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Receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas

El receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas ( PPAR-α ), también conocido como NR1C1 (subfamilia de receptores nucleares 1, grupo C, miembro 1), es una proteína receptora nuclear que funciona como factor de transcripción y que en humanos está codificada por el gen PPARA . [5] Junto con el receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas y el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas , PPAR-alfa es parte de la subfamilia de receptores activados por el proliferador de peroxisomas . Fue el primer miembro de la familia PPAR clonado en 1990 por Stephen Green y ha sido identificado como el receptor nuclear de una clase diversa de hepatocarcinógenos de roedores que provocan la proliferación de peroxisomas . [6]

Expresión

PPAR-α se activa principalmente mediante la unión de ligando. Los ligandos endógenos incluyen ácidos grasos como el ácido araquidónico , así como otros ácidos grasos poliinsaturados y diversos compuestos derivados de ácidos grasos, como ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico, por ejemplo, 15( S )-HETE, 15(R). )-HETE, y 15(S)-HpETE y ácido 13-hidroxioctadecadienoico , un metabolito del ácido linoleico . Los ligandos sintéticos incluyen los fármacos fibratos , que se utilizan para tratar la hiperlipidemia , y un conjunto diverso de insecticidas, herbicidas, plastificantes y disolventes orgánicos denominados colectivamente proliferadores de peroxisomas.

Función

Transcriptoma PPARalfa de hígado de ratón
Transcriptoma PPARalfa de hepatocitos humanos

PPAR-α es un factor de transcripción regulado por ácidos grasos libres y es un importante regulador del metabolismo de los lípidos en el hígado. [7] PPAR-alfa se activa en condiciones de privación de energía y es necesario para el proceso de cetogénesis , una respuesta adaptativa clave al ayuno prolongado. [8] [9] La activación de PPAR-alfa promueve la absorción, utilización y catabolismo de los ácidos grasos mediante la regulación positiva de los genes implicados en el transporte de ácidos grasos, la unión y activación de los ácidos grasos y la β-oxidación de los ácidos grasos peroxisomales y mitocondriales . [10] La activación de la oxidación de ácidos grasos se ve facilitada por el aumento de la expresión de CPT1 (que lleva los lípidos de cadena larga a las mitocondrias) por parte de PPAR-α. [11] PPAR-α también inhibe la glucólisis , al tiempo que promueve la gluconeogénesis hepática y la síntesis de glucógeno . [7]

En los macrófagos , PPAR-α inhibe la absorción de lipoproteínas glucosiladas de baja densidad (colesterol LDL), inhibe la formación de células espumosas ( aterosclerosis ) e inhibe las citocinas proinflamatorias . [11]

Distribución de tejidos

La expresión de PPAR-α es mayor en los tejidos que oxidan los ácidos grasos a un ritmo rápido. En los roedores, los niveles más altos de expresión de ARNm de PPAR-alfa se encuentran en el hígado y el tejido adiposo marrón, seguidos del corazón y el riñón. [12] Los niveles más bajos de expresión de PPAR-alfa se encuentran en el intestino delgado y grueso, el músculo esquelético y la glándula suprarrenal. El PPAR-alfa humano parece expresarse de manera más equitativa entre varios tejidos, con una alta expresión en el hígado, el intestino, el corazón y los riñones.

Estudios de knockout

Los estudios en ratones que carecen de PPAR-alfa funcional indican que PPAR-α es esencial para la inducción de la proliferación de peroxisomas mediante un conjunto diverso de compuestos sintéticos denominados proliferadores de peroxisomas. [13] Los ratones que carecen de PPAR-alfa también tienen una respuesta deficiente al ayuno, caracterizada por importantes perturbaciones metabólicas que incluyen niveles plasmáticos bajos de cuerpos cetónicos , hipoglucemia e hígado graso . [8]

Farmacología

PPAR-α es el objetivo farmacéutico de los fibratos , una clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la dislipidemia. Los fibratos reducen eficazmente los triglicéridos séricos y aumentan los niveles séricos de colesterol HDL . [14] Aunque se han observado beneficios clínicos del tratamiento con fibratos, los resultados generales son mixtos y han generado reservas sobre la amplia aplicación de los fibratos para el tratamiento de la enfermedad coronaria , en contraste con las estatinas . Los agonistas de PPAR-α pueden tener valor terapéutico para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico . PPAR-alfa también puede ser un sitio de acción de ciertos anticonvulsivos . [15] [16]

Un compuesto endógeno, ácido 7 (S) -hidroxidocosahexaenoico (7 (S) -HDHA/ "7-HDoHE". PubChem . Centro Nacional de Información Biotecnológica .), que es un derivado docosanoide del ácido graso omega-3 DHA, se aisló como un ligando endógeno de alta afinidad por PPAR-alfa en cerebro de rata y ratón. El enantiómero 7(S) se unió con afinidad micromolar a PPAR alfa con una afinidad 10 veces mayor en comparación con el enantiómero (R) y podría desencadenar la activación dendrítica. [17] La ​​evidencia anterior sobre la función del compuesto era especulativa basada en la estructura y el estudio de la síntesis química. [18]

Tanto las dietas ricas en azúcar como las bajas en proteínas elevan la hormona hepática circulante FGF21 en humanos mediante PPAR-α, aunque este efecto puede ir acompañado de resistencia a FGF21. [19]

Genes diana

PPAR-α gobierna los procesos biológicos alterando la expresión de una gran cantidad de genes diana. En consecuencia, el papel funcional de PPAR-alfa está directamente relacionado con la función biológica de sus genes diana. Los estudios de perfiles de expresión génica han indicado que los genes diana de PPAR-alfa se cuentan por cientos. [10] Los genes diana clásicos de PPAR-alfa incluyen PDK4 , ACOX1 y CPT1 . El análisis de la expresión genética de bajo y alto rendimiento ha permitido la creación de mapas completos que ilustran el papel de PPAR-alfa como regulador maestro del metabolismo de los lípidos mediante la regulación de numerosos genes implicados en diversos aspectos del metabolismo de los lípidos. Estos mapas, construidos para hígado de ratón e hígado humano , colocan a PPAR-alfa en el centro de un centro regulador que afecta la absorción de ácidos grasos y la unión intracelular, la β-oxidación mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos peroxisomales, la cetogénesis , el recambio de triglicéridos, la gluconeogénesis y la síntesis de bilis . /secreción.

Interacciones

Se ha demostrado que PPAR-α interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000186951 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022383 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .