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Ciclo del ácido cítrico

Descripción general del ciclo del ácido cítrico.

El ciclo del ácido cítrico —también conocido como ciclo de Krebs , ciclo de Szent-Györgyi-Krebs o ciclo TCA (ciclo del ácido tricarboxílico) [1] [2] —es una serie de reacciones bioquímicas para liberar la energía almacenada en los nutrientes a través de la oxidación. de acetil-CoA derivada de carbohidratos , grasas y proteínas . La energía química liberada está disponible en forma de ATP . El ciclo de Krebs lo utilizan los organismos que respiran (a diferencia de los organismos que fermentan ) para generar energía, ya sea mediante respiración anaeróbica o respiración aeróbica . Además, el ciclo proporciona precursores de ciertos aminoácidos , así como del agente reductor NADH , que se utilizan en muchas otras reacciones. Su importancia central para muchas vías bioquímicas sugiere que fue uno de los primeros componentes del metabolismo . [3] [4] Aunque se califica como un 'ciclo', no es necesario que los metabolitos sigan solo una ruta específica; Se han reconocido al menos tres segmentos alternativos del ciclo del ácido cítrico. [5]

El nombre de esta vía metabólica se deriva del ácido cítrico (un ácido tricarboxílico , a menudo llamado citrato, ya que la forma ionizada predomina en el pH biológico [6] ) que se consume y luego se regenera mediante esta secuencia de reacciones para completar el ciclo. El ciclo consume acetato (en forma de acetil-CoA ) y agua , reduce el NAD + a NADH, liberando dióxido de carbono. El NADH generado por el ciclo del ácido cítrico se introduce en la vía de fosforilación oxidativa (transporte de electrones). El resultado neto de estas dos vías estrechamente relacionadas es la oxidación de nutrientes para producir energía química utilizable en forma de ATP .

En las células eucariotas , el ciclo del ácido cítrico ocurre en la matriz de la mitocondria . En las células procarióticas , como las bacterias, que carecen de mitocondrias, la secuencia de reacción del ciclo del ácido cítrico se realiza en el citosol con el gradiente de protones para la producción de ATP a través de la superficie de la célula ( membrana plasmática ) en lugar de en la membrana interna de la mitocondria .

Por cada molécula de piruvato (de la glucólisis), el rendimiento total de compuestos que contienen energía del ciclo del ácido cítrico es de tres NADH, un FADH 2 y un GTP . [7]

Descubrimiento

Varios de los componentes y reacciones del ciclo del ácido cítrico fueron establecidos en la década de 1930 por la investigación de Albert Szent-Györgyi , quien recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937 específicamente por sus descubrimientos relacionados con el ácido fumárico , un componente del ciclo. . [8] Hizo este descubrimiento estudiando el músculo del pecho de una paloma. Debido a que este tejido mantiene bien su capacidad oxidativa después de descomponerse en el molino Latapie y liberarse en soluciones acuosas, el músculo de la pechuga de paloma estaba muy bien calificado para el estudio de las reacciones oxidativas. [9] El ciclo del ácido cítrico en sí fue finalmente identificado en 1937 por Hans Adolf Krebs y William Arthur Johnson mientras estaban en la Universidad de Sheffield , [10] por lo que el primero recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, y por quien el El ciclo a veces se denomina "ciclo de Krebs". [11]

Descripción general

Diagrama estructural del acetil-CoA: la porción en azul, a la izquierda, es el grupo acetilo ; la porción en negro es coenzima A.

El ciclo del ácido cítrico es una vía metabólica que conecta el metabolismo de los carbohidratos , las grasas y las proteínas . Las reacciones del ciclo son llevadas a cabo por ocho enzimas que oxidan completamente el acetato (una molécula de dos carbonos), en forma de acetil-CoA, en dos moléculas de dióxido de carbono y agua. A través del catabolismo de azúcares, grasas y proteínas, se produce el producto orgánico de dos carbonos acetil-CoA que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Las reacciones del ciclo también convierten tres equivalentes de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD + ) en tres equivalentes de NAD + reducido (NADH), un equivalente de flavina adenina dinucleótido (FAD) en un equivalente de FADH 2 y un equivalente cada uno de guanosina. difosfato (PIB) y fosfato inorgánico (P i ) en un equivalente de trifosfato de guanosina (GTP). El NADH y el FADH 2 generados por el ciclo del ácido cítrico son, a su vez, utilizados por la vía de la fosforilación oxidativa para generar ATP rico en energía.

Una de las principales fuentes de acetil-CoA proviene de la descomposición de azúcares por glucólisis que produce piruvato que a su vez es descarboxilado por el complejo de piruvato deshidrogenasa generando acetil-CoA de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

CH3C ( =O)C(=O)O −piruvato+ HSCoA + NAD + →CH3C ( =O)SCoAacetil-CoA+ NADH + CO 2

El producto de esta reacción, acetil-CoA, es el punto de partida del ciclo del ácido cítrico. El acetil-CoA también se puede obtener a partir de la oxidación de ácidos grasos . A continuación se muestra un esquema esquemático del ciclo:

Pasos

Hay diez pasos básicos en el ciclo del ácido cítrico, como se describe a continuación. El ciclo se suministra continuamente con carbono nuevo en forma de acetil-CoA , entrando en el paso 0 de la tabla. [14]

Dos átomos de carbono se oxidan a CO 2 , la energía de estas reacciones se transfiere a otros procesos metabólicos a través de GTP (o ATP) y como electrones en NADH y QH 2 . El NADH generado en el ciclo del ácido cítrico puede posteriormente oxidarse (donar sus electrones) para impulsar la síntesis de ATP en un tipo de proceso llamado fosforilación oxidativa . [6] FADH 2 está unido covalentemente a la succinato deshidrogenasa , una enzima que funciona tanto en el ciclo del ácido cítrico como en la cadena de transporte de electrones mitocondrial en la fosforilación oxidativa. FADH 2 , por lo tanto, facilita la transferencia de electrones a la coenzima Q , que es el aceptor final de electrones de la reacción catalizada por el complejo succinato:ubiquinona oxidorreductasa, actuando también como intermediario en la cadena de transporte de electrones . [15]

Las mitocondrias de los animales, incluidos los humanos, poseen dos succinil-CoA sintetasas: una que produce GTP a partir del PIB y otra que produce ATP a partir de ADP. [16] Las plantas tienen el tipo que produce ATP (succinil-CoA sintetasa formadora de ADP). [14] Varias de las enzimas del ciclo pueden estar ligeramente asociadas en un complejo proteico multienzimático dentro de la matriz mitocondrial . [17]

El GTP que se forma por la succinil-CoA sintetasa formadora de GDP puede ser utilizado por la nucleósido-difosfato quinasa para formar ATP (la reacción catalizada es GTP + ADP → GDP + ATP). [15]

Productos

Los productos del primer turno del ciclo son un GTP (o ATP ), tres NADH , un FADH 2 y dos CO 2 .

Debido a que se producen dos moléculas de acetil-CoA a partir de cada molécula de glucosa , se requieren dos ciclos por molécula de glucosa. Por tanto, al final de dos ciclos, los productos son: dos GTP, seis NADH, dos FADH 2 y cuatro CO 2 . [18]

Las reacciones anteriores están equilibradas si P i representa el ion H 2 PO 4 − , ADP y GDP los iones ADP 2− y GDP 2− , respectivamente, y ATP y GTP los iones ATP 3− y GTP 3− , respectivamente.

El número total de moléculas de ATP obtenidas después de la oxidación completa de una glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa se estima entre 30 y 38. [19]

Eficiencia

El rendimiento máximo teórico de ATP mediante la oxidación de una molécula de glucosa en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa es 38 (suponiendo 3 equivalentes molares de ATP por equivalente de NADH y 2 ATP por FADH 2 ). En los eucariotas se generan dos equivalentes de NADH y dos equivalentes de ATP en la glucólisis , que tiene lugar en el citoplasma . Si se transporta utilizando la lanzadera de glicerol fosfato en lugar de la lanzadera de malato-aspartato , el transporte de dos de estos equivalentes de NADH a las mitocondrias consume efectivamente dos equivalentes de ATP, reduciendo así la producción neta de ATP a 36. Además, las ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido La fuga de protones a través de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de la ATP sintasa /bomba de protones comúnmente reducen el rendimiento de ATP de NADH y FADH 2 a menos que el rendimiento máximo teórico. [19] Los rendimientos observados, por lo tanto, están más cerca de ~2,5 ATP por NADH y ~1,5 ATP por FADH 2 , lo que reduce aún más la producción neta total de ATP a aproximadamente 30. [20] Una evaluación del rendimiento total de ATP con datos recientemente revisados La relación protón-ATP proporciona una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa. [21]

Variación

Si bien el ciclo del ácido cítrico en general está altamente conservado, existe una variabilidad significativa en las enzimas que se encuentran en diferentes taxones [22] (tenga en cuenta que los diagramas en esta página son específicos de la variante de la vía de los mamíferos).

Existen algunas diferencias entre eucariotas y procariotas. La conversión de D- treo -isocitrato en 2-oxoglutarato es catalizada en eucariotas por la EC 1.1.1.41 dependiente de NAD + , mientras que los procariotas emplean la EC 1.1.1.42 dependiente de NADP + . [23] De manera similar, la conversión de ( S )-malato en oxalacetato es catalizada en eucariotas por la EC 1.1.1.37 dependiente de NAD + , mientras que la mayoría de los procariotas utilizan una enzima dependiente de quinona, EC 1.1.5.4. [24]

Un paso con una variabilidad significativa es la conversión de succinil-CoA en succinato. La mayoría de los organismos utilizan EC 6.2.1.5, succinato-CoA ligasa (formadora de ADP) (a pesar de su nombre, la enzima opera en la vía en la dirección de la formación de ATP). En los mamíferos también opera una enzima formadora de GTP, la succinato-CoA ligasa (formadora de PIB) (EC 6.2.1.4). El nivel de utilización de cada isoforma depende del tejido. [25] En algunas bacterias productoras de acetato, como Acetobacter aceti , una enzima completamente diferente cataliza esta conversión: EC 2.8.3.18, succinil-CoA:acetato CoA-transferasa. Esta enzima especializada vincula el ciclo del TCA con el metabolismo del acetato en estos organismos. [26] Algunas bacterias, como Helicobacter pylori , emplean otra enzima más para esta conversión: succinil-CoA:acetoacetato CoA-transferasa (EC 2.8.3.5). [27]

También existe cierta variabilidad en el paso anterior: la conversión de 2-oxoglutarato en succinil-CoA. Si bien la mayoría de los organismos utilizan la ubicua 2-oxoglutarato deshidrogenasa dependiente de NAD + , algunas bacterias utilizan una 2-oxoglutarato sintasa dependiente de ferredoxina (EC 1.2.7.3). [28] Otros organismos, incluidas las bacterias y arqueas estrictamente autótrofas y metanotróficas, evitan por completo la succinil-CoA y convierten el 2-oxoglutarato en succinato mediante succinato semialdehído , utilizando EC 4.1.1.71, 2-oxoglutarato descarboxilasa, y EC 1.2.1.79, succinato. -semialdehído deshidrogenasa. [29]

En el cáncer , se producen importantes trastornos metabólicos que garantizan la proliferación de las células tumorales y, en consecuencia, se pueden acumular metabolitos que sirven para facilitar la tumorigénesis , denominados oncometabolitos . [30] Entre los oncometabolitos mejor caracterizados se encuentra el 2-hidroxiglutarato , que se produce a través de una mutación heterocigótica de ganancia de función (específicamente neomórfica ) en la isocitrato deshidrogenasa (IDH) (que en circunstancias normales cataliza la oxidación del isocitrato a oxalosuccinato , que luego se descarboxila espontáneamente a alfa-cetoglutarato , como se analizó anteriormente; en este caso se produce un paso de reducción adicional después de la formación de alfa-cetoglutarato a través de NADPH para producir 2-hidroxiglutarato), y por lo tanto, la IDH se considera un oncogén . En condiciones fisiológicas, el 2-hidroxiglutarato es un producto menor de varias vías metabólicas como error, pero se convierte fácilmente en alfa-cetoglutarato a través de las enzimas hidroxiglutarato deshidrogenasa ( L2HGDH y D2HGDH ) [31], pero no tiene un papel fisiológico conocido en las células de mamíferos; Es de destacar que, en el cáncer, el 2-hidroxiglutarato es probablemente un metabolito terminal, ya que los experimentos de etiquetado de isótopos de líneas celulares de cáncer colorrectal muestran que su conversión nuevamente a alfa-cetoglutarato es demasiado baja para medirla. [32] En el cáncer, el 2-hidroxiglutarato sirve como inhibidor competitivo para una serie de enzimas que facilitan las reacciones a través del alfa-cetoglutarato en dioxigenasas dependientes de alfa-cetoglutarato . Esta mutación produce varios cambios importantes en el metabolismo de la célula. Por un lado, debido a que hay una reducción adicional catalizada por NADPH, esto puede contribuir al agotamiento de las reservas celulares de NADPH y también a reducir los niveles de alfa-cetoglutarato disponibles para la célula. En particular, el agotamiento de NADPH es problemático porque el NADPH está altamente compartimentado y no puede difundirse libremente entre los orgánulos de la célula. Se produce en gran medida a través de la vía de las pentosas fosfato en el citoplasma. El agotamiento de NADPH da como resultado un aumento del estrés oxidativo dentro de la célula, ya que es un cofactor necesario en la producción de GSH , y este estrés oxidativo puede provocar daños en el ADN. También hay cambios a nivel genético y epigenético a través de la función de las histonas lisina desmetilasas.(KDM) y enzimas de translocación diez-once (TET); normalmente, los TET hidroxilan 5-metilcitosinas para prepararlas para la desmetilación. Sin embargo, en ausencia de alfa-cetoglutarato esto no se puede hacer y, por lo tanto, se produce una hipermetilación del ADN de la célula, lo que sirve para promover la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) e inhibir la diferenciación celular. Se observa un fenómeno similar para la familia Jumonji C de KDM que requiere una hidroxilación para realizar la desmetilación en el grupo épsilon-amino metilo. [33] Además, la incapacidad de las prolil hidroxilasas para catalizar reacciones da como resultado la estabilización del factor alfa inducible por hipoxia , que es necesario para promover la degradación de este último (ya que en condiciones de bajo nivel de oxígeno no habrá un sustrato adecuado para la hidroxilación). Esto da como resultado un fenotipo pseudohipóxico en la célula cancerosa que promueve la angiogénesis , la reprogramación metabólica, el crecimiento celular y la migración . [ cita necesaria ]

Regulación

Regulación alostérica por metabolitos . La regulación del ciclo del ácido cítrico está determinada en gran medida por la inhibición del producto y la disponibilidad del sustrato. Si se permitiera que el ciclo transcurriera sin control, se podrían desperdiciar grandes cantidades de energía metabólica en la sobreproducción de coenzimas reducidas como NADH y ATP. El principal sustrato final del ciclo es el ADP, que se convierte en ATP. Una cantidad reducida de ADP provoca la acumulación del precursor NADH que a su vez puede inhibir varias enzimas. NADH, un producto de todas las deshidrogenasas del ciclo del ácido cítrico con excepción de la succinato deshidrogenasa , inhibe la piruvato deshidrogenasa , la isocitrato deshidrogenasa , la α-cetoglutarato deshidrogenasa y también la citrato sintasa . La acetil-coA inhibe la piruvato deshidrogenasa , mientras que la succinil-CoA inhibe la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la citrato sintasa . Cuando se prueba in vitro con enzimas TCA, el ATP inhibe la citrato sintasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa ; sin embargo, los niveles de ATP no cambian más del 10% in vivo entre reposo y ejercicio vigoroso. No existe ningún mecanismo alostérico conocido que pueda explicar grandes cambios en la velocidad de reacción de un efector alostérico cuya concentración cambia menos del 10%. [6]

El citrato se utiliza para la inhibición por retroalimentación, ya que inhibe la fosfofructocinasa , una enzima implicada en la glucólisis que cataliza la formación de fructosa 1,6-bisfosfato , un precursor del piruvato. Esto evita una tasa de flujo alta y constante cuando hay una acumulación de citrato y una disminución del sustrato para la enzima. [34]

Regulación por el calcio . El calcio también se utiliza como regulador en el ciclo del ácido cítrico. Los niveles de calcio en la matriz mitocondrial pueden alcanzar hasta decenas de niveles micromolares durante la activación celular. [35] Activa la piruvato deshidrogenasa fosfatasa que a su vez activa el complejo de piruvato deshidrogenasa . El calcio también activa la isocitrato deshidrogenasa y la α-cetoglutarato deshidrogenasa . [36] Esto aumenta la velocidad de reacción de muchos de los pasos del ciclo y, por lo tanto, aumenta el flujo a lo largo de la vía. [ cita necesaria ]

Regulación transcripcional . Trabajos recientes han demostrado un vínculo importante entre los intermediarios del ciclo del ácido cítrico y la regulación de los factores inducibles por hipoxia ( HIF ). HIF desempeña un papel en la regulación de la homeostasis del oxígeno y es un factor de transcripción que se dirige a la angiogénesis , la remodelación vascular , la utilización de la glucosa , el transporte de hierro y la apoptosis . HIF se sintetiza de manera constitutiva y la hidroxilación de al menos uno de dos residuos de prolina críticos media su interacción con el complejo de ubiquitina ligasa E3 de von Hippel Lindau , que los dirige para una rápida degradación. Esta reacción está catalizada por prolil 4-hidroxilasas . El fumarato y el succinato se han identificado como potentes inhibidores de las prolil hidroxilasas, lo que conduce a la estabilización del HIF. [37]

Principales vías metabólicas que convergen en el ciclo del ácido cítrico.

Varias vías catabólicas convergen en el ciclo del ácido cítrico. La mayoría de estas reacciones añaden intermediarios al ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, se conocen como reacciones anapleróticas , del griego que significa "llenar". Estos aumentan la cantidad de acetil CoA que el ciclo puede transportar, aumentando la capacidad de la mitocondria para llevar a cabo la respiración si esto es un factor limitante. Los procesos que eliminan intermediarios del ciclo se denominan reacciones "catapleróticas". [38]

En esta sección y en la siguiente, los intermedios del ciclo del ácido cítrico se indican en cursiva para distinguirlos de otros sustratos y productos finales.

Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna y hacia la matriz. Aquí pueden oxidarse y combinarse con la coenzima A para formar CO 2 , acetil-CoA y NADH , como en el ciclo normal. [39]

Sin embargo, también es posible que el piruvato sea carboxilado por la piruvato carboxilasa para formar oxaloacetato . Esta última reacción "llena" la cantidad de oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica, que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar acetil-CoA cuando las necesidades energéticas del tejido (por ejemplo, en el músculo ) aumentan repentinamente por la actividad. [40]

En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermedios (por ejemplo , citrato , isocitrato , alfa-cetoglutarato , succinato , fumarato , malato y oxaloacetato ) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Por lo tanto, agregar más de cualquiera de estos intermediarios a la mitocondria significa que esa cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermediarios a medida que uno se convierte en el otro. Por tanto, la adición de cualquiera de ellos al ciclo tiene un efecto anaplerótico y su eliminación tiene un efecto cataplerótico. Estas reacciones anapleróticas y catapleróticas, durante el transcurso del ciclo, aumentarán o disminuirán la cantidad de oxalacetato disponible para combinarse con acetil-CoA para formar ácido cítrico . Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por parte de la mitocondria y, por tanto, la disponibilidad de ATP para la célula. [40]

El acetil-CoA , en cambio, derivado de la oxidación del piruvato, o de la beta-oxidación de los ácidos grasos , es el único combustible para entrar en el ciclo del ácido cítrico. En cada vuelta del ciclose consume una molécula de acetil-CoA por cada molécula de oxalacetato presente en la matriz mitocondrial, y nunca se regenera. Es la oxidación de la porción acetato de acetil-CoA la que produce CO 2 y agua, y la energía así liberada se captura en forma de ATP. [40] Los tres pasos de la beta-oxidación se parecen a los pasos que ocurren en la producción de oxaloacetato a partir de succinato en el ciclo del TCA. La acil-CoA se oxida a trans-Enoil-CoA mientras que el FAD se reduce a FADH 2 , que es similar a la oxidación del succinato a fumarato. A continuación, la trans-Enoil-CoA se hidrata a través del doble enlace a beta-hidroxiacil-CoA, al igual que el fumarato se hidrata a malato. Por último, la beta-hidroxiacil-CoA se oxida a beta-cetoacil-CoA mientras que el NAD+ se reduce a NADH, que sigue el mismo proceso que la oxidación del malato a oxaloacetato . [41]

En el hígado, la carboxilación del piruvato citosólico en oxalacetato intramitocondrial es un paso temprano en la vía gluconeogénica que convierte el lactato y la alanina desaminada en glucosa, [39] [40] bajo la influencia de altos niveles de glucagón y/o epinefrina en la sangre. [40] Aquí, la adición de oxaloacetato a la mitocondria no tiene un efecto anaplerótico neto, ya que otro intermedio del ciclo del ácido cítrico ( malato ) se elimina inmediatamente de la mitocondria para convertirse en oxaloacetato citosólico, que finalmente se convierte en glucosa, en un proceso que es casi el inverso de la glucólisis . [40]

En el catabolismo de las proteínas , las proteasas descomponen las proteínas en los aminoácidos que las constituyen. Sus esqueletos carbonados (es decir, los aminoácidos desaminados) pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico como intermediarios (p. ej., alfa-cetoglutarato derivado del glutamato o la glutamina), que tienen un efecto anaplerótico en el ciclo, o, en el caso de la leucina , isoleucina . , lisina , fenilalanina , triptófano y tirosina , se convierten en acetil-CoA que puede quemarse en CO 2 y agua, o usarse para formar cuerpos cetónicos , que también solo pueden quemarse en tejidos distintos del hígado donde se forman. , o excretado a través de la orina o el aliento. [40] Por lo tanto, estos últimos aminoácidos se denominan aminoácidos "cetogénicos", mientras que aquellos que entran en el ciclo del ácido cítrico como intermediarios sólo pueden eliminarse catapleróticamente entrando en la vía gluconeogénica a través del malato , que se transporta fuera de la mitocondria para convertirse en ácido citosólico. oxaloacetato y finalmente en glucosa . Estos son los llamados aminoácidos "glucogénicos". La alanina, la cisteína, la glicina, la serina y la treonina desaminadas se convierten en piruvato y, en consecuencia, pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico como oxaloacetato (una reacción anaplerótica) o como acetil-CoA para eliminarse como CO 2 y agua. [40]

En el catabolismo de las grasas , los triglicéridos se hidrolizan para descomponerlos en ácidos grasos y glicerol . En el hígado, el glicerol se puede convertir en glucosa mediante gluconeogénesis a través de dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído-3-fosfato . En el músculo esquelético, el glicerol se utiliza en la glucólisis convirtiendo el glicerol en glicerol-3-fosfato , luego en dihidroxiacetona fosfato (DHAP) , y luego en gliceraldehído-3-fosfato. [42]

En muchos tejidos, especialmente el corazón y el músculo esquelético , los ácidos grasos se descomponen mediante un proceso conocido como beta oxidación , que da como resultado la producción de acetil-CoA mitocondrial , que puede utilizarse en el ciclo del ácido cítrico. La oxidación beta de ácidos grasos con un número impar de puentes de metileno produce propionil-CoA , que luego se convierte en succinil-CoA y se introduce en el ciclo del ácido cítrico como un intermedio anaplerótico. [43]

La energía total obtenida de la descomposición completa de una molécula de glucosa (de seis carbonos) mediante la glucólisis , la formación de 2 moléculas de acetil-CoA , su catabolismo en el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa equivale a aproximadamente 30 moléculas de ATP , en eucariotas . El número de moléculas de ATP derivadas de la oxidación beta de un segmento de 6 carbonos de una cadena de ácido graso y la oxidación posterior de las 3 moléculas resultantes de acetil-CoA es 40. [ cita necesaria ]

Los intermediarios del ciclo del ácido cítrico sirven como sustratos para procesos biosintéticos.

En esta subpartida, como en la anterior, los intermedios de TCA se identifican en cursiva .

Varios de los intermedios del ciclo del ácido cítrico se utilizan para la síntesis de compuestos importantes, que tendrán importantes efectos catapleróticos en el ciclo. [40] La acetil-CoA no se puede transportar fuera de la mitocondria. Para obtener acetil-CoA citosólica, el citrato se elimina del ciclo del ácido cítrico y se transporta a través de la membrana mitocondrial interna hasta el citosol. Allí es escindido por la ATP citrato liasa en acetil-CoA y oxaloacetato. El oxaloacetato regresa a la mitocondria como malato (y luego se convierte nuevamente en oxaloacetato para transferir más acetil-CoA fuera de la mitocondria). [44] La acetil-CoA citosólica se utiliza para la síntesis de ácidos grasos y la producción de colesterol . El colesterol , a su vez, puede utilizarse para sintetizar hormonas esteroides , sales biliares y vitamina D. [39] [40]

Los esqueletos carbonados de muchos aminoácidos no esenciales están formados por intermediarios del ciclo del ácido cítrico. Para convertirlos en aminoácidos, los alfa cetoácidos formados a partir de los intermedios del ciclo del ácido cítrico tienen que adquirir sus grupos amino del glutamato en una reacción de transaminación , en la que el fosfato de piridoxal es un cofactor. En esta reacción el glutamato se convierte en alfa-cetoglutarato , que es un intermedio del ciclo del ácido cítrico. Los intermediarios que pueden proporcionar los esqueletos carbonados para la síntesis de aminoácidos son el oxaloacetato , que forma aspartato y asparagina ; y alfa-cetoglutarato que forma glutamina , prolina y arginina . [39] [40]

De estos aminoácidos, el aspartato y la glutamina se utilizan, junto con átomos de carbono y nitrógeno de otras fuentes, para formar las purinas que se utilizan como bases en el ADN y el ARN , así como en ATP , AMP , GTP , NAD , FAD y CoA . [40]

Las pirimidinas están parcialmente formadas a partir de aspartato (derivado del oxalacetato ). Las pirimidinas, timina , citosina y uracilo , forman las bases complementarias de las bases purínicas en el ADN y el ARN, y también son componentes de CTP , UMP , UDP y UTP . [40]

La mayoría de los átomos de carbono de las porfirinas provienen del intermedio del ciclo del ácido cítrico, la succinil-CoA . Estas moléculas son un componente importante de las hemoproteínas , como la hemoglobina , la mioglobina y varios citocromos . [40]

Durante la gluconeogénesis, el oxalacetato mitocondrial se reduce a malato , que luego se transporta fuera de la mitocondria para volver a oxidarse a oxaloacetato en el citosol. Luego, el oxalacetato citosólico se descarboxila a fosfoenolpiruvato mediante la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , que es el paso limitante de la velocidad en la conversión de casi todos los precursores gluconeogénicos (como los aminoácidos glucogénicos y el lactato) en glucosa por parte del hígado y el riñón . [39] [40]

Debido a que el ciclo del ácido cítrico participa en procesos catabólicos y anabólicos , se le conoce como vía anfibólica . Evan MWDuo Haga clic en los genes, proteínas y metabolitos a continuación para vincular a los artículos respectivos. [§ 1]

  1. ^ El mapa de ruta interactivo se puede editar en WikiPathways: "TCACicle_WP78".

La glucosa alimenta el ciclo de los TCA a través del lactato circulante.

El papel metabólico del lactato es bien reconocido como combustible para los tejidos , las citopatías mitocondriales como la citopatía DPH y el campo científico de la oncología ( tumores ). En el ciclo de Cori clásico , los músculos producen lactato que luego es absorbido por el hígado para la gluconeogénesis . Nuevos estudios sugieren que el lactato puede utilizarse como fuente de carbono para el ciclo del TCA. [45]

Evolución

Se cree que los componentes del ciclo del ácido cítrico se derivaron de bacterias anaeróbicas y que el propio ciclo del TCA puede haber evolucionado más de una vez. [46] Puede incluso ser anterior a la biosis: los sustratos parecen sufrir la mayoría de las reacciones de forma espontánea en presencia de radicales persulfato . [47] Teóricamente, existen varias alternativas al ciclo TCA; sin embargo, el ciclo TCA parece ser el más eficiente. Si varias alternativas del TCA hubieran evolucionado de forma independiente, todas parecen haber convergido en el ciclo del TCA. [48] ​​[49]

Ver también

Referencias

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enlaces externos

Scholia tiene un perfil para el ciclo TCA (también conocido como ciclo de Krebs o ácido cítrico) (Q27436670).