stringtranslate.com

hemo


Unión de oxígeno a un grupo protésico hemo.

Heme ( inglés americano ), o haem ( inglés de la Commonwealth , ambos pronunciados / hi:m / HEEM ), es un componente molecular de la hemoglobina que contiene hierro en forma de anillo , que es necesario para unir el oxígeno en el torrente sanguíneo . Está compuesto por cuatro anillos de pirrol con 2 cadenas laterales de vinilo y 2 de ácido propiónico . [1] El hemo se biosintetiza tanto en la médula ósea como en el hígado . [2]


El hemo juega un papel fundamental en múltiples reacciones redox diferentes en mamíferos, debido a su capacidad para transportar la fracción de oxígeno. Las reacciones incluyen metabolismo oxidativo ( citocromo c oxidasa , succinato deshidrogenasa ), desintoxicación xenobiótica a través de las vías del citocromo P450 (incluido el metabolismo de algunos fármacos), detección de gases ( guanil ciclasas , óxido nítrico sintasa) y procesamiento de microARN (DGCR8). [3] [4]

El hemo es un complejo de coordinación "que consta de un ion hierro coordinado con una tetraporfirina que actúa como ligando tetradentado y con uno o dos ligandos axiales". [5] La definición es vaga y muchas representaciones omiten los ligandos axiales. [6] Entre las metaloporfirinas desplegadas por las metaloproteínas como grupos protésicos , el hemo es uno de los más utilizados [7] y define una familia de proteínas conocidas como hemoproteínas . Los hemo se reconocen más comúnmente como componentes de la hemoglobina , el pigmento rojo de la sangre , pero también se encuentran en otras hemoproteínas biológicamente importantes, como la mioglobina , los citocromos , las catalasas , la hemo peroxidasa y la óxido nítrico sintasa endotelial . [8] [9]


La palabra haem se deriva del griego αἷμα haima que significa "sangre".

Modelo de relleno de espacio de la subunidad Fe- protoporfirina IX del hemo B. Se omiten los ligandos axiales. Esquema de colores: gris=hierro, azul=nitrógeno, negro=carbono, blanco=hidrógeno, rojo=oxígeno

Función

El grupo hemo de la succinato deshidrogenasa se une a la histidina , un transportador de electrones en la cadena de transferencia de electrones mitocondrial . La gran esfera semitransparente indica la ubicación del ion hierro . Del AP : 1YQ3 ​.

Las hemoproteínas tienen diversas funciones biológicas que incluyen el transporte de gases diatómicos , catálisis química , detección de gases diatómicos y transferencia de electrones . El hierro hemo sirve como fuente o sumidero de electrones durante la transferencia de electrones o la química redox . En las reacciones de peroxidasa , la molécula de porfirina también sirve como fuente de electrones, pudiendo deslocalizar electrones radicales en el anillo conjugado. En el transporte o detección de gases diatómicos, el gas se une al hierro hemo. Durante la detección de gases diatómicos, la unión del ligando del gas al hierro hemo induce cambios conformacionales en la proteína circundante. [10] En general, los gases diatómicos solo se unen al hemo reducido, como Fe (II) ferroso, mientras que la mayoría de las peroxidasas circulan entre Fe (III) y Fe (IV) y las hemoproteínas involucradas en el ciclo redox mitocondrial, oxidación-reducción, entre Fe ( II) y Fe(III).

Se ha especulado que la función evolutiva original de las hemoproteínas era la transferencia de electrones en vías primitivas de fotosíntesis basadas en azufre en organismos ancestrales similares a las cianobacterias antes de la aparición del oxígeno molecular . [11]

Las hemoproteínas logran su notable diversidad funcional modificando el entorno del macrociclo del hemo dentro de la matriz proteica. [12] Por ejemplo, la capacidad de la hemoglobina para suministrar oxígeno de manera efectiva a los tejidos se debe a residuos de aminoácidos específicos ubicados cerca de la molécula del hemo. [13] La hemoglobina se une reversiblemente al oxígeno en los pulmones cuando el pH es alto y la concentración de dióxido de carbono es baja. Cuando la situación se invierte (pH bajo y concentraciones altas de dióxido de carbono), la hemoglobina liberará oxígeno a los tejidos. Este fenómeno, que establece que la afinidad de unión del oxígeno de la hemoglobina es inversamente proporcional tanto a la acidez como a la concentración de dióxido de carbono, se conoce como efecto Bohr . [14] El mecanismo molecular detrás de este efecto es la organización estérica de la cadena de globina ; un residuo de histidina , ubicado adyacente al grupo hemo, se carga positivamente en condiciones ácidas (que son causadas por el CO 2 disuelto en los músculos que trabajan, etc.), liberando oxígeno del grupo hemo. [15]

Tipos

hemos mayores

Hay varios tipos de hemo biológicamente importantes:

Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo B.
Estructura de la subunidad Fe-porfirina del hemo A. [16] El hemo A se sintetiza a partir del hemo B. En dos reacciones secuenciales se añade un resto 17-hidroxietilfarnesilo en la posición 2 y un aldehído en la posición 8. [17]

El tipo más común es el hemo B ; otros tipos importantes incluyen el hemo A y el hemo C. Los hemo aislados se designan comúnmente con letras mayúsculas, mientras que los hemo unidos a proteínas se designan con letras minúsculas. El citocromo a se refiere al hemo A en combinación específica con una proteína de membrana que forma una porción de la citocromo c oxidasa . [18]

Otros hemos

El siguiente sistema de numeración de carbonos de las porfirinas es una numeración más antigua utilizada por los bioquímicos y no el sistema de numeración del 1 al 24 recomendado por la IUPAC , que se muestra en la tabla anterior.

Los nombres de los citocromos típicamente (pero no siempre) reflejan los tipos de hemo que contienen: el citocromo a contiene el hemo A, el citocromo c contiene el hemo C, etc. Es posible que esta convención se haya introducido por primera vez con la publicación de la estructura del hemo A.

Uso de letras mayúsculas para designar el tipo de hemo.

La práctica de designar hemos con letras mayúsculas se formalizó en una nota a pie de página en un artículo de Puustinen y Wikstrom, [26] que explica bajo qué condiciones se debe usar una letra mayúscula: "preferimos el uso de letras mayúsculas para describir la estructura del hemo Las letras minúsculas se pueden utilizar libremente para citocromos y enzimas, así como para describir grupos hemo unidos a proteínas individuales (por ejemplo, complejos citocromo bc y aa3, citocromo b 5 , hemo c 1 del complejo bc 1 , hemo a 3 del complejo aa 3 , etc.)". Es decir, el compuesto químico se designaría con letra mayúscula, pero las instancias concretas en estructuras con minúscula. Así, la citocromo oxidasa, que tiene dos hemo A (heme a y hemo a 3 ) en su estructura, contiene dos moles de hemo A por mol de proteína. El citocromo bc 1 , con hemo b H ​​, b L y c 1 , contiene hemo B y hemo C en una proporción de 2:1. La práctica parece haberse originado en un artículo de Caughey y York en el que el producto de un nuevo procedimiento de aislamiento del hemo del citocromo aa3 se denominó hemo A para diferenciarlo de preparaciones anteriores: "Nuestro producto no es idéntico en todos los aspectos al hemo a obtenido en solución por otros trabajadores mediante la reducción de la hemina a aislada anteriormente (2). Por esta razón, designaremos nuestro producto hemo A hasta que las diferencias aparentes puedan ser racionalizadas". [27] En un artículo posterior, [28] el grupo de Caughey utiliza letras mayúsculas para los hemo aislados B y C, así como para A.

Síntesis

Síntesis de hemo en el citoplasma y la mitocondria.

El proceso enzimático que produce hemo se llama propiamente síntesis de porfirinas , ya que todos los intermedios son tetrapirroles que se clasifican químicamente como porfirinas. El proceso está altamente conservado en toda la biología. En los seres humanos, esta vía sirve casi exclusivamente para formar hemo. En las bacterias , también produce sustancias más complejas como el cofactor F430 y la cobalamina ( vitamina B 12 ). [29]

La vía se inicia mediante la síntesis de ácido δ-aminolevulínico (dALA o δALA) a partir del aminoácido glicina y succinil-CoA del ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs). La enzima limitante de la velocidad responsable de esta reacción, la ALA sintasa , está regulada negativamente por la concentración de glucosa y hemo. El mecanismo de inhibición de los ALA por el hemo o la hemina es disminuir la estabilidad de la síntesis de ARNm y disminuir la ingesta de ARNm en las mitocondrias. Este mecanismo es de importancia terapéutica: la infusión de arginato de hemo o hematina y glucosa puede abortar los ataques de porfiria aguda intermitente en pacientes con un error congénito del metabolismo de este proceso, al reducir la transcripción de la ALA sintasa. [30]

Los órganos implicados principalmente en la síntesis de hemo son el hígado (en el que la tasa de síntesis es muy variable, dependiendo del grupo de hemo sistémico) y la médula ósea (en la que la tasa de síntesis de hemo es relativamente constante y depende de la producción de globina). cadena), aunque cada célula requiere hemo para funcionar correctamente. Sin embargo, debido a sus propiedades tóxicas, se requieren proteínas como la emopexina (Hx) para ayudar a mantener las reservas fisiológicas de hierro para poder utilizarlas en la síntesis. [31] El hemo se considera una molécula intermedia en el catabolismo de la hemoglobina en el proceso del metabolismo de la bilirrubina . Los defectos en varias enzimas en la síntesis del hemo pueden conducir a un grupo de trastornos llamados porfirias, que incluyen porfiria aguda intermitente , porfiria eritropoyética congénita , porfiria cutánea tardía , coproporfiria hereditaria , porfiria variegada y protoporfiria eritropoyética . [32] [ cita necesaria ]

Síntesis de alimentos

Impossible Foods , productores de sustitutos de la carne a base de plantas , utiliza un proceso de síntesis de hemo acelerado que involucra leghemoglobina de raíz de soja y levadura , agregando el hemo resultante a productos como las hamburguesas Impossible sin carne ( veganas ). El ADN para la producción de leghemoglobina se extrajo de los nódulos de la raíz de la soja y se expresó en células de levadura para sobreproducir hemo para su uso en las hamburguesas sin carne. [33] Este proceso pretende crear un sabor a carne en los productos resultantes. [34] [35]

Degradación

Desglose del hemo

La degradación comienza dentro de los macrófagos del bazo , que eliminan de la circulación los eritrocitos viejos y dañados .

En el primer paso, la enzima hemo oxigenasa (HO) convierte el hemo en biliverdina . [36] Se utiliza NADPH como agente reductor, el oxígeno molecular entra en la reacción, se produce monóxido de carbono (CO) y el hierro se libera de la molécula como ion ferroso (Fe 2+ ). [37] El CO actúa como mensajero celular y actúa en la vasodilatación. [38]

Además, la degradación del hemo parece ser una respuesta evolutivamente conservada al estrés oxidativo . Brevemente, cuando las células están expuestas a radicales libres , hay una rápida inducción de la expresión de la isoenzima hemo oxigenasa-1 (HMOX1) sensible al estrés que cataboliza el hemo (ver más abajo). [39] La razón por la cual las células deben aumentar exponencialmente su capacidad para degradar el hemo en respuesta al estrés oxidativo aún no está clara, pero esto parece ser parte de una respuesta citoprotectora que evita los efectos nocivos del hemo libre. Cuando se acumulan grandes cantidades de hemo libre, los sistemas de desintoxicación/degradación del hemo se ven abrumados, lo que permite que el hemo ejerza sus efectos dañinos. [31]

En la segunda reacción, la biliverdina se convierte en bilirrubina mediante la biliverdina reductasa (BVR): [40]

La bilirrubina se transporta al hígado mediante difusión facilitada unida a una proteína ( albúmina sérica ), donde se conjuga con ácido glucurónico para volverse más soluble en agua. La reacción está catalizada por la enzima UDP- glucuronosiltransferasa . [41]

Esta forma de bilirrubina se excreta del hígado a través de la bilis . La excreción de bilirrubina desde el hígado a los canalículos biliares es un proceso activo, dependiente de energía y limitante de la frecuencia. Las bacterias intestinales desconjugan el diglucurónido de bilirrubina liberando bilirrubina libre, que puede ser reabsorbida o reducida a urobilinógeno por la enzima bacteriana bilirrubina reductasa. [42]


Parte del urobilinógeno es absorbido por las células intestinales y transportado a los riñones y excretado con la orina ( urobilina , que es el producto de la oxidación del urobilinógeno y es responsable del color amarillo de la orina). El resto viaja por el tracto digestivo y se convierte en estercobilinógeno . Éste se oxida a estercobilina , que se excreta y es responsable del color marrón de las heces . [43]

En salud y enfermedad

Bajo homeostasis , la reactividad del hemo está controlada por su inserción en las “bolsas de hemo” de las hemoproteínas. [ cita necesaria ] Sin embargo, bajo estrés oxidativo, algunas hemoproteínas, por ejemplo, la hemoglobina, pueden liberar sus grupos protésicos hemo. [44] [45] El hemo no unido a proteínas (libre) producido de esta manera se vuelve altamente citotóxico, muy probablemente debido al átomo de hierro contenido dentro de su anillo de protoporfirina IX, que puede actuar como un reactivo de Fenton para catalizar de forma ilimitada. manera la producción de radicales libres. [46] Cataliza la oxidación y agregación de proteínas, la formación de peróxido de lípidos citotóxicos a través de la peroxidación de lípidos y daña el ADN a través del estrés oxidativo. Debido a sus propiedades lipófilas, altera las bicapas lipídicas en orgánulos como las mitocondrias y los núcleos. [47] Estas propiedades del hemo libre pueden sensibilizar a una variedad de tipos de células para que experimenten una muerte celular programada en respuesta a agonistas proinflamatorios, un efecto nocivo que juega un papel importante en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias como la malaria [48] y sepsis . [49]

Cáncer

Existe una asociación entre una ingesta elevada de hierro hemo procedente de la carne y un mayor riesgo de cáncer colorrectal . [50]

El Instituto Americano para la Investigación del Cáncer (AICR) y el Fondo Internacional Mundial para la Investigación del Cáncer (WCRF) concluyeron en un informe de 2018 que existe evidencia limitada pero sugestiva de que los alimentos que contienen hierro hemo aumentan el riesgo de cáncer colorrectal. [51] Una revisión de 2019 encontró que la ingesta de hierro hemo se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama . [52]

genes

Los siguientes genes son parte de la vía química para producir hemo:

notas y referencias

  1. ^ Hodgson E, Roe RM, Mailman RB, Chambers JE, eds. (2015). "H". Diccionario de Toxicología (3ª ed.). Prensa académica. págs. 173–184. doi :10.1016/B978-0-12-420169-9.00008-4. ISBN 978-0-12-420169-9. Consultado el 21 de febrero de 2024 .
  2. ^ Bloomer JR (1998). "Metabolismo hepático de porfirinas y hemo". Revista de Gastroenterología y Hepatología . 13 (3): 324–329. doi : 10.1111/j.1440-1746.1998.01548.x . PMID  9570250. S2CID  25224821.
  3. ^ Dutt S, Hamza I, Bartnikas TB (22 de agosto de 2022). "Mecanismos moleculares del metabolismo del hierro y el hemo". Revista Anual de Nutrición . 42 (1): 311–335. doi :10.1146/annurev-nutr-062320-112625. ISSN  0199-9885. PMC 9398995 . PMID  35508203. 
  4. ^ Ogun AS, Joy NV, Valentine M (2024), "Bioquímica, síntesis de hemo", StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID  30726014 , consultado el 22 de febrero de 2024
  5. ^ Química IU (2009). "Hemes (derivados del hemo)". Compendio de terminología química de la IUPAC . IUPAC. doi : 10.1351/goldbook.H02773. ISBN 978-0-9678550-9-7. Archivado desde el original el 22 de agosto de 2017 . Consultado el 28 de abril de 2018 .
  6. ^ Un texto de bioquímica estándar define el hemo como el "grupo protésico de proteínas hemo de porfirina de hierro" (Nelson, DL; Cox, MM "Lehninger, Principios de bioquímica" 3.ª edición. Worth Publishing: Nueva York, 2000. ISBN 1-57259- 153-6 .) 
  7. ^ Poulos TL (9 de abril de 2014). "Estructura y función de la enzima hemo". Reseñas químicas . 114 (7): 3919–3962. doi :10.1021/cr400415k. ISSN  0009-2665. PMC 3981943 . PMID  24400737. 
  8. ^ Paoli M (2002). "Relaciones estructura-función en proteínas hemo" (PDF) . Biol de células de ADN . 21 (4): 271–280. doi :10.1089/104454902753759690. hdl :20.500.11820/67200894-eb9f-47a2-9542-02877d41fdd7. PMID  12042067. S2CID  12806393. Archivado (PDF) desde el original el 24 de julio de 2018.
  9. ^ Alderton W (2001). "Óxido nítrico sintasas: estructura, función e inhibición". Bioquímica. J. _ 357 (3): 593–615. doi :10.1042/bj3570593. PMC 1221991 . PMID  11463332. 
  10. ^ Milani M (2005). "Bases estructurales para la unión del hemo y el reconocimiento de ligandos diatómicos en hemoglobinas truncadas". J. Inorg. Bioquímica . 99 (1): 97-109. doi :10.1016/j.jinorgbio.2004.10.035. PMID  15598494.
  11. ^ Hardison R (1999). "La evolución de la hemoglobina: los estudios de una proteína muy antigua sugieren que los cambios en la regulación genética son una parte importante de la historia evolutiva". Científico americano . 87 (2): 126. doi :10.1511/1999.20.809. S2CID  123532036.
  12. ^ Poulos T (2014). "Estructura y función de la enzima hemo". Química. Rdo . 114 (7): 3919–3962. doi :10.1021/cr400415k. PMC 3981943 . PMID  24400737. 
  13. ^ Thom CS (2013). "Variantes de hemoglobina: propiedades bioquímicas y correlatos clínicos". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina . 3 (3): a011858. doi : 10.1101/cshperspect.a011858. PMC 3579210 . PMID  23388674. 
  14. ^ Bohr, Hasselbalch, Krogh. "Sobre una relación biológicamente importante: la influencia del contenido de dióxido de carbono de la sangre en su unión al oxígeno". Archivado desde el original el 18 de abril de 2017. {{cite journal}}: Citar diario requiere |journal=( ayuda )
  15. ^ Ackers GK, Holt JM (2006). "Cooperatividad asimétrica en un tetrámero simétrico: hemoglobina humana". J. Biol. química . 281 (17): 11441–3. doi : 10.1074/jbc.r500019200 . PMID  16423822. S2CID  6696041.
  16. ^ Caughey WS, Smythe GE, O'Keeffe DH, Maskasky JE, Smith ML (1975). "Hemo A de la citocromo c oxidasa: estructura y propiedades: comparaciones con hemo B, C y S y derivados". J. Biol. química . 250 (19): 7602–7622. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40860-0 . PMID  170266.
  17. ^ Hegg EL (2004). "La hemo A sintasa no incorpora oxígeno molecular en el grupo formilo del hemo A". Bioquímica . 43 (27): 8616–8624. doi :10.1021/bi049056m. PMID  15236569.
  18. ^ Yoshikawa S (2012). "Estudios estructurales sobre la citocromo c oxidasa del corazón bovino". Biochim. Biofísica. Acta . 1817 (4): 579–589. doi : 10.1016/j.bbabio.2011.12.012 . PMID  22236806.
  19. ^ Rae T, Goff H (1998). "El grupo protésico hemo de la lactoperoxidasa. Características estructurales de los péptidos hemo l y hemo l". La Revista de Química Biológica . 273 (43): 27968–27977. doi : 10.1074/jbc.273.43.27968 . PMID  9774411. S2CID  25780396.
  20. ^ Purdy M (1983). "Efecto de la fase de crecimiento y la estructura de la envoltura celular sobre la susceptibilidad de Salmonella triunfante al sistema lactoperoxidasa-tiocianato-peróxido de hidrógeno". Infectar. Inmune . 39 (3): 1187–95. doi :10.1128/IAI.39.3.1187-1195.1983. PMC 348082 . PMID  6341231. 
  21. ^ Ohshima H (2003). "Base química de la carcinogénesis inducida por inflamación". Arco. Bioquímica. Biofísica . 417 (1): 3–11. doi :10.1016/s0003-9861(03)00283-2. PMID  12921773.
  22. ^ Henderson J (2003). "Los fagocitos producen 5-clorouracilo y 5-bromouracilo, dos productos mutagénicos de la mieloperoxidasa, en el tejido inflamatorio humano". J. Biol. química . 278 (26): 23522–8. doi : 10.1074/jbc.m303928200 . PMID  12707270. S2CID  19631565.
  23. ^ Murshudov G, Grebenko A, Barynin V, Dauter Z, Wilson K, Vainshtein B, Melik-Adamyan W, Bravo J, Ferrán J, Ferrer JC, Switala J, Loewen PC, Fita I (1996). "Estructura del hemo d de las catalasas de Penicillium vitale y Escherichia coli" (PDF) . La Revista de Química Biológica . 271 (15): 8863–8868. doi : 10.1074/jbc.271.15.8863 . PMID  8621527. Archivado (PDF) desde el original el 24 de julio de 2018.
  24. ^ Belevich I (2005). "Complejo oxigenado del citocromo bd de Escherichia coli: estabilidad y fotolabilidad". Cartas FEBS . 579 (21): 4567–70. doi :10.1016/j.febslet.2005.07.011. PMID  16087180. S2CID  36465802.
  25. ^ Fischer H, Orth H (1934). Die Chemie des Pyrrols. Liepzig: Isquemia Verlagsgesellschaft.
  26. ^ Puustinen A, Wikström M. (1991). "Los grupos hemo del citocromo o de Escherichia coli". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 88 (14): 6122–6. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.6122P. doi : 10.1073/pnas.88.14.6122 . PMC 52034 . PMID  2068092. 
  27. ^ Caughey WS, York JL (1962). "Aislamiento y algunas propiedades del hemo verde de la citocromo oxidasa del músculo cardíaco de res". J. Biol. química . 237 (7): 2414–6. doi : 10.1016/S0021-9258(19)63456-3 . PMID  13877421.
  28. ^ Caughey WS, Smythe GA, O'Keeffe DH, Maskasky JE, Smith ML (1975). "Hemo A de la citocromo c oxidasa. Estructura y propiedades: comparaciones con hemo B, C y S y derivados". J. Biol. química . 250 (19): 7602–22. doi : 10.1016/S0021-9258(19)40860-0 . PMID  170266.
  29. ^ Battersby AR (2000). "Tetrapirroles: los pigmentos de la vida". Informes de productos naturales . 17 (6): 507–526. doi :10.1039/B002635M. PMID  11152419.
  30. ^ Sridevi K (28 de abril de 2018). Regulación positiva de la enzima ALA sintasa-1 de la vía del hemo por glutetimida y ácido 4,6-dioxoheptanoico y regulación negativa por glucosa y hemo: una disertación. ESbeca@UMMS (Tesis). Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. doi :10.13028/yyrz-qa79. Archivado desde el original el 8 de agosto de 2016 . Consultado el 28 de abril de 2018 .
  31. ^ ab Kumar S, Bandyopadhyay U (julio de 2005). "Toxicidad del hemo libre y sus sistemas de desintoxicación en humanos". Cartas de Toxicología . 157 (3): 175–188. doi :10.1016/j.toxlet.2005.03.004. PMID  15917143.
  32. ^ Puy H, Gouya L, Deybach J (marzo de 2010). "Porfirias". La lanceta . 375 (9718): 924–937. doi :10.1016/S0140-6736(09)61925-5. PMID  20226990. S2CID  208791867.
  33. ^ Fraser RZ, Shitut M, Agrawal P, Mendes O, Klapholz S (11 de abril de 2018). "Evaluación de la seguridad de la preparación de proteína de leghemoglobina de soja derivada de Pichia pastoris, destinada a su uso como catalizador de sabor en carne de origen vegetal". Revista Internacional de Toxicología . 37 (3): 241–262. doi :10.1177/1091581818766318. ISSN  1091-5818. PMC 5956568 . PMID  29642729. 
  34. ^ "Dentro de la extraña ciencia de la carne falsa que 'sangra'". Cableado . 2017-09-20. Archivado desde el original el 24 de marzo de 2018 . Consultado el 28 de abril de 2018 .
  35. ^ "Silicon Valley adquiere el gusto por la comida". El economista . 2015-03-05. ISSN  0013-0613 . Consultado el 8 de abril de 2019 .
  36. ^ Maines MD (julio de 1988). "Hemo oxigenasa: función, multiplicidad, mecanismos reguladores y aplicaciones clínicas". La Revista FASEB . 2 (10): 2557–2568. doi : 10.1096/fasebj.2.10.3290025 . ISSN  0892-6638. PMID  3290025. S2CID  22652094.
  37. ^ Principios de bioquímica de Lehninger (5ª ed.). Nueva York: WH Freeman and Company. 2008. págs. 876. ISBN 978-0-7167-7108-1.
  38. ^ Hanafy K (2013). "El monóxido de carbono y el cerebro: es hora de repensar el dogma". actual. Farmacéutica. Des . 19 (15): 2771–5. doi :10.2174/1381612811319150013. PMC 3672861 . PMID  23092321. 
  39. ^ Abraham N, Kappas A (2008). "Aspectos farmacológicos y clínicos de la hemooxigenasa". Farmacéutico. Rdo . 60 (1): 79-127. doi :10.1124/pr.107.07104. PMID  18323402. S2CID  12792155.
  40. ^ Florczyk U, Jozkowicz A, Dulak J (enero-febrero de 2008). "Biliverdina reductasa: nuevas características de una antigua enzima y su posible importancia terapéutica". Informes Farmacológicos . 60 (1): 38–48. PMC 5536200 . PMID  18276984. 
  41. ^ King C, Ríos G, Green M, Tephly T (2000). "UDP-Glucuronosiltransferasas". Metabolismo de fármacos actual . 1 (2): 143–161. doi :10.2174/1389200003339171. PMID  11465080.
  42. ^ Hall B, Levy S, Dufault-Thompson K, Arp G, Zhong A, Ndjite GM, Weiss A, Braccia D, Jenkins C, Grant MR, Abeysinghe S, Yang Y, Jermain MD, Wu CH, Ma B (2024- 01-03). "BilR es una enzima microbiana intestinal que reduce la bilirrubina a urobilinógeno". Microbiología de la naturaleza . 9 (1): 173–184. doi : 10.1038/s41564-023-01549-x . ISSN  2058-5276. PMC 10769871 . PMID  38172624. 
  43. ^ Helmenstina AM. "Las sustancias químicas responsables del color de la orina y las heces". PensamientoCo . Consultado el 24 de enero de 2020 .
  44. ^ Bunn HF, Jandl JH (septiembre de 1966). "Intercambio de hemo entre moléculas de hemoglobina". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 56 (3): 974–978. Código bibliográfico : 1966PNAS...56..974B. doi : 10.1073/pnas.56.3.974 . PMC 219955 . PMID  5230192. 
  45. ^ Smith ML, Paul J, Ohlsson PI, Hjortsberg K, Paul KG (febrero de 1991). "Fisión de proteínas hemo en condiciones no desnaturalizantes". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 88 (3): 882–886. Código bibliográfico : 1991PNAS...88..882S. doi : 10.1073/pnas.88.3.882 . PMC 50918 . PMID  1846966. 
  46. ^ Everse J, Hsia N (1197). "Las toxicidades de las hemoglobinas nativas y modificadas". Biología y Medicina de los Radicales Libres . 22 (6): 1075–1099. doi :10.1016/S0891-5849(96)00499-6. PMID  9034247.
  47. ^ Kumar S, Bandyopadhyay U (julio de 2005). "Toxicidad del hemo libre y sus sistemas de desintoxicación en humanos". Cartas de Toxicología . 157 (3): 175–188. doi :10.1016/j.toxlet.2005.03.004. PMID  15917143.
  48. ^ Pamplona A, Ferreira A, Balla J, Jeney V, Balla G, Epiphanio S, Chora A, Rodrigues CD, Gregoire IP, Cunha-Rodrigues M, Portugal S, Soares MP, Mota MM (junio de 2007). "La hemooxigenasa-1 y el monóxido de carbono suprimen la patogénesis de la malaria cerebral experimental". Medicina de la Naturaleza . 13 (6): 703–710. doi :10.1038/nm1586. PMID  17496899. S2CID  20675040.
  49. ^ Larsen R, Gozzelino R, Jeney V, Tokaji L, Bozza FA, Japiassú AM, Bonaparte D, Cavalcante MM, Chora A, Ferreira A, Marguti I, Cardoso S, Sepúlveda N, Smith A, Soares MP (2010). "Un papel central del hemo libre en la patogénesis de la sepsis grave". Medicina traslacional de la ciencia . 2 (51): 51ra71. doi :10.1126/scitranslmed.3001118. PMID  20881280. S2CID  423446.
  50. ^ Bastide NM, Pierre FH, Corpet DE (febrero de 2011). "Hierro hemo de la carne y riesgo de cáncer colorrectal: un metanálisis y una revisión de los mecanismos implicados". Investigación sobre la prevención del cáncer (Filadelfia, Pensilvania) . 4 (2): 177–184. doi :10.1158/1940-6207.CAPR-10-0113. ISSN  1940-6215. PMID  21209396.
  51. ^ "Dieta, nutrición, actividad física y cáncer colorrectal". wcrf.org. Consultado el 12 de febrero de 2022.
  52. ^ Chang, Vicky C; Cotterchio, Michelle; Khoo, Edwin (2019). "Ingesta de hierro, nivel de hierro corporal y riesgo de cáncer de mama: una revisión sistemática y un metanálisis". Cáncer BMC . 19 (1): 543. doi : 10.1186/s12885-019-5642-0 . PMC 6555759 . PMID  31170936. {{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace )
  53. ^ Plewinska M, Thunell S, Holmberg L, Wetmur J, Desnick R (1991). "Porfiria por deficiencia de delta-aminolevulinato deshidratasa: identificación de las lesiones moleculares en un homocigoto gravemente afectado". Revista Estadounidense de Genética Humana . 49 (1): 167-174. PMC 1683193 . PMID  2063868. 
  54. ^ Aurizi C, Lupia Palmieri G, Barbieri L, Macri A, Sorge F, Usai G, Biolcati G (febrero de 2009). "Cuatro nuevas mutaciones del gen de la coproporfirinógeno III oxidasa". Biología Celular y Molecular . 55 (1): 8-15. PMID  19267996.
  55. ^ Bustad HJ, Vorland M, Ronneseth E, Sandberg S, Martinez A, Toska K (8 de agosto de 2013). "Análisis de actividad y estabilidad conformacional de dos mutantes de hidroximetilbilano sintasa, K132N y V215E, con diferente asociación fenotípica con porfiria aguda intermitente". Informes de biociencias . 33 (4): 617–626. doi :10.1042/BSR20130045. PMC 3738108 . PMID  23815679. 
  56. ^ Martinez di Montemuros F, Di Pierro E, Patti E, Tavazzi D, Danielli MG, Biolcati G, Rocchi E, Cappellini MD (diciembre de 2002). "Caracterización molecular de las porfirias en Italia: un diagrama de flujo de diagnóstico". Biología Celular y Molecular (Noisy-Le-Grand, Francia) . 48 (8): 867–876. ISSN  0145-5680. PMID  12699245.
  57. ^ Badenas C, A Figueras J, Phillips JD, Warby CA, Muñoz C, Herrero C (abril de 2009). "Identificación y caracterización de nuevas mutaciones del gen de la uroporfirinógeno descarboxilasa en una gran serie de pacientes y familiares de porfiria cutánea tarda". Genética Clínica . 75 (4): 346–353. doi :10.1111/j.1399-0004.2009.01153.x. PMC 3804340 . PMID  19419417.