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anticonvulsivo

Los anticonvulsivos (también conocidos como fármacos antiepilépticos , fármacos anticonvulsivos o medicamentos anticonvulsivos ( ASM )) son un grupo diverso de agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de las crisis epilépticas . [1] Los anticonvulsivos también se utilizan cada vez más en el tratamiento del trastorno bipolar [2] [3] y el trastorno límite de la personalidad , [4] ya que muchos parecen actuar como estabilizadores del estado de ánimo y para el tratamiento del dolor neuropático . [5] Los anticonvulsivos suprimen la activación excesiva y rápida de las neuronas durante las convulsiones. [6] Los anticonvulsivos también previenen la propagación de la convulsión dentro del cerebro. [7]

Los fármacos antiepilépticos convencionales pueden bloquear los canales de sodio o mejorar la función del ácido γ-aminobutírico ( GABA ). Varios fármacos antiepilépticos tienen mecanismos de acción múltiples o inciertos. [8] Además de los canales de sodio dependientes de voltaje y los componentes del sistema GABA, sus objetivos incluyen los receptores GABA A , el transportador GABA tipo 1 y la transaminasa GABA . [9] Los objetivos adicionales incluyen canales de calcio dependientes de voltaje , SV2A y α2δ. [10] [11] Al bloquear los canales de sodio o calcio, los fármacos antiepilépticos reducen la liberación de glutamato excitador , cuya liberación se considera elevada en la epilepsia, pero también la de GABA. [12] Esto es probablemente un efecto secundario o incluso el mecanismo de acción real de algunos fármacos antiepilépticos, ya que el GABA puede, directa o indirectamente, actuar de forma proconvulsiva. [12] Otro objetivo potencial de los fármacos antiepilépticos es el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas . [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19]

Algunos anticonvulsivos han mostrado efectos antiepileptogénicos en modelos animales de epilepsia. [20] Es decir, previenen el desarrollo de la epilepsia o pueden detener o revertir la progresión de la epilepsia. Sin embargo, en ensayos en humanos no se ha demostrado que ningún fármaco prevenga la epileptogénesis (el desarrollo de epilepsia en un individuo en riesgo, como después de una lesión en la cabeza ). [21]

Terminología

Los anticonvulsivos se denominan con mayor precisión fármacos antiepilépticos (FAE) porque no todas las crisis epilépticas implican convulsiones y, viceversa, no todas las convulsiones son causadas por una crisis epiléptica. [22] También se les suele denominar fármacos anticonvulsivos porque proporcionan tratamiento sintomático únicamente y no se ha demostrado que alteren el curso de la epilepsia. [23]

Aprobación

El método habitual para lograr la aprobación de un medicamento es demostrar que es eficaz en comparación con un placebo , o que es más eficaz que un medicamento existente. En monoterapia (donde sólo se toma un fármaco), la mayoría considera poco ético realizar un ensayo con placebo sobre un nuevo fármaco de eficacia incierta. Esto se debe a que la epilepsia no tratada deja al paciente en un riesgo significativo de muerte. Por lo tanto, casi todos los nuevos medicamentos contra la epilepsia se aprueban inicialmente sólo como terapias complementarias (complementarias). Los pacientes cuya epilepsia no está controlada con su medicación (es decir, es refractaria al tratamiento) se seleccionan para ver si complementar la medicación con el nuevo medicamento conduce a una mejora en el control de las convulsiones. Cualquier reducción en la frecuencia de las convulsiones se compara con un placebo. [21] La falta de superioridad sobre el tratamiento existente, combinada con la falta de ensayos controlados con placebo, significa que pocos medicamentos modernos han obtenido la aprobación de la FDA como monoterapia inicial. En cambio, Europa sólo exige la equivalencia de los tratamientos existentes y ha aprobado muchos más. A pesar de la falta de aprobación de la FDA, la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia todavía recomiendan varios de estos nuevos medicamentos como monoterapia inicial. [21]

Drogas

En la siguiente lista, las fechas entre paréntesis corresponden al primer uso aprobado del medicamento.

Aldehídos

Alcoholes alílicos aromáticos

barbitúricos

Los barbitúricos son fármacos que actúan como depresores del sistema nervioso central (SNC) , y en virtud de ello producen un amplio espectro de efectos, desde una leve sedación hasta anestesia . Los siguientes se clasifican como anticonvulsivos: [30]

El fenobarbital fue el principal anticonvulsivo desde 1912 hasta el desarrollo de la fenitoína en 1938. Hoy en día, el fenobarbital rara vez se utiliza para tratar la epilepsia en pacientes nuevos, ya que existen otros fármacos eficaces que son menos sedantes. La inyección de fenobarbital sódico se puede utilizar para detener las convulsiones agudas o el estado epiléptico , pero generalmente se prueba primero con una benzodiazepina como lorazepam , diazepam o midazolam . Otros barbitúricos sólo tienen efecto anticonvulsivo en dosis anestésicas . [ cita necesaria ]

Benzodiazepinas

Las benzodiacepinas son una clase de fármacos con propiedades hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, amnésicas y relajantes musculares . Las benzodiacepinas actúan como depresores del sistema nervioso central. La fuerza relativa de cada una de estas propiedades en cualquier benzodiazepina varía mucho e influye en las indicaciones para las que se prescribe. El uso prolongado puede resultar problemático debido al desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos y dependencia . [31] [32] [33] [34] De muchos medicamentos de esta clase, solo unos pocos se usan para tratar la epilepsia:

Las siguientes benzodiazepinas se utilizan para tratar el estado epiléptico :

Nitrazepam , temazepam y especialmente nimetazepam son potentes agentes anticonvulsivos; sin embargo, su uso es raro debido a una mayor incidencia de efectos secundarios y fuertes propiedades sedantes y de deterioro motor.

bromuros

carbamatos

Carboxamidas

Carbamazepina

Las siguientes son carboxamidas:

Ácidos grasos

Los siguientes son ácidos grasos:

Vigabatrina y progabida también son análogos de GABA.

derivados de fructosa

Gabapentinoides

Los gabapentinoides se utilizan en la epilepsia , el dolor neuropático , la fibromialgia , el síndrome de piernas inquietas , la abstinencia de opioides y el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Los gabapentinoides bloquean los canales de calcio dependientes de voltaje , principalmente los canales de calcio tipo N y tipo P/Q . Los siguientes son gabapentinoides:

Los gabapentinoides son análogos del GABA, pero no actúan sobre los receptores GABA. Tienen efectos analgésicos, anticonvulsivos y ansiolíticos.

hidantoínas

Las siguientes son hidantoínas:

Oxazolidinedionas

Las siguientes son oxazolidinedionas:

Propionatos

Pirimidindionas

Pirrolidinas

Succinimidas

Las siguientes son succinimidas:

Sulfonamidas

Triazinas

ureas

Valproilamidas

Otro

Anticonvulsivos no farmacéuticos

La dieta cetogénica y la estimulación del nervio vago son tratamientos alternativos para la epilepsia sin la participación de productos farmacéuticos. La dieta cetogénica consiste en una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos y ha mostrado buenos resultados en pacientes cuya epilepsia no ha respondido a los medicamentos y que no pueden someterse a cirugía. El estimulador del nervio vago es un dispositivo que se puede implantar en pacientes con epilepsia, especialmente aquella que se origina en una parte específica del cerebro . Sin embargo, ambas opciones de tratamiento pueden causar efectos adversos graves. Además, si bien la frecuencia de las convulsiones generalmente disminuye, a menudo no desaparecen por completo. [38] [39]

Pautas de tratamiento

Según las directrices de la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Epilepsia , [40] basadas principalmente en una importante revisión de artículos de 2004, [41] los pacientes con epilepsia recién diagnosticada que requieren tratamiento pueden iniciar el tratamiento con anticonvulsivos estándar como carbamazepina , fenitoína , ácido valproico / valproato semisódico , fenobarbital o los anticonvulsivos más nuevos gabapentina , lamotrigina , oxcarbazepina o topiramato . La elección de los anticonvulsivos depende de las características individuales del paciente. [40] Tanto los medicamentos más nuevos como los más antiguos generalmente son igualmente efectivos en la epilepsia de nueva aparición. [40] Los medicamentos más nuevos tienden a tener menos efectos secundarios. [40] Para las convulsiones parciales o mixtas recién diagnosticadas , existe evidencia del uso de gabapentina, lamotrigina, oxcarbazepina o topiramato como monoterapia . [40] La lamotrigina se puede incluir en las opciones para niños con crisis de ausencia recién diagnosticadas . [40]

Historia

El primer anticonvulsivo fue el bromuro , sugerido en 1857 por el ginecólogo británico Charles Locock que lo utilizó para tratar a mujeres con "epilepsia histérica" ​​(probablemente epilepsia catamenial ). Los bromuros son eficaces contra la epilepsia y también provocan impotencia , lo que no está relacionado con sus efectos antiepilépticos. El bromuro también sufrió por la forma en que afectaba el comportamiento, introduciendo la idea de "personalidad epiléptica" que en realidad era resultado de la medicación. El fenobarbital se utilizó por primera vez en 1912 por sus propiedades sedantes y antiepilépticas. En la década de 1930, el desarrollo de modelos animales en la investigación de la epilepsia condujo al desarrollo de la fenitoína por parte de Tracy Putnam y H. Houston Merritt , que tenía la clara ventaja de tratar las crisis epilépticas con menos sedación. [42] En la década de 1970, una iniciativa de los Institutos Nacionales de Salud , el Programa de Detección de Anticonvulsivos, encabezado por J. Kiffin Penry, sirvió como un mecanismo para atraer el interés y las capacidades de las compañías farmacéuticas en el desarrollo de nuevos medicamentos anticonvulsivos.

Historial de aprobación de marketing

La siguiente tabla enumera los medicamentos anticonvulsivos junto con la fecha en que se aprobó su comercialización en EE. UU., Reino Unido y Francia. Los datos del Reino Unido y Francia están incompletos. La Agencia Europea de Medicamentos aprueba medicamentos en toda la Unión Europea. Algunos de los medicamentos ya no se comercializan.

El embarazo

Se ha informado que muchos de los medicamentos anticonvulsivos/anticonvulsivos (MAE) comúnmente utilizados, como valproato, fenitoína, carbamazepina, fenobarbitol y gabapentina, causan un mayor riesgo de defectos congénitos, incluidas malformaciones congénitas importantes, como defectos del tubo neural. [91] El riesgo de defectos de nacimiento asociados con la toma de estos medicamentos durante el embarazo puede depender de la dosis y del momento de la gestación (qué tan bien desarrollado está el bebé). [91] Mientras se intenta concebir un hijo y durante el embarazo, se deben seguir los consejos médicos para optimizar el manejo de la epilepsia de la persona a fin de mantener a la persona y al feto a salvo de ataques epilépticos y también garantizar que el riesgo de defectos de nacimiento debidos la exposición intrauterina a los anticonvulsivos sea lo más baja posible. Se debe controlar cuidadosamente el uso de medicamentos anticonvulsivos durante el embarazo. [92] Por ejemplo, dado que el primer trimestre es el período más susceptible para el desarrollo fetal, planificar una dosis de fármaco antiepiléptico de rutina que sea más segura para el primer trimestre podría ser beneficioso para prevenir complicaciones del embarazo. [93]

El ácido valproico y sus derivados, como el valproato de sodio y el divalproex sódico , provocan un déficit cognitivo en el niño; una dosis aumentada provoca una disminución del cociente intelectual y su uso se asocia con resultados adversos del desarrollo neurológico (cognitivo y conductual) en los niños. [94] [95] Por otro lado, la evidencia es contradictoria para la carbamazepina con respecto a cualquier mayor riesgo de anomalías físicas congénitas o trastornos del desarrollo neurológico por exposición intrauterina. [94] De manera similar, los niños expuestos a lamotrigina o fenitoína en el útero no parecen diferir en sus habilidades en comparación con aquellos que estuvieron expuestos a carbamazepina. [94]

No hay pruebas suficientes para determinar si los recién nacidos de mujeres con epilepsia que toman anticonvulsivos tienen un riesgo sustancialmente mayor de enfermedad hemorrágica del recién nacido . [92]

Hay poca evidencia que sugiera que la exposición a anticonvulsivos/ASM a través de la leche materna tenga efectos clínicos en los recién nacidos. El estudio Maternal Outcomes and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs (MONEAD) demostró que la mayoría de las concentraciones sanguíneas en los lactantes de madres que tomaban carbamazepina, oxcarbazepina, valproato, levetiracetam y topiramato eran bastante bajas, especialmente en relación con el nivel de la madre y el nivel fetal. habría sido durante el embarazo. (Nota: el ácido valproico NO es un ASM recomendado para personas con epilepsia que estén considerando tener hijos). [96]

La exposición infantil a los nuevos ASM (cenobamato, perampanel, brivaracetam, eslicarbazepina, rufinamida, levetiracetam, topiramato, gabapentina, oxcarbazepina, lamotrigina y vigabatrina) a través de la leche materna no se asoció con un desarrollo neurológico negativo (como un coeficiente intelectual más bajo y un trastorno del espectro autista) a los 36 meses. . [97]

Varios estudios que siguieron a niños expuestos a ASM durante el embarazo mostraron que varios de los más utilizados (incluidos lamotrigina y levetiracetam) conllevaban un riesgo bajo de resultados adversos en el desarrollo neurológico (cognitivo y conductual) en los niños en comparación con los niños nacidos de madres sin epilepsia y los niños. nacidos de madres que toman otros medicamentos anticonvulsivos. Los datos de varios registros de embarazo mostraron que los niños expuestos a levetiracetam o lamotrigina durante el embarazo tenían el riesgo más bajo de desarrollar malformaciones congénitas importantes en comparación con los expuestos a otros ASM. El riesgo de malformaciones congénitas importantes para los niños expuestos a estos ASM estuvo dentro del rango de los niños que no estuvieron expuestos a ningún ASM durante el embarazo. [98]

Las personas con epilepsia pueden tener embarazos saludables y bebés sanos. Sin embargo, la planificación y la atención adecuadas son esenciales para minimizar el riesgo de malformaciones congénitas o resultados neurocognitivos adversos para el feto y al mismo tiempo mantener el control de las convulsiones en la persona embarazada con epilepsia. Si es posible, al planificar un embarazo, las personas con epilepsia deben cambiar a ASM con el riesgo teratogénico más bajo de malformaciones congénitas importantes, así como el menor riesgo de resultados adversos del desarrollo neurológico (p. ej., coeficiente intelectual más bajo o trastorno del espectro autista). También deben trabajar con sus proveedores de atención médica para identificar la dosis efectiva más baja de ASM que mantendrá el control de las convulsiones mientras controlan periódicamente los niveles de medicación durante el embarazo. [99]

Los datos de estudios realizados en mujeres que toman medicamentos antiepilépticos por motivos no epilépticos, incluida la depresión y el trastorno bipolar, muestran que si se toman dosis altas de los medicamentos durante el primer trimestre del embarazo, existe la posibilidad de un mayor riesgo de malformaciones congénitas. [100]

Investigación

El mecanismo por el cual los anticonvulsivos causan defectos de nacimiento no está del todo claro. Durante el embarazo , el metabolismo de muchos anticonvulsivos se ve afectado. Puede haber un aumento en el aclaramiento y la consiguiente disminución en la concentración sanguínea de lamotrigina, fenitoína y, en menor medida, carbamazepina, y posiblemente disminuya el nivel de levetiracetam y el metabolito activo de la oxcarbazepina, el derivado monohidroxi. [92] En modelos animales, se ha demostrado que varios fármacos anticonvulsivos inducen la apoptosis neuronal en el cerebro en desarrollo. [101] [102] [103] [104] [105]

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