La muerte celular programada ( PCD ; a veces denominada suicidio celular [1] ) es la muerte de una célula como resultado de eventos dentro de una célula, como la apoptosis o la autofagia . [2] [3] La PCD se lleva a cabo en un proceso biológico , que generalmente confiere ventaja durante el ciclo de vida de un organismo . Por ejemplo, la diferenciación de los dedos de manos y pies en un embrión humano en desarrollo se produce porque las células entre los dedos de las manos sufren apoptosis ; el resultado es que los dígitos están separados. La PCD cumple funciones fundamentales durante el desarrollo de tejidos tanto vegetales como animales .
La apoptosis y la autofagia son formas de muerte celular programada. [4] La necrosis es la muerte de una célula causada por factores externos como un trauma o una infección y se presenta de varias formas diferentes. La necrosis se consideró durante mucho tiempo como un proceso no fisiológico que se produce como resultado de una infección o lesión, [4] pero en la década de 2000, se reconoció una forma de necrosis programada, llamada necroptosis , [5] como una forma alternativa de muerte celular programada. . Se plantea la hipótesis de que la necroptosis puede servir como respaldo de la muerte celular a la apoptosis cuando la señalización de la apoptosis es bloqueada por factores endógenos o exógenos, como virus o mutaciones. Más recientemente, también se han descubierto otros tipos de necrosis regulada, que comparten varios eventos de señalización con la necroptosis y la apoptosis. [6]
El concepto de "muerte celular programada" fue utilizado por Lockshin y Williams [7] en 1964 en relación con el desarrollo del tejido de los insectos , unos ocho años antes de que se acuñara la "apoptosis". Sin embargo, el término PCD ha sido una fuente de confusión y Durand y Ramsey [8] han desarrollado el concepto proporcionando definiciones mecanicistas y evolutivas. PCD se ha convertido en el término general que se refiere a todos los diferentes tipos de muerte celular que tienen un componente genético.
La primera comprensión del mecanismo provino del estudio de BCL2 , el producto de un supuesto oncogén activado por translocaciones cromosómicas que se encuentran a menudo en el linfoma folicular . A diferencia de otros genes cancerosos, que promueven el cáncer al estimular la proliferación celular, BCL2 promovió el cáncer al impedir que las células de linfoma pudieran suicidarse. [9]
La PCD ha sido objeto de creciente atención y esfuerzos de investigación. Esta tendencia se ha puesto de relieve con la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2002 a Sydney Brenner ( Reino Unido ), H. Robert Horvitz (EE.UU.) y John E. Sulston (Reino Unido). [10]
La apoptosis es el proceso de muerte celular programada (PCD) que puede ocurrir en organismos multicelulares . [12] Los eventos bioquímicos conducen a cambios celulares característicos ( morfología ) y muerte. Estos cambios incluyen ampollas , contracción celular, fragmentación nuclear , condensación de cromatina y fragmentación del ADN cromosómico . Ahora se piensa que, en un contexto de desarrollo, las células son inducidas a suicidarse positivamente mientras se encuentran en un contexto homeostático; la ausencia de ciertos factores de supervivencia puede impulsar el suicidio. Parece haber cierta variación en la morfología y, de hecho, en la bioquímica de estas vías suicidas; algunos siguen el camino de la "apoptosis", otros siguen un camino más generalizado hacia la deleción, pero ambos suelen estar motivados genética y sintéticamente. Existe cierta evidencia de que ciertos síntomas de "apoptosis", como la activación de la endonucleasa, pueden inducirse de manera espuria sin involucrar una cascada genética; sin embargo, presumiblemente la verdadera apoptosis y la muerte celular programada deben estar mediadas genéticamente. También está quedando claro que la mitosis y la apoptosis están alternadas o vinculadas de alguna manera y que el equilibrio logrado depende de las señales recibidas de factores apropiados de crecimiento o supervivencia. [13]
La macroautofagia , a menudo denominada autofagia , es un proceso catabólico que resulta en la degradación autofagosómica - lisosomal del contenido citoplasmático en masa , agregados proteicos anormales y orgánulos excesivos o dañados .
La autofagia generalmente se activa por condiciones de privación de nutrientes , pero también se ha asociado con procesos fisiológicos y patológicos como el desarrollo, la diferenciación, las enfermedades neurodegenerativas , el estrés , las infecciones y el cáncer .
Un regulador crítico de la inducción de la autofagia es la quinasa mTOR , que cuando se activa, suprime la autofagia y cuando no se activa la promueve. Tres serina / treonina quinasas relacionadas, la quinasa tipo UNC-51 -1, -2 y -3 (ULK1, ULK2, UKL3), que desempeñan un papel similar al de la levadura Atg1 , actúan aguas abajo del complejo mTOR . ULK1 y ULK2 forman un gran complejo con el homólogo de mamífero de un producto genético relacionado con la autofagia (Atg) (mAtg13) y la proteína de andamio FIP200. Para la inducción de la autofagia se requiere el complejo PI3K de clase III, que contiene hVps34, Beclin-1 , p150 y una proteína similar a Atg14 o un gen asociado a la resistencia a la irradiación ultravioleta (UVRAG).
Los genes ATG controlan la formación de autofagosomas a través de complejos ATG12 - ATG5 y LC3-II ( ATG8 -II). ATG12 se conjuga con ATG5 en una reacción similar a la ubiquitina que requiere ATG7 y ATG10 . Luego, el conjugado Atg12-Atg5 interactúa de forma no covalente con ATG16 para formar un gran complejo. LC3/ ATG8 se escinde en su extremo C terminal mediante la proteasa ATG4 para generar la LC3-I citosólica. LC3-I se conjuga con fosfatidiletanolamina (PE) también en una reacción similar a la ubiquitina que requiere Atg7 y Atg3. La forma lipidada de LC3, conocida como LC3-II, está unida a la membrana del autofagosoma.
La autofagia y la apoptosis están conectadas tanto positiva como negativamente, y existe una amplia diafonía entre ambas. Durante la deficiencia de nutrientes , la autofagia funciona como un mecanismo de supervivencia; sin embargo, la autofagia excesiva puede provocar la muerte celular , un proceso morfológicamente distinto de la apoptosis . Varias señales proapoptóticas , como TNF , TRAIL y FADD , también inducen autofagia. Además, Bcl-2 inhibe la autofagia dependiente de Beclin-1 , funcionando así como un regulador pro-supervivencia y anti-autofágico.
Además de los dos tipos de PCD mencionados anteriormente, se han descubierto otras vías. [14] Llamadas "muerte celular programada no apoptótica" (o " muerte celular programada independiente de caspasa " o "necroptosis"), estas rutas alternativas hacia la muerte son tan eficientes como la apoptosis y pueden funcionar como mecanismos de respaldo o como mecanismo principal. tipo de PCD.
Otras formas de muerte celular programada incluyen la anoikis , casi idéntica a la apoptosis excepto en su inducción; cornificación , una forma de muerte celular exclusiva de los ojos; excitotoxicidad ; ferroptosis , una forma de muerte celular dependiente del hierro [15] y degeneración walleriana .
La necroptosis es una forma programada de necrosis o muerte celular inflamatoria. Convencionalmente, la necrosis se asocia con la muerte celular no programada resultante del daño celular o la infiltración de patógenos, en contraste con la muerte celular ordenada y programada mediante apoptosis . La nemosis es otra forma programada de necrosis que tiene lugar en los fibroblastos . [dieciséis]
La eriptosis es una forma de muerte suicida de eritrocitos . [17]
La aponecrosis es un híbrido de apoptosis y necrosis y se refiere a un proceso apoptótico incompleto que se completa con la necrosis. [18]
La NETosis es el proceso de muerte celular generado por los NET . [19]
La paraptosis es otro tipo de muerte celular no apoptótica que está mediada por MAPK mediante la activación de IGF-1 . Se caracteriza por la formación intracelular de vacuolas y la inflamación de las mitocondrias. [20]
La piroptosis , un tipo inflamatorio de muerte celular, está mediada exclusivamente por caspasa 1 , una enzima que no participa en la apoptosis, en respuesta a la infección por ciertos microorganismos. [20]
Las células vegetales experimentan procesos particulares de PCD similares a la muerte celular autofágica. Sin embargo, algunas características comunes de la PCD están altamente conservadas tanto en plantas como en metazoos.
Un factor atrófico es una fuerza que hace que una célula muera . Sólo las fuerzas naturales sobre la célula se consideran factores atróficos, mientras que, por ejemplo, los agentes de abuso mecánico o químico o de lisis de la célula no se consideran factores atróficos. [ ¿ por quién? ] Los tipos comunes de factores atróficos son: [21]
La expansión inicial del sistema nervioso en desarrollo se contrarresta con la eliminación de neuronas y sus procesos. [22] Durante el desarrollo del sistema nervioso, casi el 50% de las neuronas en desarrollo se eliminan de forma natural mediante la muerte celular programada (PCD). [23] La PCD en el sistema nervioso fue reconocida por primera vez en 1896 por John Beard. [24] Desde entonces se propusieron varias teorías para comprender su importancia biológica durante el desarrollo neuronal . [25]
Se ha observado PCD en el sistema nervioso en desarrollo tanto en células proliferantes como en células postmitóticas. [22] Una teoría sugiere que la PCD es un mecanismo adaptativo para regular el número de células progenitoras . En humanos, la PCD en las células progenitoras comienza en la semana 7 de gestación y permanece hasta el primer trimestre. [26] Este proceso de muerte celular se ha identificado en las áreas germinales de la corteza cerebral , cerebelo , tálamo , tronco encefálico y médula espinal , entre otras regiones. [25] En las semanas de gestación 19 a 23, se observa PCD en células posmitóticas. [27] La teoría predominante que explica esta observación es la teoría neurotrófica que afirma que la PCD es necesaria para optimizar la conexión entre las neuronas y sus entradas aferentes y objetivos eferentes. [25] Otra teoría propone que la PCD del desarrollo en el sistema nervioso se produce para corregir errores en las neuronas que han migrado ectópicamente, han inervado objetivos incorrectos o tienen axones que han salido mal durante la búsqueda de caminos. [28] Es posible que la PCD durante el desarrollo del sistema nervioso cumpla diferentes funciones determinadas por la etapa de desarrollo, el tipo de célula e incluso la especie. [25]
La teoría neurotrófica es la hipótesis principal utilizada para explicar el papel de la muerte celular programada en el sistema nervioso en desarrollo. [29] Postula que para garantizar una inervación óptima de los objetivos, primero se produce un excedente de neuronas que luego compiten por cantidades limitadas de factores neurotróficos protectores y sólo una fracción sobrevive mientras que otras mueren por muerte celular programada. [26] Además, la teoría afirma que factores predeterminados regulan la cantidad de neuronas que sobreviven y el tamaño de la población neuronal inervadora se correlaciona directamente con la influencia de su campo objetivo. [30]
La idea subyacente de que las células diana secretan factores atractivos o inductores y que sus conos de crecimiento tienen sensibilidad quimiotáctica fue expuesta por primera vez por Santiago Ramón y Cajal en 1892. [31] Cajal presentó la idea como una explicación de la "fuerza inteligente" que aparecen los axones. tomar para encontrar su objetivo, pero admitió que no tenía datos empíricos. [31] La teoría ganó más atractivo cuando la manipulación experimental de los objetivos de los axones produjo la muerte de todas las neuronas inervantes. Esto desarrolló el concepto de regulación derivada del objetivo, que se convirtió en el principio principal de la teoría neurotrófica. [32] [33] Los experimentos que respaldaron aún más esta teoría llevaron a la identificación del primer factor neurotrófico, el factor de crecimiento nervioso (NGF). [34]
Diferentes mecanismos regulan la PCD en el sistema nervioso periférico (SNP) versus el sistema nervioso central (SNC). En el SNP, la inervación del objetivo es proporcional a la cantidad de factores neurotróficos NGF y NT3 liberados por el objetivo . [35] [36] La expresión de los receptores de neurotrofina, TrkA y TrkC , es suficiente para inducir la apoptosis en ausencia de sus ligandos . [23] Por lo tanto, se especula que la PCD en el SNP depende de la liberación de factores neurotróficos y, por lo tanto, sigue el concepto de la teoría neurotrófica.
La muerte celular programada en el SNC no depende de factores de crecimiento externos , sino que depende de señales derivadas intrínsecamente. En la neocorteza , una maquinaria apoptótica que parece ser independiente del entorno mantiene una proporción de 4:1 entre interneuronas excitadoras e inhibidoras . [36] La evidencia de respaldo provino de un experimento en el que los progenitores de interneuronas se trasplantaron en la neocorteza del ratón o se cultivaron in vitro . [37] Las células trasplantadas murieron a la edad de dos semanas, la misma edad a la que las interneuronas endógenas sufren apoptosis. Independientemente del tamaño del trasplante, la fracción de células sometidas a apoptosis se mantuvo constante. Además, la alteración de TrkB , un receptor del factor neurotrófico derivado del cerebro (Bdnf), no afectó la muerte celular. También se ha demostrado que en ratones nulos para el factor proapoptótico Bax (proteína X asociada a Bcl-2) sobrevivió un mayor porcentaje de interneuronas en comparación con los ratones de tipo salvaje. [37] En conjunto, estos hallazgos indican que la muerte celular programada en el SNC explota en parte la señalización mediada por Bax y es independiente del BDNF y el medio ambiente. Los mecanismos apoptóticos en el SNC aún no se comprenden bien, pero se cree que la apoptosis de las interneuronas es un proceso autónomo.
La muerte celular programada puede reducirse o eliminarse en el sistema nervioso en desarrollo mediante la eliminación dirigida de genes proapoptóticos o mediante la sobreexpresión de genes antiapoptóticos. La ausencia o reducción de PCD puede causar malformaciones anatómicas graves, pero también puede tener consecuencias mínimas según el gen objetivo, la población neuronal y la etapa de desarrollo. [25] El exceso de proliferación de células progenitoras que conduce a anomalías cerebrales graves suele ser letal, como se observa en ratones knockout para caspasa-3 o caspasa-9 que desarrollan exencefalia en el cerebro anterior . [38] [39] Sin embargo, el tronco encefálico, la médula espinal y los ganglios periféricos de estos ratones se desarrollan normalmente, lo que sugiere que la participación de las caspasas en la PCD durante el desarrollo depende de la región del cerebro y el tipo de célula. [40] La desactivación o inhibición del factor 1 activador de la proteasa apoptótica ( APAF1 ) también produce malformaciones y un aumento de la letalidad embrionaria. [41] [42] [43] La manipulación de las proteínas reguladoras de la apoptosis Bcl-2 y Bax (sobreexpresión de Bcl-2 o deleción de Bax) produce un aumento en el número de neuronas en ciertas regiones del sistema nervioso como la retina . núcleo del trigémino , cerebelo y médula espinal. [44] [45] [46] [47] [48] [49] [50] Sin embargo, la PCD de las neuronas debido a la eliminación de Bax o la sobreexpresión de Bcl-2 no produce anomalías morfológicas o de comportamiento prominentes en ratones. Por ejemplo, los ratones que sobreexpresan Bcl-2 tienen habilidades motoras y visuales generalmente normales y solo muestran deterioro en comportamientos complejos como el aprendizaje y la ansiedad. [51] [52] [53] Los fenotipos de comportamiento normal de estos ratones sugieren que puede estar involucrado un mecanismo adaptativo para compensar el exceso de neuronas. [25]
Aprender sobre la PCD en varias especies es esencial para comprender la base evolutiva y el motivo de la apoptosis en el desarrollo del sistema nervioso. Durante el desarrollo del sistema nervioso de los invertebrados , la PCD desempeña diferentes funciones en distintas especies. [54] La similitud del mecanismo de muerte celular asimétrica en el nematodo y la sanguijuela indica que la PCD puede tener un significado evolutivo en el desarrollo del sistema nervioso. [55] En el nematodo, la PCD ocurre en la primera hora de desarrollo y conduce a la eliminación del 12% de las células no gonadales, incluidos los linajes neuronales. [56] La muerte celular en los artrópodos ocurre primero en el sistema nervioso cuando las células del ectodermo se diferencian y una célula hija se convierte en un neuroblasto y la otra sufre apoptosis. [57] Además, la muerte celular dirigida al sexo conduce a una inervación neuronal diferente de órganos específicos en hombres y mujeres. [58] En Drosophila , la PCD es esencial en la segmentación y especificación durante el desarrollo.
A diferencia de los invertebrados, en los vertebrados el mecanismo de muerte celular programada está más conservado . Amplios estudios realizados en varios vertebrados muestran que la PCD de las neuronas y la glía ocurre en la mayor parte del sistema nervioso durante el desarrollo. Se ha observado antes y durante la sinaptogénesis en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. [25] Sin embargo, existen algunas diferencias entre las especies de vertebrados. Por ejemplo, los mamíferos exhiben una arborización extensa seguida de PCD en la retina, mientras que las aves no. [59] Aunque el refinamiento sináptico en los sistemas de vertebrados depende en gran medida de la PCD, otros mecanismos evolutivos también desempeñan un papel. [25]
La muerte celular programada en las plantas tiene una serie de similitudes moleculares con la apoptosis animal , pero también tiene diferencias, siendo las más evidentes la presencia de una pared celular y la falta de un sistema inmunológico que elimine los trozos de la célula muerta. En lugar de una respuesta inmune, la célula moribunda sintetiza sustancias para descomponerse y las coloca en una vacuola que se rompe a medida que la célula muere. [60]
En "APL regula la identidad del tejido vascular en Arabidopsis ", [61] Martin Bonke y sus colegas habían afirmado que uno de los dos sistemas de transporte a larga distancia en las plantas vasculares , el xilema , consta de varios tipos de células "cuya diferenciación implica la deposición de elaborados engrosamientos de la pared celular y muerte celular programada". Los autores destacan que los productos de la PCD vegetal desempeñan un papel estructural importante.
Las características morfológicas y bioquímicas básicas de la PCD se han conservado tanto en el reino vegetal como en el animal . [62] Tipos específicos de células vegetales llevan a cabo programas únicos de muerte celular. Estos tienen características comunes con la apoptosis animal (por ejemplo, la degradación del ADN nuclear ), pero también tienen sus propias peculiaridades, como la degradación nuclear provocada por el colapso de la vacuola en los elementos traqueales del xilema. [63]
Janneke Balk y Christopher J. Leaver, del Departamento de Ciencias Vegetales de la Universidad de Oxford , llevaron a cabo una investigación sobre mutaciones en el genoma mitocondrial de las células del girasol . Los resultados de esta investigación sugieren que las mitocondrias desempeñan el mismo papel clave en la PCD de las plantas vasculares que en otras células eucariotas . [64]
Durante la polinización , las plantas imponen la autoincompatibilidad ( SI ) como un medio importante para prevenir la autofertilización . La investigación sobre la amapola de maíz ( Papaver rhoeas ) ha revelado que las proteínas en el pistilo en el que cae el polen interactúan con el polen y desencadenan PCD en polen incompatible (es decir, propio ). Los investigadores, Steven G. Thomas y Vernonica E. Franklin-Tong , también descubrieron que la respuesta implica una rápida inhibición del crecimiento del tubo polínico , seguida de PCD. [sesenta y cinco]
El moho social Dictyostelium discoideum tiene la peculiaridad de adoptar un comportamiento similar al de una ameba depredadora en su forma unicelular o fusionarse en una forma móvil similar a una babosa al dispersar las esporas que darán origen a la próxima generación . [66]
El tallo está compuesto de células muertas que han sufrido un tipo de PCD que comparte muchas características de una muerte celular autofágica: formación de vacuolas masivas dentro de las células, cierto grado de condensación de cromatina , pero ninguna fragmentación del ADN . [67] El papel estructural de los residuos dejados por las células muertas recuerda a los productos de PCD en el tejido vegetal.
D. discoideum es un moho limoso, parte de una rama que podría haber surgido de ancestros eucariotas unos mil millones de años antes del presente. Parece que surgieron después de que se hubieran diferenciado los ancestros de las plantas verdes y los ancestros de los hongos y los animales. Pero, además de su lugar en el árbol evolutivo , el hecho de que se haya observado PCD en el humilde y simple D. discoideum de seis cromosomas tiene un significado adicional: permite el estudio de una ruta de desarrollo de PCD que no depende de las caspasas. característico de la apoptosis. [68]
La aparición de muerte celular programada en protistas es posible, [69] [70] pero sigue siendo controvertida. Algunos categorizan la muerte en esos organismos como muerte celular no regulada similar a la apoptosis. [71] [72]
Los biólogos habían sospechado durante mucho tiempo que las mitocondrias se originaban a partir de bacterias que se habían incorporado como endosimbiontes ("viviendo juntas en el interior") de células eucariotas más grandes. Fue Lynn Margulis quien a partir de 1967 defendió esta teoría , que desde entonces ha sido ampliamente aceptada. [73] La evidencia más convincente para esta teoría es el hecho de que las mitocondrias poseen su propio ADN y están equipadas con genes y aparatos de replicación .
Este paso evolutivo habría sido arriesgado para las células eucariotas primitivas, que comenzaron a fagocitar a las bacterias productoras de energía , así como un paso peligroso para los ancestros de las mitocondrias, que comenzaron a invadir a sus huéspedes protoeucariotas . Este proceso sigue siendo evidente hoy en día entre los glóbulos blancos humanos y las bacterias. La mayoría de las veces, las bacterias invasoras son destruidas por los glóbulos blancos; sin embargo, no es raro que la guerra química emprendida por procariotas tenga éxito, con la consecuencia conocida como infección por el daño resultante.
Uno de estos raros acontecimientos evolutivos, unos dos mil millones de años antes del presente, hizo posible que ciertos eucariotas y procariotas productores de energía coexistieran y se beneficiaran mutuamente de su simbiosis . [74]
Las células mitocondrias eucariotas viven entre la vida y la muerte, porque las mitocondrias aún conservan su repertorio de moléculas que pueden desencadenar el suicidio celular. [75] No está claro por qué la maquinaria apoptótica se mantiene en los organismos unicelulares existentes. Este proceso ahora ha evolucionado para que ocurra solo cuando se programa. [76] a las células (como la retroalimentación de los vecinos, el estrés o el daño del ADN ), las mitocondrias liberan activadores de caspasa que desencadenan la cascada bioquímica que induce la muerte celular . Como tal, el mecanismo del suicidio celular es ahora crucial para todas nuestras vidas.
La reparación de daños en el ADN y la apoptosis son dos procesos enzimáticos esenciales para mantener la integridad del genoma en humanos. Las células que tienen deficiencias en la reparación del ADN tienden a acumular daños en el ADN , y cuando dichas células también tienen deficiencias en la apoptosis tienden a sobrevivir incluso con un exceso de daño en el ADN [77] . La replicación del ADN en dichas células conduce a mutaciones y estas mutaciones pueden causar cáncer (ver Figura). Se han desarrollado varias vías enzimáticas para reparar diferentes tipos de daños en el ADN, y se ha descubierto que en cinco vías de reparación del ADN bien estudiadas, determinadas enzimas tienen una doble función, donde una función es participar en la reparación de una clase específica de daños y la segunda. Su función es inducir la apoptosis si el nivel de daño en el ADN supera la capacidad de reparación de la célula [77] . Estas proteínas de doble función tienden a proteger contra el desarrollo del cáncer. Las proteínas que funcionan en una función dual para cada proceso de reparación son: (1) reparación de errores de coincidencia de ADN , MSH2 , MSH6 , MLH1 y PMS2 ; (2) reparación por escisión de bases , APEX1 (REF1/APE), poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP); (3) reparación por escisión de nucleótidos , XPB , XPD ( ERCC2 ), p53 , p33 ( ING1b ); (4) unión de extremos no homólogos , la subunidad catalítica de DNA-PK ; (5) reparación recombinacional homóloga , BRCA1 , ATM , ATR , WRN , BLM , Tip60 , p53 .
Se ha descubierto que el oncogén BCR-ABL está implicado en el desarrollo del cáncer en humanos. [78]
c-Myc participa en la regulación de la apoptosis a través de su papel en la regulación negativa del gen Bcl-2 . Su papel es el crecimiento desordenado del tejido. [78]
Una característica molecular de las células metastásicas es la expresión alterada de varios genes apoptóticos. [78]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )