La fenitoína fue fabricada por primera vez en 1908 por el químico alemán Heinrich Biltz y se descubrió que era útil para las convulsiones en 1936. [6] [7] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [8] La fenitoína está disponible como medicamento genérico . [9] En 2020, fue el medicamento número 260 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [10] [11]
Usos médicos
Convulsiones
Convulsiones tónico-clónicas : se utiliza principalmente en el tratamiento profiláctico de convulsiones tónico-clónicas con sintomatología compleja (convulsiones psicomotoras). Puede ser necesario un período de dosificación de 5 a 10 días para lograr efectos anticonvulsivos.
Crisis focales : Se utiliza principalmente para proteger contra el desarrollo de crisis focales con sintomatología compleja ( crisis psicomotoras y del lóbulo temporal ). También es eficaz en el control de crisis focales con síntomas autonómicos.
Crisis de ausencia : no se utiliza en el tratamiento de las crisis de ausencia puras debido al riesgo de aumento de la frecuencia de las crisis. Sin embargo, se puede utilizar en combinación con otros anticonvulsivos durante las crisis de ausencia combinadas y las crisis tónico-clónicas.
Convulsiones durante la cirugía: un metanálisis de 2018 encontró que el tratamiento antiepiléptico temprano con fenitoína o fenobarbital redujo el riesgo de convulsiones en la primera semana después de la neurocirugía por tumores cerebrales. [12]
Aunque la fenitoína se ha utilizado para tratar las convulsiones en bebés, hasta 2023, su eficacia en este grupo de edad se ha evaluado solo en un estudio. Debido a la falta de un grupo de comparación, la evidencia no es concluyente. [14]
Evite administrar la formulación intramuscular a menos que sea necesario debido a la muerte de las células de la piel y la destrucción del tejido local.
Los pacientes de edad avanzada pueden mostrar signos más tempranos de toxicidad.
En los obesos, para los cálculos de la dosis se debe utilizar el peso corporal ideal.
Embarazo: Categoría D de embarazo debido al riesgo de síndrome de hidantoína fetal y sangrado fetal. Sin embargo, el control óptimo de las convulsiones es muy importante durante el embarazo, por lo que se puede continuar con el medicamento si los beneficios superan los riesgos. Debido a la disminución de las concentraciones del medicamento como resultado de la expansión del volumen plasmático durante el embarazo , puede ser necesario aumentar la dosis de fenitoína si es la única opción para el control de las convulsiones.
Lactancia materna: El fabricante no recomienda la lactancia materna ya que se excretan bajas concentraciones de fenitoína en la leche materna. [17]
Enfermedad hepática: no utilizar dosis de carga oral. Considerar utilizar una dosis de mantenimiento reducida.
Enfermedad renal: no utilizar dosis de carga oral. Se puede comenzar con la dosis de mantenimiento estándar y ajustarla según sea necesario.
La infusión rápida de fenitoína intravenosa puede provocar presión arterial baja grave y ritmos cardíacos anormales. La infusión intravenosa no debe superar los 50 mg/min en adultos o 1–3 mg/kg/min (o 50 mg/min, lo que sea más lento) en niños. Se debe realizar un control cardíaco durante y después de la infusión intravenosa. Debido a estos riesgos, se debe utilizar fenitoína oral si es posible. [18]
Neurológico
En dosis terapéuticas, la fenitoína puede producir nistagmo en la mirada lateral. En dosis tóxicas, los pacientes experimentan nistagmo vertical, visión doble , sedación , dificultad para hablar, ataxia cerebelosa y temblor . [19] Si se interrumpe la administración de fenitoína de forma abrupta, puede producirse un aumento de la frecuencia de las convulsiones, incluido el estado epiléptico . [18] [17]
La fenitoína puede acumularse en la corteza cerebral durante largos períodos de tiempo, lo que puede causar atrofia del cerebelo . El grado de atrofia está relacionado con la duración del tratamiento con fenitoína y no con la dosis del medicamento. [20]
Se sabe que la fenitoína es un factor causal en el desarrollo de la neuropatía periférica . [21]
La fenitoína es un teratógeno conocido , ya que los niños expuestos a la fenitoína tienen un mayor riesgo de defectos de nacimiento que los niños nacidos de mujeres sin epilepsia y de mujeres con epilepsia no tratada. [27] [28] Los defectos de nacimiento, que ocurren en aproximadamente el 6% de los niños expuestos, incluyen defectos del tubo neural , defectos cardíacos y anomalías craneofaciales , incluyendo puente nasal ancho, labio leporino y paladar hendido y cabeza más pequeña de lo normal . [28] [29] El efecto sobre el coeficiente intelectual no se puede determinar ya que ningún estudio involucra a la fenitoína como monoterapia, sin embargo, las habilidades lingüísticas más pobres y el desarrollo motor retrasado pueden haberse asociado con el uso materno de fenitoína durante el embarazo. [27] Este síndrome se asemeja al síndrome de alcoholismo fetal bien descrito . [30] y se lo ha denominado " síndrome de hidantoína fetal ". Algunos recomiendan evitar la politerapia y mantener la dosis mínima posible durante el embarazo, pero reconocen que los datos actuales no demuestran un efecto de la dosis sobre el riesgo de defectos de nacimiento. [27] [28] Los datos que actualmente está recopilando el Registro de Embarazo con Medicamentos Antiepilépticos y Epilepsia podrían algún día responder a esta pregunta de manera definitiva.
Cáncer
No hay evidencia sólida que sugiera que la fenitoína sea un carcinógeno humano . [31] [32] Sin embargo, se han observado anomalías en los ganglios linfáticos, incluidas neoplasias malignas. [33]
Boca
La fenitoína se ha asociado con el agrandamiento gingival inducido por fármacos (crecimiento excesivo de las encías), probablemente debido a la deficiencia de folato mencionada anteriormente; de hecho, la evidencia de un ensayo controlado aleatorio sugiere que la suplementación con ácido fólico puede prevenir el agrandamiento gingival en niños que toman fenitoína. [34] Las concentraciones plasmáticas necesarias para inducir lesiones gingivales no se han definido claramente. Los efectos consisten en lo siguiente: sangrado al sondaje, aumento del exudado gingival , respuesta inflamatoria gingival pronunciada a los niveles de placa, asociada en algunos casos con pérdida ósea pero sin desprendimiento de dientes.
La terapia con fenitoína se ha relacionado con reacciones cutáneas potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Estas afecciones son significativamente más comunes en pacientes con un alelo HLA-B particular , HLA-B*1502 . [35] Este alelo se presenta casi exclusivamente en pacientes con ascendencia en amplias áreas de Asia, incluidos los indios del sur de Asia.
La fenitoína se metaboliza principalmente a su forma inactiva por la enzima CYP2C9 . Las variaciones dentro del gen CYP2C9 que resultan en una actividad enzimática reducida se han asociado con concentraciones mayores de fenitoína, así como informes de toxicidades farmacológicas debido a estas concentraciones mayores. [36] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) señala en la etiqueta del medicamento fenitoína que, dado que existe evidencia sólida que vincula el HLA-B*1502 con el riesgo de desarrollar SJS o NET en pacientes que toman carbamazepina , se debe considerar evitar la fenitoína como una alternativa a la carbamazepina en pacientes portadores de este alelo. [37]
Sistema inmunitario
Se sabe que la fenitoína causa lupus inducido por fármacos . [38]
La fenitoína puede aumentar el riesgo de pensamientos o conductas suicidas. Las personas que toman fenitoína deben ser vigiladas para detectar cualquier cambio en el estado de ánimo, aparición o empeoramiento de la depresión y/o cualquier pensamiento o conducta suicida. [17]
Huesos
El uso crónico de fenitoína se ha asociado con una disminución de la densidad ósea y un aumento de las fracturas óseas. La fenitoína induce la metabolización de las enzimas en el hígado. Esto conduce a un aumento del metabolismo de la vitamina D , lo que reduce los niveles de vitamina D. La deficiencia de vitamina D , así como los niveles bajos de calcio y fosfato en la sangre, provocan una disminución de la densidad mineral ósea. [17]
Interacciones
La fenitoína es un inductor de las familias CYP3A4 y CYP2C9 de la enzima P450 responsable de la degradación de diversos fármacos en el hígado. [40]
Un estudio de 1981 de los Institutos Nacionales de Salud demostró que los antiácidos administrados concomitantemente con fenitoína "alteraban no sólo el grado de absorción sino que también parecían alterar la velocidad de absorción. Los antiácidos administrados en un régimen para la úlcera péptica pueden disminuir el AUC de una dosis única de fenitoína. Se debe advertir a los pacientes contra el uso concomitante de antiácidos y fenitoína". [41]
La warfarina y la trimetoprima aumentan los niveles séricos de fenitoína y prolongan su semivida al inhibir su metabolismo. Considere la posibilidad de utilizar otras opciones si es posible. [42]
En general, la fenitoína puede interactuar con los siguientes medicamentos:
L-DOPA (la fenitoína puede hacer desaparecer el efecto beneficioso de la levodopa).
Farmacología
Mecanismo de acción
Mecanismo de acción de la fenitoína sódica. Los canales de sodio son: 1) Cerrados 2) Abiertos 3) Inactivos (efecto de la fenitoína)
Se cree que la fenitoína protege contra las convulsiones al provocar un bloqueo dependiente del voltaje de los canales de sodio dependientes del voltaje . [43] Esto bloquea la activación repetitiva sostenida de alta frecuencia de los potenciales de acción . Esto se logra reduciendo la amplitud de los potenciales de acción dependientes del sodio mediante la mejora de la inactivación en estado estable. Los canales de sodio existen en tres conformaciones principales: el estado de reposo, el estado abierto y el estado inactivo.
La fenitoína se une preferentemente a la forma inactiva del canal de sodio. Debido a que el fármaco unido tarda un tiempo en disociarse del canal inactivo, se produce un bloqueo del canal dependiente del tiempo. Dado que la fracción de canales inactivos aumenta por la despolarización de la membrana , así como por la activación repetida, la unión de la fenitoína sódica al estado inactivo puede producir un bloqueo dependiente del voltaje, del uso y del tiempo de los potenciales de acción dependientes del sodio. [44]
El sitio de acción principal parece ser la corteza motora , donde se inhibe la propagación de la actividad convulsiva. [45] Posiblemente al promover el eflujo de sodio de las neuronas, la fenitoína tiende a estabilizar el umbral contra la hiperexcitabilidad causada por una estimulación excesiva o cambios ambientales capaces de reducir el gradiente de sodio de la membrana. Esto incluye la reducción de la potenciación postetánica en las sinapsis, lo que evita que los focos convulsivos corticales detonen áreas corticales adyacentes. La fenitoína reduce la actividad máxima de los centros del tronco encefálico responsables de la fase tónica de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas. [18]
Farmacocinética
La cinética de eliminación de la fenitoína muestra un comportamiento de eliminación no lineal de orden mixto en concentraciones terapéuticas. Cuando la fenitoína se encuentra en baja concentración, se elimina mediante una cinética de primer orden y, en altas concentraciones, mediante una cinética de orden cero . Un pequeño aumento de la dosis puede provocar un gran aumento de la concentración del fármaco a medida que la eliminación se satura. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario suele ser superior a dos semanas. [46] [47] [48] [49]
Historia
La fenitoína (difenilhidantoína) fue sintetizada por primera vez por el químico alemán Heinrich Biltz en 1908. [50]
Biltz vendió su descubrimiento a Parke-Davis, que no le encontró un uso inmediato. En 1938, otros médicos, entre ellos H. Houston Merritt y Tracy Putnam , descubrieron la utilidad de la fenitoína para controlar las convulsiones, sin los efectos sedantes asociados al fenobarbital . [51]
Según la Base farmacológica de la terapéutica de Goodman y Gilman :
A diferencia del descubrimiento accidental anterior de las propiedades anticonvulsivas del bromuro de potasio y el fenobarbital, la fenitoína fue el producto de una búsqueda entre parientes estructurales no sedantes del fenobarbital de agentes capaces de suprimir las convulsiones por electroshock en animales de laboratorio. [52]
Fue aprobado por la FDA en 1953 para su uso en convulsiones.
Jack Dreyfus , fundador del Fondo Dreyfus , se convirtió en un importante defensor de la fenitoína como un medio para controlar el nerviosismo y la depresión cuando recibió una receta para Dilantin en 1966. Ha afirmado haber suministrado grandes cantidades del fármaco a Richard Nixon a finales de la década de 1960 y principios de la de 1970, aunque esto es disputado por ex asistentes de la Casa Blanca [53] e historiadores presidenciales. [54]
La experiencia de Dreyfus con la fenitoína se describe en su libro, A Remarkable Medicine Has Been Overlooked . [55] A pesar de más de $70 millones en financiación personal, su impulso para ver la fenitoína evaluada para usos alternativos ha tenido poco efecto duradero en la comunidad médica. Esto se debió en parte a que Parke-Davis se mostró reacio a invertir en un fármaco que se acercaba al final de su vida útil de patente, y en parte debido a los resultados mixtos de varios estudios.
En 2008, el medicamento se incluyó en la Lista de posibles señales de riesgos graves de la FDA para que se evaluara más a fondo su aprobación. La lista identifica medicamentos con los que la FDA ha identificado posibles problemas de seguridad, pero aún no ha identificado una relación causal entre el medicamento y el riesgo enumerado. Para abordar esta preocupación, la sección de Advertencias y precauciones del etiquetado de la inyección de Dilantin se actualizó para incluir información adicional sobre el síndrome del guante morado en noviembre de 2011. [56]
Sociedad y cultura
Ciencias económicas
La fenitoína está disponible como medicamento genérico. [9]
Desde septiembre de 2012, la licencia de comercialización en el Reino Unido ha estado en manos de Flynn Pharma Ltd, de Dublín, Irlanda , y el producto, aunque idéntico, se ha llamado Phenytoin Sodium xx mg Flynn Hard Capsules. (Los xx mg en el nombre se refieren a la concentración, por ejemplo "Phenytoin sodium 25 mg Flynn Hard Capsules"). [57] Las cápsulas todavía se fabrican en la planta de la subsidiaria Goedecke de Pfizer en Friburgo , Alemania, y todavía tienen Epanutin impreso en ellas. [58] Después de la venta de la licencia de comercialización en el Reino Unido por parte de Pfizer a Flynn Pharma, el precio de un paquete de 28 cápsulas de fenitoína sódica de 25 mg marcadas con Epanutin aumentó de 66p (alrededor de $0,88) a £15,74 (alrededor de $25,06). Las cápsulas de otras concentraciones también aumentaron de precio en la misma proporción: 2,384%, [59] lo que le costó al Servicio Nacional de Salud del Reino Unido £43 millones adicionales (alrededor de $68,44 millones) al año. [60] Las empresas fueron remitidas a la Autoridad de Competencia y Mercados (CMA), que encontró que habían explotado su posición dominante en el mercado para cobrar precios "excesivos e injustos". [61]
La CMA impuso una multa récord de £84,2 millones al fabricante Pfizer y una multa de £5,2 millones al distribuidor Flynn Pharma y ordenó a las empresas reducir sus precios. [62]
Nombres de marca
La fenitoína se comercializa bajo muchas marcas en todo el mundo. [1]
En Estados Unidos, Dilantin es comercializado por Viatris después de que Upjohn se escindiera de Pfizer. [63] [64] [65]
Investigación
La evidencia provisional sugiere que la fenitoína tópica es útil en la cicatrización de heridas en personas con heridas crónicas en la piel. [66] [67] Un metanálisis también respaldó el uso de fenitoína en el tratamiento de diversas úlceras. [68] La fenitoína se incorpora a medicamentos compuestos para optimizar el tratamiento de heridas, a menudo en combinación con misoprostol . [69] [70]
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Lectura adicional
Dean L, Kane M (2016). "Terapia con fenitoína y genotipos HLA-B*15:02 y CYP2C9". En Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resúmenes de genética médica. Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). PMID 28520374. Identificación de biblioteca: NBK385287.
Enlaces externos
Traducción al inglés de un artículo alemán de 1908 sobre la síntesis de fenitoína de Heinrich Biltz Archivado el 18 de octubre de 2020 en Wayback Machine
