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Complejo respiratorio I

Mecanismo de la NADH Deshidrogenasa: 1. Los siete centros primarios de hierro y azufre sirven para transportar electrones desde el sitio de deshidratación del NADH hasta la ubiquinona. Tenga en cuenta que el N7 no se encuentra en eucariotas. 2. Hay una reducción de ubiquinona (CoQ) a ubiquinol (CoQH 2 ). 3. La energía de la reacción redox produce un cambio conformacional que permite que los iones de hidrógeno pasen a través de cuatro canales de hélice transmembrana.

El complejo respiratorio I , EC 7.1.1.2 (también conocido como NADH:ubiquinona oxidorreductasa , NADH deshidrogenasa tipo I y complejo mitocondrial I ) es el primer gran complejo proteico de las cadenas respiratorias de muchos organismos, desde bacterias hasta humanos. Cataliza la transferencia de electrones del NADH a la coenzima Q10 (CoQ10) y transloca protones a través de la membrana mitocondrial interna en eucariotas o la membrana plasmática de las bacterias.

Esta enzima es esencial para el funcionamiento normal de las células y las mutaciones en sus subunidades provocan una amplia gama de trastornos neuromusculares y metabólicos hereditarios. Los defectos en esta enzima son responsables del desarrollo de varios procesos patológicos como daño por isquemia/reperfusión ( accidente cerebrovascular e infarto cardíaco ), enfermedad de Parkinson y otros. [ cita necesaria ]

Función

NAD + a NADH.
FMN a FMNH 2 .
CoQ a CoQH 2 .

El complejo I es la primera enzima de la cadena de transporte de electrones mitocondrial . Hay tres enzimas transductoras de energía en la cadena de transporte de electrones: NADH: ubiquinona oxidorreductasa (complejo I), coenzima Q – citocromo c reductasa (complejo III) y citocromo c oxidasa (complejo IV). [1] El complejo I es la enzima más grande y complicada de la cadena de transporte de electrones. [2]

La reacción catalizada por el complejo I es:

NADH + H + + CoQ + 4H + entrada → NAD + + CoQH 2 + 4H + salida

En este proceso, el complejo transloca cuatro protones a través de la membrana interna por molécula de NADH oxidado , [3] [4] [5] ayudando a construir la diferencia de potencial electroquímico utilizada para producir ATP . El complejo I de Escherichia coli (NADH deshidrogenasa) es capaz de translocación de protones en la misma dirección al Δψ establecido , lo que demuestra que en las condiciones probadas, el ion de acoplamiento es H + . [6] Se observó transporte de Na + en dirección opuesta, y aunque Na + no era necesario para las actividades catalíticas o de transporte de protones, su presencia aumentaba estas últimas. H + fue translocado por el complejo I de Paracoccus denitrificans , pero en este caso, el transporte de H + no fue influenciado por Na + y no se observó transporte de Na + . Posiblemente, el complejo I de E. coli tenga dos sitios de acoplamiento energético (uno independiente de Na + y el otro dependiente de Na + ), como se observa para el complejo I de Rhodothermus marinus , mientras que el mecanismo de acoplamiento de la enzima de P. denitrificans es completamente independiente de Na +. . También es posible que otro transportador catalice la absorción de Na + . La transducción de energía del complejo I mediante bombeo de protones puede no ser exclusiva de la enzima R. marinus . La actividad antipuerto Na + /H + parece no ser una propiedad general del complejo I. [6] Sin embargo, la existencia de actividad translocadora de Na + del complejo I todavía está en duda.

La reacción se puede revertir (lo que se conoce como reducción de NAD + soportada por succinato aeróbico mediante ubiquinol) en presencia de un alto potencial de membrana, pero el mecanismo catalítico exacto sigue siendo desconocido. La fuerza impulsora de esta reacción es un potencial a través de la membrana que puede mantenerse mediante hidrólisis de ATP o mediante los complejos III y IV durante la oxidación del succinato. [7]

El complejo I puede tener un papel en el desencadenamiento de la apoptosis . [8] De hecho, se ha demostrado que existe una correlación entre las actividades mitocondriales y la muerte celular programada (PCD) durante el desarrollo del embrión somático. [9]

El complejo I no es homólogo a la familia NADH Deshidrogenasa (NDH) translocadora de Na + (TC# 3.D.1), un miembro de la superfamilia Mrp transportadora de Na + .

Como resultado de la oxidación de dos moléculas de NADH a NAD+, el Complejo V ( ATP sintasa ) puede producir tres moléculas de ATP aguas abajo en la cadena respiratoria.

Mecanismo

Mecanismo general

Todas las reacciones redox tienen lugar en el dominio hidrófilo del complejo I. El NADH se une inicialmente al complejo I y transfiere dos electrones al grupo protésico de mononucleótido de flavina (FMN) de la enzima, creando FMNH 2 . El aceptor de electrones –el anillo de isoaloxazina– del FMN es idéntico al del FAD . Luego, los electrones se transfieren a través del FMN a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S) [10] y finalmente a la coenzima Q10 (ubiquinona). Este flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, induciendo cambios conformacionales de la proteína que alteran los valores de p K de la cadena lateral ionizable y provoca que se bombeen cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial. [11] La ubiquinona (CoQ) acepta dos electrones para reducirlos a ubiquinol (CoQH 2 ). [1]

Mecanismo de transferencia de electrones

La ruta propuesta para el transporte de electrones antes de la reducción de ubiquinona es la siguiente: NADH – FMN – N3 – N1b – N4 – N5 – N6a – N6b – N2 – Q, donde Nx es una convención de etiquetado para grupos de hierro y azufre. [10] El alto potencial de reducción del grupo N2 y la relativa proximidad de los otros grupos en la cadena permiten una transferencia eficiente de electrones a larga distancia en la proteína (con tasas de transferencia de NADH al grupo N2 hierro-azufre de aproximadamente 100 μs). [12] [13]

La dinámica de equilibrio del Complejo I está impulsada principalmente por el ciclo redox de las quinonas. En condiciones de alta fuerza motriz de protones (y, en consecuencia, una reserva concentrada de ubiquinol), la enzima corre en la dirección inversa. El ubiquinol se oxida a ubiquinona y los protones liberados resultantes reducen la fuerza motriz de los protones. [14]

Mecanismo de translocación de protones

Actualmente se propone que el acoplamiento de la translocación de protones y el transporte de electrones en el Complejo I sea indirecto (cambios conformacionales de largo alcance) en lugar de directo (intermedios redox en las bombas de hidrógeno como en los grupos hemo de los Complejos III y IV ). [10] La arquitectura de la región hidrofóbica del complejo I muestra múltiples transportadores de protones que están interconectados mecánicamente. Los tres componentes centrales que se cree que contribuyen a este evento de cambio conformacional de largo alcance son el grupo N2 hierro-azufre acoplado al pH, la reducción de quinona y las subunidades de hélice transmembrana del brazo de la membrana. La transducción de cambios conformacionales para impulsar los transportadores transmembrana unidos por una "biela" durante la reducción de la ubiquinona puede representar dos o tres de los cuatro protones bombeados por NADH oxidado. El protón restante debe bombearse mediante acoplamiento directo en el sitio de unión de la ubiquinona. Se propone que los mecanismos de acoplamiento directo e indirecto explican el bombeo de los cuatro protones. [15]

La proximidad del grupo N2 a un residuo de cisteína cercano produce un cambio conformacional tras la reducción de las hélices cercanas, lo que lleva a cambios pequeños pero importantes en la conformación general de la proteína. [16] Otros estudios de resonancia paramagnética electrónica de la transferencia de electrones han demostrado que la mayor parte de la energía que se libera durante la reducción posterior de CoQ se encuentra en el paso final de formación de ubiquinol a partir de la semiquinona , lo que proporciona evidencia del mecanismo de translocación de H + de "un solo golpe" ( es decir, los cuatro protones atraviesan la membrana al mismo tiempo). [14] [17] Las teorías alternativas sugieren un "mecanismo de dos tiempos" donde cada paso de reducción ( semiquinona y ubiquinol ) da como resultado un golpe de dos protones que ingresan al espacio intermembrana. [18] [19]

El ubiquinol resultante localizado en el dominio de la membrana interactúa con residuos cargados negativamente en el brazo de la membrana, estabilizando los cambios conformacionales. [10] Se ha propuesto un mecanismo antiportador (intercambio de Na + /H + ) utilizando evidencia de residuos de Asp conservados en el brazo de la membrana. [20] La presencia de residuos Lys, Glu e His permite la activación de protones (un evento de protonación seguida de desprotonación a través de la membrana) impulsado por el pK a de los residuos. [10]

Composición y estructura

NADH:ubiquinona oxidorreductasa es el mayor de los complejos respiratorios. En los mamíferos , la enzima contiene 44 proteínas de membrana periféricas solubles en agua separadas, que están ancladas a los constituyentes integrales de la membrana. De particular importancia funcional son el grupo protésico de flavina (FMN) y ocho grupos de hierro-azufre (FeS). De las 44 subunidades, siete están codificadas por el genoma mitocondrial . [21] [22] [23]

La estructura tiene forma de "L" con un dominio de membrana largo (con alrededor de 60 hélices transmembrana) y un dominio hidrófilo (o periférico), que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión de NADH. [24] Las trece proteínas de E. coli , que comprenden la NADH deshidrogenasa I, están codificadas dentro del operón nuo y son homólogas a las subunidades del complejo I mitocondrial. Las subunidades tipo antiportador NuoL/M/N contienen cada una 14 hélices transmembrana (TM) conservadas. Dos de ellos son discontinuos, pero la subunidad NuoL contiene una hélice α anfipática de 110 Å de largo, que abarca toda la longitud del dominio. La subunidad, NuoL, está relacionada con los antiportadores Na + /H + de TC# 2.A.63.1.1 (PhaA y PhaD).

Tres de las subunidades conservadas unidas a la membrana de la NADH deshidrogenasa están relacionadas entre sí y con los antiportadores de protones de sodio Mrp. El análisis estructural de dos complejos procarióticos reveló que las tres subunidades contienen cada una catorce hélices transmembrana que se superponen en alineamientos estructurales: la translocación de tres protones puede coordinarse mediante una hélice lateral que los conecta. [25]

El complejo I contiene una bolsa de unión de ubiquinona en la interfaz de las subunidades de 49 kDa y PSST. Cerca del grupo hierro-azufre N2, el donante inmediato de electrones propuesto para la ubiquinona, una tirosina altamente conservada constituye un elemento crítico del sitio de reducción de quinona. Una posible ruta de intercambio de quinonas conduce desde el grupo N2 hasta la lámina beta N-terminal de la subunidad de 49 kDa. [26] Se han secuenciado las 45 subunidades del NDHI bovino. [27] [28] Cada complejo contiene FMN unido de forma no covalente, coenzima Q y varios centros de hierro-azufre. Las NDH bacterianas tienen entre 8 y 9 centros de hierro y azufre.

Un estudio reciente utilizó espectros de resonancia paramagnética electrónica (EPR) y resonancia doble electrón-electrón (DEER) para determinar la ruta de transferencia de electrones a través de los complejos hierro-azufre, que se encuentran en el dominio hidrófilo. Siete de estos grupos forman una cadena desde la flavina hasta los sitios de unión de quinona; el octavo grupo se encuentra al otro lado de la flavina y se desconoce su función. Los resultados de EPR y DEER sugieren un perfil de energía potencial alterno o de "montaña rusa" para la transferencia de electrones entre los sitios activos y a lo largo de los grupos de hierro-azufre, que puede optimizar la velocidad de viaje de los electrones y permitir una conversión de energía eficiente en el complejo I. [29]

Notas:

Inhibidores

La bullatacina (una acetogenina que se encuentra en la fruta de Asimina triloba ) es el inhibidor más potente conocido de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) ( IC 50 = 1,2 nM, más fuerte que la rotenona). [35] El inhibidor más conocido del complejo I es la rotenona (comúnmente utilizada como pesticida orgánico). La rotenona y los rotenoides son isoflavonoides que se encuentran en varios géneros de plantas tropicales como Antonia ( Loganiaceae ), Derris y Lonchocarpus ( Faboideae , Fabaceae ). Ya en el siglo XVII se informó de que los indígenas de la Guayana Francesa utilizaban plantas que contenían rotenona para pescar, debido a su efecto ictiotóxico. [36] La rotenona se une al sitio de unión de la ubiquinona del complejo I, así como a la piericidina A , otro potente inhibidor con un homólogo estructural cercano a la ubiquinona.

Las acetogeninas de Annonaceae son inhibidores aún más potentes del complejo I. Se entrecruzan con la subunidad ND2, lo que sugiere que ND2 es esencial para la unión de quinonas. [37] La ​​rolliniastatina-2, una acetogenina, es el primer inhibidor del complejo I encontrado que no comparte el mismo sitio de unión que la rotenona. [38]

A pesar de más de 50 años de estudio del complejo I, no se ha encontrado ningún inhibidor que bloquee el flujo de electrones dentro de la enzima. Los inhibidores hidrofóbicos como la rotenona o la piericidina probablemente interrumpen la transferencia de electrones entre el grupo terminal N2 de FeS y la ubiquinona. Se ha demostrado que la inhibición sistémica a largo plazo del complejo I por la rotenona puede inducir la degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas. [39]

El complejo I también es bloqueado por la adenosina difosfato ribosa (un inhibidor competitivo reversible de la oxidación del NADH) al unirse a la enzima en el sitio de unión del nucleótido. [40] Tanto el NADH hidrófilo como los análogos de ubiquinona hidrófobos actúan al principio y al final de la vía interna de transporte de electrones, respectivamente.

Se ha demostrado que el fármaco antidiabético metformina induce una inhibición leve y transitoria del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, y esta inhibición parece desempeñar un papel clave en su mecanismo de acción. [41]

La inhibición del complejo I se ha implicado en la hepatotoxicidad asociada con una variedad de fármacos, por ejemplo flutamida y nefazodona . [42] Además, se demostró que la inhibición del complejo I desencadena el catabolismo de la glucosa independiente de NAD + . [43]

Transición activa/inactiva

Las propiedades catalíticas del complejo eucariota I no son sencillas. Existen dos formas catalítica y estructuralmente distintas en cualquier preparación dada de la enzima: una es la forma A totalmente competente, denominada "activa", y la otra es la forma D catalíticamente silenciosa, latente e "inactiva". Después de la exposición de la enzima inactiva a temperaturas elevadas pero fisiológicas (>30 °C) en ausencia de sustrato, la enzima se convierte a la forma D. Esta forma es catalíticamente incompetente pero puede activarse mediante la reacción lenta (k~4 min −1 ) de oxidación de NADH con la posterior reducción de ubiquinona. Después de uno o varios recambios, la enzima se vuelve activa y puede catalizar la reacción fisiológica NADH:ubiquinona a una velocidad mucho mayor (k~10 4 min −1 ). En presencia de cationes divalentes (Mg 2+ , Ca 2+ ), o a pH alcalino, la activación tarda mucho más.

La alta energía de activación (270 kJ/mol) del proceso de desactivación indica la aparición de importantes cambios conformacionales en la organización del complejo I. Sin embargo, hasta ahora, la única diferencia conformacional observada entre estas dos formas es el número de residuos de cisteína expuestos. en la superficie de la enzima. El tratamiento de la forma D del complejo I con los reactivos de sulfhidrilo N-etilmaleimida o DTNB bloquea irreversiblemente los residuos de cisteína críticos, suprimiendo la capacidad de la enzima para responder a la activación, inactivándola así de forma irreversible. La forma A del complejo I es insensible a los reactivos de sulfhidrilo. [44] [45]

Se descubrió que estos cambios conformacionales pueden tener un significado fisiológico muy importante. La forma inactiva, pero no activa, del complejo I era susceptible de ser inhibida por nitrosotioles y peroxinitrito . [46] Es probable que la transición de la forma activa a la inactiva del complejo I tenga lugar durante condiciones patológicas cuando el recambio de la enzima está limitado a temperaturas fisiológicas, como durante la hipoxia , la isquemia [47] [48] o cuando la La proporción de óxido nítrico en el tejido :aumenta (es decir, hipoxia metabólica). [49]

Producción de superóxido

Investigaciones recientes sugieren que el complejo I es una potente fuente de especies reactivas de oxígeno . [50] El complejo I puede producir superóxido (así como peróxido de hidrógeno ), a través de al menos dos vías diferentes. Durante la transferencia directa de electrones, sólo se producen cantidades muy pequeñas de superóxido (probablemente menos del 0,1% del flujo total de electrones). [50] [51] [52]

Durante la transferencia inversa de electrones, el complejo I podría ser el sitio más importante de producción de superóxido dentro de las mitocondrias, donde alrededor del 3-4% de los electrones se desvían hacia la formación de superóxido. [53] Transferencia inversa de electrones, el proceso mediante el cual los electrones del conjunto reducido de ubiquinol (suministrado por la succinato deshidrogenasa , la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa , la flavoproteína transmisora ​​de electrones o la dihidroorotato deshidrogenasa en las mitocondrias de los mamíferos) pasan a través del complejo I para reducir el NAD + a NADH, impulsado por el potencial eléctrico de la membrana mitocondrial interna. Aunque no se sabe con precisión bajo qué condiciones patológicas se produciría la transferencia inversa de electrones in vivo, los experimentos in vitro indican que este proceso puede ser una fuente muy potente de superóxido cuando las concentraciones de succinato son altas y las concentraciones de oxaloacetato o malato son bajas. [54] Esto puede tener lugar durante la isquemia tisular, cuando se bloquea el suministro de oxígeno. [55]

El superóxido es una especie reactiva de oxígeno que contribuye al estrés oxidativo celular y está relacionado con enfermedades neuromusculares y el envejecimiento. [56] La NADH deshidrogenasa produce superóxido transfiriendo un electrón del FMNH 2 (o flavina semireducida) al oxígeno (O 2 ). El radical flavina sobrante es inestable y transfiere el electrón restante a los centros de hierro-azufre. Es la proporción de NADH a NAD + la que determina la tasa de formación de superóxido. [57] [58]

Patología

Las mutaciones en las subunidades del complejo I pueden provocar enfermedades mitocondriales , incluido el síndrome de Leigh . Las mutaciones puntuales en varias subunidades del complejo I derivadas del ADN mitocondrial ( ADNmt ) también pueden provocar la neuropatía óptica hereditaria de Leber . Existe cierta evidencia de que los defectos del complejo I pueden desempeñar un papel en la etiología de la enfermedad de Parkinson , tal vez debido a las especies reactivas de oxígeno (complejo Puedo, como el complejo III , liberar electrones al oxígeno, formando superóxido altamente tóxico ).

Aunque la etiología exacta de la enfermedad de Parkinson no está clara, es probable que la disfunción mitocondrial, junto con la inhibición del proteosoma y las toxinas ambientales, puedan desempeñar un papel importante. De hecho, se ha demostrado que la inhibición del complejo I provoca la producción de peróxidos y una disminución de la actividad del proteasoma , lo que puede provocar la enfermedad de Parkinson. [59] Además, Esteves et al. (2010) descubrieron que las líneas celulares con enfermedad de Parkinson muestran una mayor fuga de protones en el complejo I, lo que provoca una disminución de la capacidad respiratoria máxima. [60]

La lesión por isquemia/reperfusión cerebral está mediada por una alteración del complejo I. [61] Recientemente se descubrió que la privación de oxígeno conduce a condiciones en las que el complejo mitocondrial I pierde su cofactor natural, el mononucleótido de flavina (FMN), y se vuelve inactivo. [62] [63] Cuando hay oxígeno presente, la enzima cataliza una reacción fisiológica de oxidación de NADH por la ubiquinona, suministrando electrones aguas abajo de la cadena respiratoria (complejos III y IV). La isquemia conduce a un aumento dramático del nivel de succinato . En presencia de succinato, las mitocondrias catalizan la transferencia inversa de electrones de modo que la fracción de electrones del succinato se dirige aguas arriba al FMN del complejo I. La transferencia inversa de electrones da como resultado una reducción del complejo I FMN, [53] una mayor generación de ROS, seguida de una pérdida del cofactor reducido (FMNH 2 ) y deterioro de la producción de energía de las mitocondrias. La pérdida de FMN por lesión del complejo I e I/R puede aliviarse mediante la administración del precursor de FMN, la riboflavina. [63]

Estudios recientes han examinado otras funciones de la actividad del complejo I en el cerebro. Andreazza et al. (2010) encontraron que el nivel de actividad del complejo I disminuía significativamente en pacientes con trastorno bipolar, pero no en pacientes con depresión o esquizofrenia. Descubrieron que los pacientes con trastorno bipolar mostraban una mayor oxidación y nitración de proteínas en la corteza prefrontal. Estos resultados sugieren que los estudios futuros deberían centrarse en el complejo I para posibles estudios terapéuticos para el trastorno bipolar. [64] De manera similar, Moran et al. (2010) encontraron que los pacientes con deficiencia grave del complejo I mostraban menores tasas de consumo de oxígeno y tasas de crecimiento más lentas. Sin embargo, descubrieron que las mutaciones en diferentes genes del complejo I conducen a diferentes fenotipos, lo que explica las variaciones en las manifestaciones fisiopatológicas de la deficiencia del complejo I. [sesenta y cinco]

La exposición a pesticidas también puede inhibir el complejo I y provocar síntomas de enfermedades. Por ejemplo, se ha demostrado que la exposición crónica a niveles bajos de diclorvos, un organofosfato utilizado como pesticida, causa disfunción hepática. Esto ocurre porque el diclorvos altera los niveles de actividad de los complejos I y II, lo que conduce a una disminución de las actividades de transferencia de electrones mitocondriales y una disminución de la síntesis de ATP. [66]

En cloroplastos

Un complejo NADH deshidrogenasa que bombea protones y utiliza ubiquinona, homólogo al complejo I, se encuentra en los genomas de cloroplasto de la mayoría de las plantas terrestres con el nombre de ndh . Este complejo se hereda de la simbiosis original de las cianobacterias, pero se ha perdido en la mayoría de las algas eucariotas, algunas gimnospermas ( Pinus y gnetófitas ) y algunos linajes muy jóvenes de angiospermas . La finalidad de este complejo inicialmente no estaba clara, ya que los cloroplastos no participan en la respiración, pero ahora se sabe que el ndh sirve para mantener la fotosíntesis en situaciones de estrés. Esto lo hace al menos parcialmente prescindible en condiciones favorables. Es evidente que los linajes de angiospermas sin ndh no duran mucho desde edades tempranas, pero se desconoce cómo sobreviven las gimnospermas en tierra sin ndh durante tanto tiempo. [67]

genes

La siguiente es una lista de genes humanos que codifican componentes del complejo I:

Referencias

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