible al núcleo E2 y el número de dominios lipoilo varía de uno a tres para un organismo determinado. El número de dominios se ha variado experimentalmente y parece tener poco efecto sobre el crecimiento hasta que se agregan más de nueve, aunque más de tres disminuyeron la actividad del complejo. [15]

El ácido lipoico sirve como cofactor del complejo acetoína deshidrogenasa que cataliza la conversión de acetoína (3-hidroxi-2-butanona) en acetaldehído y acetil coenzima A. [3]

El sistema de escisión de glicina se diferencia de los otros complejos y tiene una nomenclatura diferente. [3] En este sistema, la proteína H es un dominio lipoilo libre con hélices adicionales, la proteína L es una dihidrolipoamida deshidrogenasa, la proteína P es la descarboxilasa y la proteína T transfiere la metilamina del lipoato al tetrahidrofolato (THF), produciendo metileno. -THF y amoniaco. Luego, la serina hidroximetiltransferasa utiliza el metilen-THF para sintetizar serina a partir de glicina . Este sistema forma parte de la fotorrespiración vegetal . [dieciséis]

Fuentes biológicas y degradación.

El ácido lipoico está presente en muchos alimentos en los que está unido a la lisina en las proteínas, [3] pero un poco más en los riñones, el corazón, el hígado, las espinacas, el brócoli y el extracto de levadura. [17] El ácido lipoico natural siempre está unido de forma covalente y no está fácilmente disponible en fuentes dietéticas. [3] Además, la cantidad de ácido lipoico presente en las fuentes dietéticas es baja. Por ejemplo, la purificación del ácido lipoico para determinar su estructura utilizó aproximadamente 10 toneladas de residuos de hígado, que produjeron 30 mg de ácido lipoico. [18] Como resultado, todo el ácido lipoico disponible como suplemento se sintetiza químicamente.

No se han detectado niveles iniciales (antes de la suplementación) de RLA y R-DHLA en plasma humano. [19] Se ha detectado RLA en 12,3-43,1 ng/ml después de la hidrólisis ácida, que libera ácido lipoico unido a proteínas. La hidrólisis enzimática del ácido lipoico unido a proteínas liberó 1,4-11,6 ng/ml y <1-38,2 ng/ml utilizando subtilisina y alcalasa , respectivamente. [20] [21] [22]

Las enzimas proteolíticas digestivas escinden el residuo de R-lipoilisina de los complejos enzimáticos mitocondriales derivados de los alimentos, pero no pueden escindir el enlace ácido lipoico- L - lisina amida. [23] Tanto la lipoamida sintética como la ( R )-lipoil- L -lisina se escinden rápidamente mediante lipoamidasas séricas, que liberan ácido ( R )-lipoico libre y L -lisina o amoníaco. [3] Poco se sabe sobre la degradación y utilización de sulfuros alifáticos como el ácido lipoico, excepto la cisteína . [3]

El ácido lipoico se metaboliza de diversas formas cuando se administra como suplemento dietético en mamíferos. [3] [24] Se observó degradación a ácido tetranorlipoico, oxidación de uno o ambos átomos de azufre al sulfóxido y S-metilación del sulfuro. La conjugación de ácido lipoico no modificado con glicina se detectó especialmente en ratones. [24] La degradación del ácido lipoico es similar en los humanos, aunque no está claro si los átomos de azufre se oxidan significativamente. [3] [25] Aparentemente, los mamíferos no son capaces de utilizar el ácido lipoico como fuente de azufre.

Enfermedades

Aciduria combinada malónica y metilmalónica (CMAMMA)

En la enfermedad metabólica combinada con aciduria malónica y metilmalónica (CMAMMA) debido a la deficiencia de ACSF3 , la síntesis de ácidos grasos mitocondriales (mtFASII), que es la reacción precursora de la biosíntesis de ácido lipoico, se ve afectada. [26] [27] El resultado es un grado reducido de lipoilación de importantes enzimas mitocondriales, como el complejo piruvato deshidrogenasa (PDC) y el complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (α-KGDHC). [27] La ​​suplementación con ácido lipoico no restaura la función mitocondrial. [28] [27]

Síntesis química

( R )-ácido lipoico (RLA, arriba) y ( S )-ácido lipoico (SLA, abajo). Una mezcla 1:1 ( racemato ) de ácido ( R )- y ( S )-lipoico se llama ácido ( RS )-lipoico o ácido (±)-lipoico (R/S-LA).

El SLA no existía antes de la síntesis química en 1952. [29] [30] El SLA se produce en cantidades iguales que el RLA durante los procesos de fabricación aquirales. La forma racémica se utilizó clínicamente más ampliamente en Europa y Japón entre los años 1950 y 1960, a pesar del reconocimiento temprano de que las diversas formas de LA no son bioequivalentes. [31] Los primeros procedimientos sintéticos aparecieron para RLA y SLA a mediados de la década de 1950. [32] [33] [34] [35] Los avances en la química quiral condujeron a tecnologías más eficientes para fabricar enantiómeros individuales mediante resolución clásica y síntesis asimétrica y la demanda de RLA también creció en este momento. En el siglo XXI, R/S-LA, RLA y SLA con elevadas purezas químicas y/u ópticas están disponibles en cantidades industriales. En la actualidad, la mayor parte del suministro mundial de R/S-LA y RLA se fabrica en China y cantidades más pequeñas en Italia, Alemania y Japón. RLA se produce mediante modificaciones de un proceso descrito por primera vez por Georg Lang en un Ph.D. tesis y posteriormente patentada por DeGussa. [36] [37] Aunque el RLA se favorece nutricionalmente debido a su papel "similar a una vitamina" en el metabolismo, tanto el RLA como el R/S-LA están ampliamente disponibles como suplementos dietéticos. Se sabe que tanto reacciones estereoespecíficas como no estereoespecíficas ocurren in vivo y contribuyen a los mecanismos de acción, pero la evidencia hasta la fecha indica que RLA puede ser el eutómero (la forma nutricional y terapéuticamente preferida). [38] [39]

Farmacología

Farmacocinética

Un estudio farmacocinético del RLA de sodio en humanos realizado en 2007 demostró que la concentración máxima en plasma y la biodisponibilidad son significativamente mayores que las de la forma de ácido libre, y rivalizan con los niveles plasmáticos alcanzados mediante la administración intravenosa de la forma de ácido libre. [40] Además, se alcanzaron niveles plasmáticos elevados comparables a los de modelos animales en los que se activó Nrf2. [40]

Las diversas formas de LA no son bioequivalentes. [31] [ se necesita fuente no primaria ] Muy pocos estudios comparan enantiómeros individuales con el ácido lipoico racémico. No está claro si el doble de ácido lipoico racémico puede reemplazar al RLA. [40]

La dosis tóxica de LA en gatos es mucho menor que la de humanos o perros y produce toxicidad hepatocelular. [41]

Farmacodinamia

El mecanismo y la acción del ácido lipoico cuando se suministra externamente a un organismo son controvertidos. El ácido lipoico en una célula parece inducir principalmente la respuesta al estrés oxidativo en lugar de eliminar directamente los radicales libres. Este efecto es específico de RLA. [42] A pesar del entorno fuertemente reductor, el LA se ha detectado intracelularmente tanto en forma oxidada como reducida. [43] El LA es capaz de eliminar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno en un ensayo bioquímico debido a los largos tiempos de incubación, pero hay poca evidencia de que esto ocurra dentro de una célula o de que la eliminación de radicales contribuya a los principales mecanismos de acción del LA. [42] [44] La actividad eliminadora relativamente buena del LA hacia el ácido hipocloroso (un bactericida producido por los neutrófilos que puede producir inflamación y daño tisular) se debe a la conformación tensa del anillo de ditiolano de 5 miembros, que se pierde al reducirse a DHLA. En las células, el LA se reduce a ácido dihidrolipoico, que generalmente se considera la forma más bioactiva de LA y la forma responsable de la mayoría de los efectos antioxidantes y de reducir las actividades redox del hierro y el cobre libres. [45] Esta teoría ha sido cuestionada debido al alto nivel de reactividad de los dos sulfhidrilos libres, las bajas concentraciones intracelulares de DHLA, así como la rápida metilación de uno o ambos sulfhidrilos, la rápida oxidación de las cadenas laterales a metabolitos más cortos y la rápida salida de la célula. Aunque se han encontrado tanto DHLA como LA dentro de las células después de la administración, la mayor parte del DHLA intracelular probablemente existe como disulfuros mixtos con varios residuos de cisteína de proteínas citosólicas y mitocondriales. [38] Hallazgos recientes sugieren que los efectos terapéuticos y antienvejecimiento se deben a la modulación de la transducción de señales y la transcripción de genes, que mejoran el estado antioxidante de la célula. Sin embargo, esto probablemente ocurre a través de mecanismos prooxidantes, no mediante efectos reductores o eliminadores de radicales. [42] [44] [46]

Todas las formas disulfuro de LA (R/S-LA, RLA y SLA) se pueden reducir a DHLA, aunque en sistemas modelo se han informado reducciones tanto específicas de tejido como estereoselectivas (preferencia por un enantiómero sobre el otro). Al menos dos enzimas citosólicas, la glutatión reductasa (GR) y la tioredoxina reductasa (Trx1), y dos enzimas mitocondriales, la lipoamida deshidrogenasa y la tioredoxina reductasa (Trx2), reducen el LA. El GR citosólico reduce estereoselectivamente el SLA, mientras que Trx1, Trx2 y la lipoamida deshidrogenasa reducen estereoselectivamente el RLA. El ácido ( R )-(+)-lipoico se reduce enzimática o químicamente a ácido ( R )-(-)-dihidrolipoico, mientras que el ácido ( S )-(-)-lipoico se reduce a ácido ( S )-(+)-dihidrolipoico. . [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] El ácido dihidrolipoico (DHLA) también se puede formar intracelular y extracelularmente mediante reacciones de intercambio no enzimáticas de disulfuro de tiol . [54]

El RLA puede funcionar in vivo como una vitamina B y en dosis más altas como nutrientes de origen vegetal, como la curcumina , el sulforafano , el resveratrol y otras sustancias nutricionales que inducen las enzimas de desintoxicación de fase II , actuando así como agentes citoprotectores. [46] [55] Esta respuesta al estrés mejora indirectamente la capacidad antioxidante de la célula. [42]

Se demostró que el enantiómero ( S ) de LA es tóxico cuando se administra a ratas con deficiencia de tiamina. [56] [57]

Varios estudios han demostrado que el SLA tiene una actividad menor que el RLA o interfiere con los efectos específicos del RLA mediante inhibición competitiva . [58] [59] [60] [61] [62]

Usos

R/S-LA y RLA están ampliamente disponibles como suplementos nutricionales de venta libre en los Estados Unidos en forma de cápsulas, tabletas y líquidos acuosos, y se han comercializado como antioxidantes . [3]

Aunque el cuerpo puede sintetizar LA, también puede absorberlo a través de la dieta. Es probable que la suplementación dietética en dosis de 200 a 600 mg proporcione hasta 1.000 veces la cantidad disponible en una dieta regular. La absorción gastrointestinal es variable y disminuye con el uso de los alimentos. Por lo tanto, se recomienda tomar LA dietético entre 30 y 60 minutos antes o al menos 120 minutos después de una comida. Los niveles sanguíneos máximos de LA se alcanzan entre 30 y 60 minutos después de la suplementación dietética y se cree que se metaboliza en gran medida en el hígado. [63]

En Alemania, el LA está aprobado como fármaco para el tratamiento de la neuropatía diabética desde 1966 y está disponible como producto farmacéutico sin receta. [64]

Investigación clínica

Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer en 2013, "no existe evidencia científica confiable en este momento de que el ácido lipoico prevenga el desarrollo o la propagación del cáncer". [65] A partir de 2015, el ALA administrado por vía intravenosa no está aprobado en ningún lugar del mundo, excepto en Alemania, para la neuropatía diabética , pero se ha demostrado que es razonablemente seguro y eficaz. [66] En 2012, no había pruebas convincentes de que el ácido alfa lipoico ayude a las personas con trastornos mitocondriales . [67] Una revisión de 2018 recomendó el ALA como suplemento contra la obesidad con dosis bajas (< 600 mg/día) durante un período corto (<10 semanas); sin embargo, es demasiado caro para ser práctico como terapia complementaria para la obesidad. [68]

Otros ácidos lipoicos

Ver también

Referencias

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