Las benzodiazepinas ( BZD , BDZ , BZs ), llamadas coloquialmente " benzos ", son una clase de fármacos depresores cuya estructura química central es la fusión de un anillo de benceno y un anillo de diazepina . Se recetan para tratar afecciones como trastornos de ansiedad , insomnio y convulsiones . La primera benzodiazepina, el clordiazepóxido (Librium), fue descubierta accidentalmente por Leo Sternbach en 1955 y Hoffmann-La Roche la puso a disposición en 1960 , quien pronto siguió con el diazepam (Valium) en 1963. [1] En 1977, las benzodiazepinas eran las más medicamentos recetados a nivel mundial; La introducción de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), entre otros factores, redujo las tasas de prescripción, pero siguen utilizándose con frecuencia en todo el mundo. [2] [3]
Las benzodiazepinas son depresores que potencian el efecto del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el receptor GABA A , lo que resulta en propiedades sedantes , hipnóticas ( inductoras del sueño ), ansiolíticas (contra la ansiedad), anticonvulsivas y relajantes musculares . Las dosis altas de muchas benzodiazepinas de acción más corta también pueden causar amnesia anterógrada y disociación . [4] Estas propiedades hacen que las benzodiazepinas sean útiles en el tratamiento de la ansiedad , el trastorno de pánico , el insomnio , la agitación , las convulsiones , los espasmos musculares , la abstinencia de alcohol y como premedicación para procedimientos médicos o dentales. [5] Las benzodiazepinas se clasifican en de acción corta, intermedia o prolongada. Para el tratamiento del insomnio se prefieren las benzodiazepinas de acción corta e intermedia; Se recomiendan benzodiazepinas de acción más prolongada para el tratamiento de la ansiedad. [6]
Las benzodiazepinas generalmente se consideran seguras y eficaces para su uso a corto plazo (alrededor de dos a cuatro semanas [7] ), aunque pueden ocurrir deterioro cognitivo y efectos paradójicos como agresión o desinhibición conductual. [8] Según el Departamento de Salud (Victoria) , el uso prolongado puede causar “alteraciones del pensamiento o pérdida de memoria”. ansiedad y depresión. irritabilidad, paranoia, agresión, etc.” [9] Una minoría de personas tiene reacciones paradójicas después de tomar benzodiazepinas, como empeoramiento de la agitación o el pánico. [8] Las benzodiazepinas se asocian con un mayor riesgo de suicidio debido a la agresión, la impulsividad y los efectos negativos de la abstinencia. [10] El uso a largo plazo es controvertido debido a las preocupaciones sobre la disminución de la eficacia , la dependencia física , el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas y un mayor riesgo de demencia y cáncer . [11] [12] [13] [14] Las personas mayores tienen un mayor riesgo de sufrir efectos adversos a corto y largo plazo , [15] [16] y, como resultado, todas las benzodiazepinas figuran en la Lista de Cervezas de Medicamentos inadecuados para adultos mayores. [17] Existe controversia sobre la seguridad de las benzodiazepinas durante el embarazo. Si bien no son teratógenos importantes , persiste la incertidumbre sobre si causan paladar hendido en un pequeño número de bebés y si se producen efectos neuroconductuales como resultado de la exposición prenatal; [18] se sabe que causan síntomas de abstinencia en el recién nacido .
Tomadas en sobredosis, las benzodiazepinas pueden causar una peligrosa pérdida del conocimiento profunda , pero son menos tóxicas que sus predecesores, los barbitúricos , y rara vez se produce la muerte cuando la única droga que se toma es una benzodiazepina. Combinado con otros depresores del sistema nervioso central (SNC) , como el alcohol y los opioides , el potencial de toxicidad y sobredosis mortal aumenta significativamente. [19] [20] Las benzodiazepinas se utilizan comúnmente con fines recreativos y, a menudo, también se toman en combinación con otras sustancias adictivas, y están controladas en la mayoría de los países. [21] [22] [23]
Las benzodiacepinas poseen acciones psicolépticas , sedantes , hipnóticas , ansiolíticas , anticonvulsivas, relajantes musculares y amnésicas , [4] [5] que son útiles en una variedad de indicaciones como dependencia del alcohol , convulsiones , trastornos de ansiedad , pánico , agitación e insomnio. La mayoría se administra por vía oral; sin embargo, también se pueden administrar por vía intravenosa , intramuscular o rectal . [24] : 189 En general, las benzodiazepinas son bien toleradas y son fármacos seguros y eficaces a corto plazo para una amplia gama de afecciones. [25] [26] Se puede desarrollar tolerancia a sus efectos y también existe riesgo de dependencia , y al suspenderlo puede ocurrir un síndrome de abstinencia. Estos factores, combinados con otros posibles efectos secundarios tras un uso prolongado, como deterioro psicomotor, cognitivo o de memoria, limitan su aplicabilidad a largo plazo. [27] [28] Los efectos del uso o mal uso a largo plazo incluyen la tendencia a causar o empeorar déficits cognitivos , depresión y ansiedad. [15] [16] El Colegio de Médicos y Cirujanos de Columbia Británica recomienda suspender el uso de benzodiazepinas en quienes toman opioides y en quienes los han usado a largo plazo. [29] Las benzodiazepinas pueden tener resultados adversos graves para la salud, y estos hallazgos respaldan los esfuerzos clínicos y regulatorios para reducir su uso, especialmente en combinación con agonistas de los receptores no benzodiazepínicos. [30]
Debido a su eficacia, tolerabilidad y rápido inicio de acción ansiolítica , las benzodiacepinas se utilizan con frecuencia para el tratamiento de la ansiedad asociada con el trastorno de pánico. [31] Sin embargo, existe desacuerdo entre los organismos de expertos con respecto al uso a largo plazo de benzodiazepinas para el trastorno de pánico. Las opiniones van desde quienes sostienen que las benzodiacepinas no son efectivas a largo plazo [32] y deberían reservarse para los casos resistentes al tratamiento [33] hasta quienes sostienen que son tan efectivas a largo plazo como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [34]
Las directrices de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría (APA) [34] señalan que, en general, las benzodiazepinas se toleran bien y su uso para el tratamiento inicial del trastorno de pánico está firmemente respaldado por numerosos ensayos controlados. La APA afirma que no hay evidencia suficiente para recomendar cualquiera de los tratamientos establecidos para el trastorno de pánico sobre otro. La elección del tratamiento entre benzodiazepinas, ISRS, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), antidepresivos tricíclicos y psicoterapia debe basarse en la historia, las preferencias y otras características individuales del paciente. Es probable que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina sean la mejor opción farmacoterapéutica para muchos pacientes con trastorno de pánico, pero también se utilizan a menudo benzodiazepinas y algunos estudios sugieren que estos medicamentos todavía se utilizan con mayor frecuencia que los ISRS. Una ventaja de las benzodiacepinas es que alivian los síntomas de ansiedad mucho más rápido que los antidepresivos y, por lo tanto, pueden preferirse en pacientes para quienes el control rápido de los síntomas es fundamental. Sin embargo, esta ventaja se ve compensada por la posibilidad de desarrollar dependencia de las benzodiazepinas . La APA no recomienda las benzodiazepinas para personas con síntomas depresivos o antecedentes recientes de trastorno por uso de sustancias . Las directrices de la APA establecen que, en general, la farmacoterapia del trastorno de pánico debe continuarse durante al menos un año y que la experiencia clínica respalda la continuación del tratamiento con benzodiazepinas para prevenir la recurrencia. Aunque se han planteado importantes preocupaciones sobre la tolerancia y la abstinencia de las benzodiazepinas, no hay evidencia de un aumento significativo de la dosis en pacientes que usan benzodiazepinas a largo plazo. Para muchos de estos pacientes, las dosis estables de benzodiazepinas conservan su eficacia durante varios años. [34]
Las directrices publicadas por el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), con sede en el Reino Unido, llevaron a cabo una revisión sistemática utilizando una metodología diferente y llegaron a una conclusión diferente. Cuestionaron la exactitud de los estudios que no fueron controlados con placebo. Y, según los hallazgos de estudios controlados con placebo , no recomiendan el uso de benzodiazepinas más allá de dos a cuatro semanas, ya que la tolerancia y la dependencia física se desarrollan rápidamente, con síntomas de abstinencia que incluyen ansiedad de rebote que ocurren después de seis semanas o más de uso. [32] [35] Sin embargo, las benzodiazepinas todavía se prescriben para el tratamiento a largo plazo de los trastornos de ansiedad , aunque se recomiendan antidepresivos específicos y terapias psicológicas como opciones de tratamiento de primera línea, con el fármaco anticonvulsivo pregabalina indicado como segunda o tercera línea. Tratamiento y adecuado para uso a largo plazo. [36] NICE declaró que el uso a largo plazo de benzodiazepinas para el trastorno de pánico con o sin agorafobia es una indicación no autorizada, no tiene eficacia a largo plazo y, por lo tanto, no está recomendado por las guías clínicas. Se recomiendan terapias psicológicas como la terapia cognitivo-conductual como terapia de primera línea para el trastorno de pánico; Se ha descubierto que el uso de benzodiazepinas interfiere con los beneficios terapéuticos de estas terapias. [32]
Las benzodiazepinas suelen administrarse por vía oral; sin embargo, muy ocasionalmente se puede administrar lorazepam o diazepam por vía intravenosa para el tratamiento de los ataques de pánico . [24]
Las benzodiazepinas tienen una eficacia sólida en el tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada (TAG), pero no demostraron ser eficaces para producir una mejora general a largo plazo. [37] Según el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica (NICE), las benzodiazepinas se pueden utilizar en el tratamiento inmediato del TAG, si es necesario. Sin embargo, normalmente no deben administrarse durante más de 2 a 4 semanas. Los únicos medicamentos que NICE recomienda para el tratamiento a largo plazo del TAG son los antidepresivos. [38]
Asimismo, la Asociación Canadiense de Psiquiatría (CPA) recomienda las benzodiazepinas alprazolam , bromazepam , lorazepam y diazepam sólo como segunda opción, si el tratamiento con dos antidepresivos diferentes no tuvo éxito. Aunque son agentes de segunda línea, las benzodiacepinas se pueden utilizar durante un tiempo limitado para aliviar la ansiedad y la agitación intensas. Las directrices de la CPA señalan que después de 4 a 6 semanas el efecto de las benzodiazepinas puede disminuir al nivel del placebo, y que las benzodiazepinas son menos efectivas que los antidepresivos para aliviar la preocupación reflexiva , el síntoma central del TAG. Sin embargo, en algunos casos, puede estar justificado un tratamiento prolongado con benzodiacepinas como complemento a un antidepresivo. [39]
Una revisión de 2015 encontró un efecto mayor con los medicamentos que con la psicoterapia. [40] Los medicamentos beneficiosos incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina , benzodiazepinas e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina . [40]
Las benzodiacepinas se utilizan a veces en el tratamiento de la ansiedad aguda, ya que provocan un alivio rápido y marcado de los síntomas en la mayoría de los individuos; [32] sin embargo, no se recomiendan más allá de 2 a 4 semanas de uso debido a los riesgos de tolerancia y dependencia y a la falta de eficacia a largo plazo. En cuanto al insomnio, también se pueden utilizar de forma irregular o "según sea necesario", como en los casos en los que dicha ansiedad es peor. En comparación con otros tratamientos farmacológicos, las benzodiazepinas tienen el doble de probabilidades de provocar una recaída de la afección subyacente al suspenderlas. Se recomiendan terapias psicológicas y otras terapias farmacológicas para el tratamiento a largo plazo del trastorno de ansiedad generalizada. Los antidepresivos tienen tasas de remisión más altas y, en general, son seguros y eficaces a corto y largo plazo. [32]
Las benzodiazepinas pueden resultar útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. No se recomienda su uso más allá de 2 a 4 semanas por riesgo de dependencia. El informe del Comité sobre Seguridad de Medicamentos recomendó que cuando esté indicado el uso prolongado de benzodiazepinas para el insomnio, el tratamiento debería ser intermitente siempre que sea posible. [41] Se prefiere que las benzodiazepinas se tomen de forma intermitente y en la dosis efectiva más baja. Mejoran los problemas relacionados con el sueño al acortar el tiempo que se pasa en la cama antes de conciliar el sueño, prolongando el tiempo de sueño y, en general, reduciendo la vigilia. [42] [43] Sin embargo, empeoran la calidad del sueño al aumentar el sueño ligero y disminuir el sueño profundo. Otros inconvenientes de los hipnóticos, incluidas las benzodiazepinas, son la posible tolerancia a sus efectos, el insomnio de rebote y la reducción del sueño de ondas lentas y un período de abstinencia caracterizado por insomnio de rebote y un período prolongado de ansiedad y agitación. [44] [45]
La lista de benzodiazepinas aprobadas para el tratamiento del insomnio es bastante similar en la mayoría de los países, pero las benzodiazepinas oficialmente designadas como hipnóticos de primera línea prescritas para el tratamiento del insomnio varían entre países. [43] Las benzodiazepinas de acción más prolongada, como el nitrazepam y el diazepam , tienen efectos residuales que pueden persistir hasta el día siguiente y, en general, no se recomiendan. [42]
Desde el lanzamiento de las no benzodiazepinas , también conocidas como medicamentos z, en 1992, en respuesta a preocupaciones de seguridad, a las personas con insomnio y otros trastornos del sueño se les han recetado cada vez más no benzodiazepinas (2,3% en 1993 a 13,7% de los estadounidenses en 2010), prescritas con menos frecuencia. benzodiazepinas (23,5% en 1993 a 10,8% en 2010). [46] [47] No está claro si los nuevos hipnóticos no benzodiazepínicos (fármacos Z) son mejores que las benzodiazepinas de acción corta. La eficacia de estos dos grupos de medicamentos es similar. [42] [45] Según la Agencia de EE. UU. para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica , la comparación indirecta indica que los efectos secundarios de las benzodiazepinas pueden ser aproximadamente dos veces más frecuentes que los de las no benzodiazepinas. [45] Algunos expertos sugieren el uso de no benzodiazepinas preferentemente como tratamiento de primera línea a largo plazo para el insomnio. [43] Sin embargo, el Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica del Reino Unido no encontró ninguna evidencia convincente a favor de los medicamentos Z. La revisión de NICE señaló que los fármacos Z de acción corta se compararon de manera inapropiada en ensayos clínicos con benzodiazepinas de acción prolongada. No se han realizado ensayos que comparen los fármacos Z de acción corta con dosis apropiadas de benzodiazepinas de acción corta. En base a esto, NICE recomendó elegir el hipnótico según el costo y la preferencia del paciente. [42]
Los adultos mayores no deben usar benzodiazepinas para tratar el insomnio a menos que otros tratamientos hayan fallado. [48] Cuando se usan benzodiazepinas, los pacientes, sus cuidadores y su médico deben discutir el mayor riesgo de daños, incluida la evidencia que muestra el doble de incidencia de colisiones de tránsito entre los pacientes que conducen, y caídas y fracturas de cadera en los pacientes mayores. [48] [49] [50]
Las crisis epilépticas convulsivas prolongadas son una emergencia médica que generalmente se puede tratar eficazmente mediante la administración de benzodiazepinas de acción rápida, que son potentes anticonvulsivos . En un entorno hospitalario, el clonazepam , el lorazepam y el diazepam intravenosos son opciones de primera línea. En la comunidad, la administración intravenosa no es práctica, por lo que se utiliza diazepam rectal o midazolam bucal , con preferencia por el midazolam por ser más fácil y socialmente aceptable su administración. [51] [52]
Cuando se introdujeron las benzodiazepinas por primera vez, fueron adoptadas con entusiasmo para tratar todas las formas de epilepsia . Sin embargo, la somnolencia y la tolerancia se convierten en problemas con el uso continuo y actualmente ninguno se considera opciones de primera línea para el tratamiento de la epilepsia a largo plazo. [53] El clobazam se utiliza ampliamente en clínicas especializadas en epilepsia en todo el mundo y el clonazepam es popular en los Países Bajos, Bélgica y Francia. [53] Clobazam fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2011. En el Reino Unido, tanto clobazam como clonazepam son opciones de segunda línea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia. [54] Clobazam también tiene un papel útil para la profilaxis de convulsiones a muy corto plazo y en la epilepsia catamenial . [53] La interrupción después del uso a largo plazo en la epilepsia requiere precaución adicional debido a los riesgos de convulsiones de rebote. Por lo tanto, la dosis se reduce lentamente durante un período de hasta seis meses o más. [52]
El clordiazepóxido es la benzodiazepina más comúnmente utilizada para la desintoxicación del alcohol , [55] pero el diazepam puede usarse como alternativa. Ambos se utilizan en la desintoxicación de personas que están motivadas a dejar de beber y se prescriben durante un corto período de tiempo para reducir los riesgos de desarrollar tolerancia y dependencia al propio medicamento benzodiazepínico. [24] : 275 Las benzodiazepinas con una vida media más larga hacen que la desintoxicación sea más tolerable y es menos probable que se produzcan efectos peligrosos (y potencialmente letales) de abstinencia de alcohol. Por otro lado, las benzodiacepinas de acción corta pueden provocar convulsiones irruptivas y, por lo tanto, no se recomiendan para la desintoxicación en un entorno ambulatorio. El oxazepam y el lorazepam se utilizan a menudo en pacientes con riesgo de acumulación de fármacos, en particular, los ancianos y los que padecen cirrosis , porque se metabolizan de forma diferente a otras benzodiazepinas, mediante conjugación . [56] [57]
Las benzodiazepinas son la opción preferida en el tratamiento del síndrome de abstinencia de alcohol , en particular, para la prevención y el tratamiento de la peligrosa complicación de las convulsiones y para controlar el delirio grave . [58] El lorazepam es la única benzodiazepina con absorción intramuscular predecible y es la más eficaz para prevenir y controlar las convulsiones agudas. [59]
Las benzodiazepinas suelen recetarse para una amplia gama de afecciones:
Debido a su acción relajante muscular, las benzodiacepinas pueden causar depresión respiratoria en individuos susceptibles. Por ese motivo, están contraindicados en personas con miastenia gravis , apnea del sueño , bronquitis y EPOC . [80] [81] Se requiere precaución cuando se utilizan benzodiazepinas en personas con trastornos de la personalidad o discapacidad intelectual debido a reacciones paradójicas frecuentes . [80] [81] En la depresión mayor , pueden precipitar tendencias suicidas [82] y, a veces, se utilizan en sobredosis suicidas. [81] Las personas con antecedentes de consumo excesivo de alcohol o uso no médico de opioides o barbitúricos deben evitar las benzodiazepinas, ya que existe el riesgo de interacciones potencialmente mortales con estos medicamentos. [83]
En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos ha clasificado las benzodiazepinas en la categoría D o X, lo que significa que se ha demostrado que pueden causar daños al feto. [84]
La exposición a benzodiazepinas durante el embarazo se ha asociado con un riesgo ligeramente mayor (de 0,06 a 0,07%) de paladar hendido en recién nacidos, una conclusión controvertida ya que algunos estudios no encuentran asociación entre las benzodiazepinas y el paladar hendido. Su uso por parte de mujeres embarazadas poco antes del parto puede provocar el síndrome del bebé fláccido . Los recién nacidos con esta afección suelen presentar hipotonía , hipotermia , letargo y dificultades para respirar y alimentarse. [18] [85] Se han descrito casos de síndrome de abstinencia neonatal en bebés expuestos crónicamente a benzodiazepinas en el útero . Este síndrome puede ser difícil de reconocer, ya que comienza varios días después del parto, por ejemplo, hasta 21 días para el clordiazepóxido. Los síntomas incluyen temblores , hipertonía , hiperreflexia , hiperactividad y vómitos y pueden durar de tres a seis meses. [18] [86] Reducir la dosis durante el embarazo puede disminuir su gravedad. Si se usan durante el embarazo, se recomiendan aquellas benzodiazepinas con un historial de seguridad mejor y más prolongado, como el diazepam o el clordiazepóxido , frente a las benzodiazepinas potencialmente más dañinas, como el temazepam [87] o el triazolam . El uso de la dosis eficaz más baja durante el menor período de tiempo minimiza los riesgos para el feto. [88]
Los beneficios de las benzodiacepinas son menores y los riesgos mayores en los ancianos. [89] [90] Están catalogados como medicamentos potencialmente inapropiados para adultos mayores por la Sociedad Estadounidense de Geriatría . [91] Las personas mayores tienen un mayor riesgo de dependencia y son más sensibles a los efectos adversos como problemas de memoria, sedación diurna, alteración de la coordinación motora y mayor riesgo de accidentes automovilísticos y caídas, [49] y un mayor riesgo de Fracturas de cadera . [92] Los efectos a largo plazo de las benzodiazepinas y la dependencia de las benzodiazepinas en los ancianos pueden parecerse a la demencia , la depresión o los síndromes de ansiedad , y empeoran progresivamente con el tiempo. Los efectos adversos sobre la cognición pueden confundirse con los efectos de la vejez. Los beneficios de la abstinencia incluyen una mejora de la cognición, el estado de alerta, la movilidad, un riesgo reducido de incontinencia y un riesgo reducido de caídas y fracturas. El éxito de la reducción gradual de las benzodiazepinas es tan grande en los ancianos como en los más jóvenes. Las benzodiacepinas deben prescribirse a personas mayores sólo con precaución y sólo durante un período corto en dosis bajas. [93] [94] Las benzodiazepinas de acción corta a intermedia se prefieren en los ancianos, como el oxazepam y el temazepam . Las benzodiazepinas de alta potencia alprazolam y triazolam y las benzodiazepinas de acción prolongada no se recomiendan en ancianos debido al aumento de los efectos adversos. A veces se utilizan como alternativas a las benzodiazepinas fármacos no benzodiacepínicos , como zaleplon y zolpidem , y dosis bajas de antidepresivos sedantes. [94] [95]
El uso prolongado de benzodiazepinas se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia, y es probable que la reducción de los niveles de prescripción reduzca el riesgo de demencia. [13] La asociación entre antecedentes de uso de benzodiazepinas y deterioro cognitivo no está clara; algunos estudios informaron un menor riesgo de deterioro cognitivo en ex usuarios, algunos no encontraron asociación y otros indicaron un mayor riesgo de deterioro cognitivo. [96]
A veces se recetan benzodiazepinas para tratar los síntomas conductuales de la demencia. Sin embargo, al igual que los antidepresivos , tienen poca evidencia de eficacia, aunque los antipsicóticos han mostrado cierto beneficio. [97] [98] Los efectos de deterioro cognitivo de las benzodiazepinas que ocurren con frecuencia en los ancianos también pueden empeorar la demencia. [99]
Los efectos secundarios más comunes de las benzodiazepinas están relacionados con su acción sedante y relajante muscular. Incluyen somnolencia , mareos y disminución del estado de alerta y concentración. La falta de coordinación puede provocar caídas y lesiones, especialmente en las personas mayores. [80] [100] [101] Otro resultado es el deterioro de las habilidades de conducción y una mayor probabilidad de sufrir accidentes de tráfico. [102] [103] La disminución de la libido y los problemas de erección son un efecto secundario común. Puede surgir depresión y desinhibición . Se puede producir hipotensión y respiración suprimida ( hipoventilación ) con el uso intravenoso. [80] [100] Los efectos secundarios menos comunes incluyen náuseas y cambios en el apetito, visión borrosa, confusión, euforia , despersonalización y pesadillas. Se han descrito casos de toxicidad hepática , pero son muy raros. [24] : 183–189 [104]
Los efectos a largo plazo del uso de benzodiazepinas pueden incluir deterioro cognitivo , así como problemas afectivos y de conducta. También pueden ocurrir sentimientos de agitación, dificultad para pensar de manera constructiva, pérdida del deseo sexual, agorafobia y fobia social, aumento de la ansiedad y depresión, pérdida de interés en actividades e intereses de ocio e incapacidad para experimentar o expresar sentimientos. Sin embargo, no todo el mundo experimenta problemas con el uso prolongado. [105] [106] Además, puede producirse una percepción alterada de uno mismo, el entorno y las relaciones. [107] Un estudio publicado en 2020 encontró que el uso prolongado de benzodiazepinas recetadas se asocia con un aumento en la mortalidad por todas las causas entre las personas de 65 años o menos, pero no entre los mayores de 65 años. El estudio también encontró que la mortalidad por todas las causas aumentó aún más en los casos en los que las benzodiazepinas se recetan conjuntamente con opioides, en comparación con los casos en los que las benzodiazepinas se recetan sin opioides, pero nuevamente solo en personas de 65 años o menos. [108]
En comparación con otros sedantes-hipnóticos, las visitas al hospital con benzodiacepinas tuvieron un 66% más de probabilidades de sufrir un resultado adverso grave para la salud. Esto incluía hospitalización, traslado de pacientes o muerte, y las visitas que involucraban una combinación de benzodiazepinas y agonistas de los receptores no benzodiapinos tenían casi cuatro veces más probabilidades de un resultado de salud grave. [30]
En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . (FDA) exigió que se actualizara el recuadro de advertencia para todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, uso indebido, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera consistente en todos los medicamentos de la clase. [109]
El uso a corto plazo de benzodiazepinas afecta negativamente a múltiples áreas de la cognición, siendo la más notable que interfiere con la formación y consolidación de recuerdos de material nuevo y puede inducir amnesia anterógrada completa . [80] Sin embargo, los investigadores tienen opiniones contrarias con respecto a los efectos de la administración a largo plazo. Una opinión es que muchos de los efectos a corto plazo continúan a largo plazo e incluso pueden empeorar, y no se resuelven después de suspender el uso de benzodiazepinas. Otro punto de vista sostiene que los déficits cognitivos en los usuarios crónicos de benzodiazepinas ocurren sólo durante un corto período después de la dosis, o que el trastorno de ansiedad es la causa de estos déficits.
Si bien faltan estudios definitivos, la primera opinión recibió el apoyo de un metanálisis de 13 estudios pequeños realizado en 2004. [107] [110] Este metanálisis encontró que el uso prolongado de benzodiazepinas se asoció con efectos adversos de moderados a grandes en todas las áreas de la cognición, siendo la memoria visuoespacial el deterioro detectado con mayor frecuencia. Algunas de las otras deficiencias reportadas fueron disminución del coeficiente intelectual, coordinación visomotora, procesamiento de información, aprendizaje verbal y concentración. Los autores del metanálisis [110] y un revisor posterior [107] señalaron que la aplicabilidad de este metanálisis es limitada porque los sujetos procedían en su mayoría de clínicas de abstinencia; no se definieron los trastornos coexistentes de drogas, alcohol y psiquiátricos; y varios de los estudios incluidos realizaron mediciones cognitivas durante el período de abstinencia.
A veces se producen reacciones paradójicas , como aumento de las convulsiones en los epilépticos, [111] agresión , violencia, impulsividad , irritabilidad y comportamiento suicida. [10] Estas reacciones se han explicado como consecuencias de la desinhibición y la posterior pérdida de control sobre un comportamiento socialmente inaceptable. Las reacciones paradójicas son raras en la población general, con una tasa de incidencia inferior al 1% y similar al placebo. [8] [112] Sin embargo, ocurren con mayor frecuencia en abusadores recreativos, personas con trastorno límite de la personalidad , niños y pacientes con regímenes de dosis altas. [113] [114] En estos grupos, los problemas de control de impulsos son quizás el factor de riesgo más importante para la desinhibición; Las discapacidades de aprendizaje y los trastornos neurológicos también son riesgos importantes. La mayoría de los informes de desinhibición involucran altas dosis de benzodiazepinas de alta potencia. [112] También pueden aparecer efectos paradójicos después del uso crónico de benzodiazepinas. [115]
Si bien las benzodiazepinas pueden tener beneficios a corto plazo para la ansiedad, el sueño y la agitación en algunos pacientes, el uso a largo plazo (es decir, más de 2 a 4 semanas) puede provocar un empeoramiento de los síntomas que los medicamentos deben tratar. Las posibles explicaciones incluyen exacerbar los problemas cognitivos que ya son comunes en los trastornos de ansiedad, causar o empeorar la depresión y las tendencias suicidas, [116] [117] alterar la arquitectura del sueño al inhibir la etapa profunda del sueño, [118] síntomas de abstinencia o síntomas de rebote entre dosis que imitan o exacerban trastornos subyacentes de ansiedad o sueño, [116] [117] inhibiendo los beneficios de la psicoterapia al inhibir la consolidación de la memoria y reduciendo la extinción del miedo, [119] [120] [121] y reduciendo el afrontamiento del trauma/estrés y aumentando la vulnerabilidad al estrés futuro. [122] Las dos últimas explicaciones pueden ser la razón por la que las benzodiazepinas son ineficaces y/o potencialmente dañinas en el trastorno de estrés postraumático y las fobias . [123] La ansiedad, el insomnio y la irritabilidad pueden exacerbarse temporalmente durante la abstinencia, pero los síntomas psiquiátricos después de la interrupción suelen ser menores que incluso cuando se toman benzodiazepinas. [116] [124] El funcionamiento mejora significativamente dentro de 1 año de la interrupción. [116] [125]
El principal problema del uso crónico de benzodiazepinas es el desarrollo de tolerancia y dependencia . La tolerancia se manifiesta como una disminución del efecto farmacológico y se desarrolla relativamente rápido a las acciones sedantes, hipnóticas, anticonvulsivas y relajantes musculares de las benzodiazepinas. La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente y hay poca evidencia de eficacia continua más allá de cuatro a seis meses de uso continuo. [15] En general, no se produce tolerancia a los efectos amnésicos. [99] Sin embargo, existe controversia en cuanto a la tolerancia a los efectos ansiolíticos con alguna evidencia de que las benzodiacepinas conservan su eficacia [126] y evidencia opuesta de una revisión sistemática de la literatura de que la tolerancia ocurre con frecuencia [25] [32] y alguna evidencia de que la ansiedad puede empeora con el uso a largo plazo. [15] La cuestión de la tolerancia a los efectos amnésicos de las benzodiacepinas tampoco está clara. [127] Alguna evidencia sugiere que se desarrolla tolerancia parcial y que "el deterioro de la memoria se limita a un período estrecho dentro de los 90 minutos posteriores a cada dosis". [128]
Una desventaja importante de las benzodiazepinas es que la tolerancia a los efectos terapéuticos se desarrolla relativamente rápido, mientras que muchos efectos adversos persisten. Se desarrolla tolerancia a los efectos hipnóticos y miorrelajantes en cuestión de días o semanas, y a los efectos anticonvulsivos y ansiolíticos en semanas o meses. [116] Por lo tanto, es poco probable que las benzodiazepinas sean tratamientos eficaces a largo plazo para el sueño y la ansiedad. Si bien los efectos terapéuticos de las BZD desaparecen con la tolerancia, la depresión y la impulsividad con alto riesgo de suicidio comúnmente persisten. [116] Varios estudios han confirmado que las benzodiazepinas a largo plazo no son significativamente diferentes del placebo para el sueño [129] [130] [131] o la ansiedad. [116] [132] [133] [134] Esto puede explicar por qué los pacientes comúnmente aumentan las dosis con el tiempo y muchos eventualmente toman más de un tipo de benzodiazepina después de que el primero pierde efectividad. [118] [135] [136] Además, debido a que la tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiazepinas se desarrolla más rápidamente que la tolerancia a los efectos depresores del tronco encefálico, quienes toman más benzodiazepinas para lograr los efectos deseados pueden experimentar depresión respiratoria repentina, hipotensión o muerte. [137] La mayoría de los pacientes con trastornos de ansiedad y trastorno de estrés postraumático tienen síntomas que persisten durante al menos varios meses, [137] lo que hace que la tolerancia a los efectos terapéuticos sea un problema distinto para ellos y exige un tratamiento a largo plazo más eficaz (p. ej., psicoterapia, terapia serotoninérgica). antidepresivos).
La interrupción de las benzodiazepinas o la reducción abrupta de la dosis, incluso después de un tratamiento relativamente corto (de dos a cuatro semanas), puede provocar dos grupos de síntomas: rebote y abstinencia . Los síntomas de rebote son la reaparición de los síntomas por los cuales el paciente fue tratado pero peores que antes. Los síntomas de abstinencia son los nuevos síntomas que ocurren cuando se suspende la benzodiazepina. Son el principal signo de dependencia física . [128]
Los síntomas más frecuentes de abstinencia de benzodiazepinas son insomnio, problemas gástricos, temblores , agitación, miedo y espasmos musculares . [128] Los efectos menos frecuentes son irritabilidad, sudoración, despersonalización , desrealización , hipersensibilidad a los estímulos, depresión, conducta suicida , psicosis , convulsiones y delirium tremens . [138] Los síntomas graves generalmente ocurren como resultado de una abstinencia abrupta o demasiado rápida. La abstinencia abrupta puede ser peligrosa y conducir a excitotoxicidad , causando daño e incluso la muerte a las células nerviosas como resultado de niveles excesivos del neurotransmisor excitador glutamato . Se cree que el aumento de la actividad glutamatérgica es parte de un mecanismo compensatorio de la inhibición GABAérgica crónica de las benzodiazepinas. [139] [140] Por lo tanto, se recomienda un régimen de reducción gradual. [12]
Los síntomas también pueden ocurrir durante una reducción gradual de la dosis, pero generalmente son menos graves y pueden persistir como parte de un síndrome de abstinencia prolongado durante meses después de suspender las benzodiazepinas. [141] Aproximadamente el 10% de los pacientes experimentan un síndrome de abstinencia prolongado notable, que puede persistir durante muchos meses o, en algunos casos, un año o más. Los síntomas prolongados tienden a parecerse a los observados durante los primeros meses de abstinencia, pero generalmente son de un nivel de gravedad subagudo. Estos síntomas disminuyen gradualmente con el tiempo y finalmente desaparecen por completo. [142]
Las benzodiazepinas tienen fama entre pacientes y médicos de provocar una abstinencia grave y traumática; sin embargo, esto se debe en gran parte a que el proceso de retiro está mal gestionado. La abstinencia demasiado rápida de las benzodiazepinas aumenta la gravedad del síndrome de abstinencia y aumenta la tasa de fracaso. Una retirada lenta y gradual adaptada al individuo y, si está indicado, apoyo psicológico es la forma más eficaz de gestionar la retirada. La opinión sobre el tiempo necesario para completar la retirada oscila entre cuatro semanas y varios años. Se ha sugerido un objetivo de menos de seis meses, [12] pero debido a factores como la dosis y el tipo de benzodiazepina, los motivos de la prescripción, el estilo de vida, la personalidad, el estrés ambiental y la cantidad de apoyo disponible, puede ser necesario un año o más. para retirarse. [15] [24] : 183–184
La mejor manera de controlar la abstinencia es transfiriendo al paciente físicamente dependiente a una dosis equivalente de diazepam porque tiene la vida media más larga de todas las benzodiazepinas, se metaboliza en metabolitos activos de acción prolongada y está disponible en tabletas de baja potencia, que pueden en cuartos para dosis más pequeñas. [143] Otro beneficio es que está disponible en forma líquida, lo que permite reducciones aún menores. [12] Como alternativa se puede utilizar clordiazepóxido , que también tiene una vida media prolongada y metabolitos activos de acción prolongada. [143] [144]
Los no benzodiazepinas están contraindicados durante la abstinencia de benzodiazepinas, ya que tienen tolerancia cruzada con las benzodiazepinas y pueden inducir dependencia. [15] El alcohol también tiene tolerancia cruzada con las benzodiazepinas y es más tóxico, por lo que se necesita precaución para evitar reemplazar una dependencia por otra. [143] Durante la abstinencia, es mejor evitar, si es posible, los antibióticos a base de fluoroquinolonas ; desplazan a las benzodiazepinas de su sitio de unión y reducen la función del GABA y, por tanto, pueden agravar los síntomas de abstinencia. [145] Los antipsicóticos no se recomiendan para la abstinencia de benzodiazepinas (u otros estados de abstinencia depresores del SNC), especialmente clozapina , olanzapina o fenotiazinas de baja potencia , por ejemplo, clorpromazina , ya que reducen el umbral convulsivo y pueden empeorar los efectos de la abstinencia; si se utiliza se requiere extrema precaución. [146]
La abstinencia de benzodiazepinas a largo plazo es beneficiosa para la mayoría de las personas. [115] La retirada de benzodiacepinas a usuarios prolongados, en general, conduce a una mejor salud física y mental , especialmente en los ancianos; aunque algunos consumidores a largo plazo informan que el beneficio continuo de tomar benzodiazepinas, esto puede ser el resultado de la supresión de los efectos de la abstinencia. [15] [105]
Más allá del vínculo bien establecido entre las benzodiazepinas y el deterioro psicomotor que provoca accidentes automovilísticos y caídas que provocan fracturas; Las investigaciones realizadas en las décadas de 2000 y 2010 han planteado la asociación entre las benzodiazepinas (y los medicamentos Z ) y otros efectos adversos, aún no probados, que incluyen demencia, cáncer, infecciones, pancreatitis y exacerbaciones de enfermedades respiratorias. [147]
Varios estudios han establecido una asociación entre el uso prolongado de benzodiazepinas y las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Alzheimer. [148] Se ha determinado que el uso prolongado de benzodiacepinas se asocia con un mayor riesgo de demencia, incluso después de controlar el sesgo protopático . [13]
Algunos estudios observacionales han detectado asociaciones significativas entre las benzodiazepinas y las infecciones respiratorias como la neumonía [149] [150] mientras que otros no lo han hecho. [151] Un gran metanálisis de ensayos controlados aleatorios previos a la comercialización sobre los fármacos Z farmacológicamente relacionados sugiere también un pequeño aumento en el riesgo de infección. [152] A partir de estudios en animales se ha postulado un efecto de inmunodeficiencia debido a la acción de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA-A. [153] [154]
Un metanálisis de estudios observacionales ha determinado una asociación entre el uso de benzodiazepinas y el cáncer, aunque el riesgo entre diferentes agentes y diferentes cánceres varió significativamente. [155] En términos de evidencia científica básica experimental, un análisis de datos carcinogenéticos y de genotoxicidad para varias benzodiazepinas ha sugerido una pequeña posibilidad de carcinogénesis para una pequeña cantidad de benzodiazepinas. [156]
La evidencia que sugiere un vínculo entre las benzodiazepinas (y los medicamentos Z) y la inflamación pancreática es muy escasa y se limita a unos pocos estudios observacionales realizados en Taiwán. [157] [158] Se puede aplicar una crítica de confusión a estos hallazgos al igual que con las otras asociaciones controvertidas mencionadas anteriormente. Se requieren más investigaciones bien diseñadas de otras poblaciones, así como un mecanismo biológicamente plausible, para confirmar esta asociación.
Aunque las benzodiacepinas son mucho más seguras en caso de sobredosis que sus predecesores, los barbitúricos , aún pueden causar problemas en caso de sobredosis. [19] Tomados solos, rara vez causan complicaciones graves en caso de sobredosis ; [159] Las estadísticas en Inglaterra mostraron que las benzodiazepinas eran responsables del 3,8% de todas las muertes por intoxicación por un solo medicamento. [21] Sin embargo, la combinación de estos medicamentos con alcohol , opiáceos o antidepresivos tricíclicos aumenta notablemente la toxicidad. [22] [160] [161] Las personas mayores son más sensibles a los efectos secundarios de las benzodiazepinas e incluso puede producirse intoxicación por su uso prolongado. [162] Las diversas benzodiazepinas difieren en su toxicidad; El temazepam parece más tóxico en sobredosis y cuando se usa con otras drogas. [163] [164] Los síntomas de una sobredosis de benzodiazepinas pueden incluir; somnolencia , dificultad para hablar , nistagmo , hipotensión , ataxia , coma, depresión respiratoria y paro cardiorrespiratorio . [161]
Existe un agente de reversión de las benzodiacepinas, el flumazenil (Anexate). No se recomienda su uso como antídoto de forma rutinaria debido al alto riesgo de resedación y convulsiones. [165] En un ensayo doble ciego controlado con placebo de 326 personas, 4 personas tuvieron eventos adversos graves y el 61% volvió a ser sedado después del uso de flumazenil. [166] Existen numerosas contraindicaciones para su uso. Está contraindicado en personas con antecedentes de uso prolongado de benzodiacepinas, en aquellas que hayan ingerido una sustancia que reduce el umbral convulsivo o que pueda provocar una arritmia , y en aquellas con signos vitales anormales. [167] Un estudio encontró que sólo el 10% de las personas que presentan una sobredosis de benzodiazepinas son candidatos adecuados para el tratamiento con flumazenil. [168]
Las benzodiazepinas individuales pueden tener diferentes interacciones con ciertos medicamentos. Dependiendo de su vía metabólica , las benzodiazepinas se pueden dividir aproximadamente en dos grupos. El grupo más grande está formado por aquellos que son metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (CYP450) y poseen un potencial significativo de interacción con otros fármacos. El otro grupo comprende aquellos que se metabolizan mediante glucuronidación , como lorazepam , oxazepam y temazepam , y, en general, tienen pocas interacciones farmacológicas. [81]
Muchos medicamentos, incluidos los anticonceptivos orales , algunos antibióticos , antidepresivos y agentes antifúngicos , inhiben las enzimas citocromo en el hígado. Reducen la tasa de eliminación de las benzodiazepinas que son metabolizadas por el CYP450, lo que posiblemente provoca una acumulación excesiva del fármaco y un aumento de los efectos secundarios. Por el contrario, los fármacos que inducen las enzimas del citocromo P450, como la hierba de San Juan , el antibiótico rifampicina y los anticonvulsivos carbamazepina y fenitoína , aceleran la eliminación de muchas benzodiacepinas y disminuyen su acción. [83] [170] Tomar benzodiazepinas con alcohol, opioides y otros depresores del sistema nervioso central potencia su acción. Esto a menudo resulta en un aumento de la sedación, alteración de la coordinación motora, respiración suprimida y otros efectos adversos que tienen potencial para ser letales. [83] [170] Los antiácidos pueden ralentizar la absorción de algunas benzodiazepinas; sin embargo, este efecto es marginal e inconsistente. [83]
Las benzodiacepinas actúan aumentando la eficacia de la sustancia química endógena, GABA , para disminuir la excitabilidad de las neuronas . [171] Esto reduce la comunicación entre las neuronas y, por lo tanto, tiene un efecto calmante en muchas de las funciones del cerebro.
GABA controla la excitabilidad de las neuronas uniéndose al receptor GABA A. [171] El receptor GABA A es un complejo proteico ubicado en las sinapsis entre neuronas. Todos los receptores GABA A contienen un canal iónico que conduce iones de cloruro a través de las membranas celulares neuronales y dos sitios de unión para el neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), mientras que un subconjunto de complejos de receptores GABA A también contienen un único sitio de unión para las benzodiazepinas. La unión de las benzodiazepinas a este complejo receptor no altera la unión del GABA. A diferencia de otros moduladores alostéricos positivos que aumentan la unión del ligando, la unión de las benzodiazepinas actúa como un modulador alostérico positivo al aumentar la conducción total de iones cloruro a través de la membrana celular neuronal cuando el GABA ya está unido a su receptor. Este aumento de la entrada de iones cloruro hiperpolariza el potencial de membrana de la neurona . Como resultado, la diferencia entre el potencial de reposo y el potencial de umbral aumenta y es menos probable que se produzca un disparo . Los diferentes subtipos de receptores GABA A tienen distribuciones variables dentro de diferentes regiones del cerebro y, por lo tanto, controlan distintos circuitos neuronales . Por tanto, la activación de diferentes subtipos de receptores GABA A por las benzodiazepinas puede dar lugar a distintas acciones farmacológicas. [172] En términos del mecanismo de acción de las benzodiazepinas, sus similitudes son demasiado grandes para separarlas en categorías individuales como ansiolíticos o hipnóticos. Por ejemplo, un hipnótico administrado en dosis bajas produce efectos que alivian la ansiedad, mientras que una benzodiazepina comercializada como ansiolítico en dosis más altas induce el sueño. [173]
El subconjunto de receptores GABA A que también se unen a las benzodiazepinas se denomina receptores de benzodiazepinas (BzR). El receptor GABA A es un heterómero compuesto por cinco subunidades, siendo las más comunes dos α s, dos β s y una γ (α 2 β 2 γ1). Para cada subunidad, existen muchos subtipos (α 1–6 , β 1–3 y γ 1–3 ). Los receptores GABA A que se componen de diferentes combinaciones de subtipos de subunidades tienen diferentes propiedades, diferentes distribuciones en el cerebro y diferentes actividades en relación con los efectos farmacológicos y clínicos. [174] Las benzodiacepinas se unen en la interfaz de las subunidades α y γ del receptor GABA A. La unión también requiere que las subunidades alfa contengan un residuo de aminoácido de histidina (es decir, α 1 , α 2 , α 3 y α 5 que contengan receptores GABA A ). Por esta razón, las benzodiazepinas no muestran afinidad por los receptores GABA A que contienen subunidades α 4 y α 6 con un residuo de arginina en lugar de un residuo de histidina. [175] Una vez unido al receptor de benzodiazepinas, el ligando de benzodiazepinas bloquea el receptor de benzodiazepinas en una conformación en la que tiene una mayor afinidad por el neurotransmisor GABA . Esto aumenta la frecuencia de apertura del canal iónico de cloruro asociado e hiperpolariza la membrana de la neurona asociada. El efecto inhibidor del GABA disponible se potencia, dando lugar a efectos sedantes y ansiolíticos. Por ejemplo, aquellos ligandos con alta actividad en α 1 se asocian con efectos hipnóticos más fuertes , mientras que aquellos con mayor afinidad por los receptores GABA A que contienen subunidades α 2 y/o α 3 tienen una buena actividad ansiolítica. [176]
Los receptores GABA A participan en la regulación de la poda sináptica al provocar la absorción de la columna microglial. [177] Se ha demostrado que las benzodiacepinas regulan positivamente la absorción de la columna microglial y provocan una erradicación excesiva de las conexiones sinápticas. [178] Este mecanismo puede ayudar a explicar el mayor riesgo de demencia asociado con el tratamiento a largo plazo con benzodiazepinas. [179]
La clase de fármacos de las benzodiazepinas también interactúa con los receptores periféricos de las benzodiazepinas . Los receptores periféricos de benzodiazepinas están presentes en los tejidos del sistema nervioso periférico , las células gliales y, en menor medida, en el sistema nervioso central. [180] Estos receptores periféricos no están estructuralmente relacionados ni acoplados a los receptores GABA A. Modulan el sistema inmunológico y participan en la respuesta del cuerpo a una lesión. [181] [182] Las benzodiacepinas también funcionan como inhibidores débiles de la recaptación de adenosina . Se ha sugerido que algunos de sus efectos anticonvulsivos, ansiolíticos y relajantes musculares pueden estar mediados en parte por esta acción. [183] Las benzodiacepinas tienen sitios de unión en la periferia; sin embargo, sus efectos sobre el tono muscular no están mediados por estos receptores periféricos. Los sitios de unión periféricos de las benzodiazepinas están presentes en las células inmunes y el tracto gastrointestinal. [8]
Una benzodiazepina se puede clasificar en uno de tres grupos según su vida media de eliminación , o el tiempo que tarda el cuerpo en eliminar la mitad de la dosis. [187] Algunas benzodiazepinas tienen metabolitos activos de acción prolongada , como el diazepam y el clordiazepóxido, que se metabolizan en desmetildiazepam . El desmetildiazepam tiene una vida media de 36 a 200 horas, y el flurazepam, cuyo principal metabolito activo es el desalquilflurazepam, tiene una vida media de 40 a 250 horas. Estos metabolitos de acción prolongada son agonistas parciales . [6] [143]
Las benzodiacepinas comparten una estructura química similar y sus efectos en humanos se producen principalmente por la modificación alostérica de un tipo específico de receptor de neurotransmisor , el receptor GABA A , que aumenta la conductancia general de estos canales inhibidores; esto da como resultado los diversos efectos terapéuticos, así como los efectos adversos de las benzodiazepinas. [171] También se conocen otros modos de acción menos importantes . [181] [183]
El término benzodiazepina es el nombre químico del sistema de anillos heterocíclicos (ver figura a la derecha), que es una fusión entre los sistemas de anillos de benceno y diazepina . [189] Según la nomenclatura Hantzsch-Widman , una diazepina es un heterociclo con dos átomos de nitrógeno , cinco átomos de carbono y el máximo número posible de dobles enlaces acumulativos . El prefijo "benzo" indica el anillo de benceno fusionado al anillo de diazepina. [189]
Las benzodiazepinas son 1,4-benzodiazepinas sustituidas, aunque el término químico puede referirse a muchos otros compuestos que no tienen propiedades farmacológicas útiles. Las diferentes benzodiazepinas tienen diferentes grupos laterales unidos a esta estructura central. Los diferentes grupos laterales influyen en la unión de la molécula al receptor GABA A y modulan así las propiedades farmacológicas. [171] Muchas de las benzodiazepinas "clásicas" farmacológicamente activas contienen la subestructura 5-fenil-1 H -benzo[ e ] [1,4]diazepin-2(3 H )-ona (ver figura a la derecha). [190] Se ha descubierto que las benzodiazepinas imitan estructuralmente los giros inversos de las proteínas, lo que les permite desarrollar su actividad biológica en muchos casos. [191] [192]
Las no benzodiazepinas también se unen al sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABA A y poseen propiedades farmacológicas similares. Si bien las no benzodiazepinas, por definición, no tienen relación estructural con las benzodiazepinas, ambas clases de fármacos poseen un farmacóforo común (ver figura en la parte inferior derecha), lo que explica su unión a un sitio receptor común. [188]
La primera benzodiazepina, el clordiazepóxido ( Librium ), fue sintetizada en 1955 por Leo Sternbach mientras trabajaba en Hoffmann-La Roche en el desarrollo de tranquilizantes. Las propiedades farmacológicas de los compuestos preparados inicialmente fueron decepcionantes y Sternbach abandonó el proyecto. Dos años más tarde, en abril de 1957, su compañero de trabajo Earl Reeder notó un compuesto "muy cristalino" que quedaba del proyecto interrumpido mientras hacía una limpieza general en el laboratorio. Este compuesto, más tarde llamado clordiazepóxido, no había sido probado en 1955 debido a que Sternbach se centraba en otras cuestiones. Esperando que los resultados farmacológicos fueran negativos y con la esperanza de publicar los hallazgos relacionados con la química, los investigadores lo enviaron a una batería estándar de pruebas con animales. El compuesto mostró efectos sedantes , anticonvulsivos y relajantes musculares muy fuertes . Estos impresionantes hallazgos clínicos llevaron a su rápida introducción en todo el mundo en 1960 bajo la marca Librium . [195] [196] Después del clordiazepóxido, el diazepam fue comercializado por Hoffmann-La Roche bajo la marca Valium en 1963, y durante un tiempo los dos fueron los fármacos de mayor éxito comercial. La introducción de las benzodiacepinas condujo a una disminución en la prescripción de barbitúricos , y en la década de 1970 habían reemplazado en gran medida a los medicamentos más antiguos para usos sedantes e hipnóticos . [1]
El nuevo grupo de fármacos fue inicialmente acogido con optimismo por la profesión médica, pero poco a poco surgieron preocupaciones; en particular, el riesgo de dependencia se hizo evidente en los años ochenta. Las benzodiazepinas tienen una historia única, ya que fueron responsables de la demanda colectiva más grande jamás realizada contra fabricantes de medicamentos en el Reino Unido, que involucró a 14.000 pacientes y 1.800 bufetes de abogados que alegaron que los fabricantes conocían el potencial de dependencia pero ocultaron intencionalmente esta información a los médicos. . Al mismo tiempo, 117 médicos generales y 50 autoridades sanitarias fueron demandados por pacientes para obtener indemnización por los efectos nocivos de la dependencia y la abstinencia . Esto llevó a algunos médicos a exigir un formulario de consentimiento firmado a sus pacientes y a recomendar que todos los pacientes fueran advertidos adecuadamente de los riesgos de dependencia y abstinencia antes de iniciar el tratamiento con benzodiazepinas. [197] El caso judicial contra los fabricantes de medicamentos nunca llegó a un veredicto; Se había retirado la asistencia jurídica y se alegaba que los psiquiatras consultores, los peritos, tenían un conflicto de intereses. [198] [199] El caso judicial fracasó, a un costo de £ 30 millones, y condujo a una financiación más cautelosa a través de asistencia jurídica para casos futuros. [200] Esto hizo que las demandas colectivas futuras tuvieran menos probabilidades de tener éxito, debido al alto costo de financiar un número menor de casos y al aumento de los cargos por perder el caso para cada persona involucrada. [199]
Aunque se han introducido antidepresivos con propiedades ansiolíticas y cada vez hay más conciencia sobre los efectos adversos de las benzodiazepinas, las prescripciones para aliviar la ansiedad a corto plazo no han disminuido significativamente. [11] Para el tratamiento del insomnio, las benzodiazepinas son ahora menos populares que las no benzodiazepinas , que incluyen zolpidem , zaleplón y eszopiclona . [201] Las no benzodiazepinas son molecularmente distintas, pero no obstante, actúan sobre los mismos receptores de benzodiazepinas y producen efectos sedantes similares. [202]
Se han detectado benzodiacepinas en especímenes de plantas y muestras de cerebro de animales no expuestos a fuentes sintéticas, incluido un cerebro humano de la década de 1940. Sin embargo, no está claro si estos compuestos son biosintetizados por microbios o por las propias plantas y animales. Se ha propuesto una vía biosintética microbiana. [203]
En los Estados Unidos, las benzodiazepinas son medicamentos de la Lista IV según la Ley Federal de Sustancias Controladas , incluso cuando no están en el mercado (por ejemplo, nitrazepam y bromazepam ). El flunitrazepam está sujeto a regulaciones más estrictas en ciertos estados y las recetas de temazepam requieren toallas sanitarias con códigos especiales en ciertos estados. [ cita necesaria ]
En Canadá, la posesión de benzodiacepinas es legal para uso personal. Todas las benzodiazepinas están clasificadas como sustancias de la Lista IV según la Ley de Sustancias y Drogas Controladas . [204]
En el Reino Unido, las benzodiazepinas son drogas controladas de Clase C y conllevan una pena máxima de 7 años de prisión, una multa ilimitada o ambas por posesión y una pena máxima de 14 años de prisión y una multa ilimitada o ambas por suministrar benzodiazepinas a otros. [205] [206]
En los Países Bajos, desde octubre de 1993, todas las benzodiacepinas, incluidas las formulaciones que contienen menos de 20 mg de temazepam, están incluidas en la Lista 2 de la Ley del Opio . Se necesita receta médica para la posesión de todas las benzodiazepinas. Las formulaciones de temazepam que contienen 20 mg o más del medicamento se incluyen en la Lista 1, por lo que los médicos deben escribir recetas en el formato de la Lista 1. [207]
En Asia oriental y sudoriental, el temazepam y el nimetazepam suelen estar fuertemente controlados y restringidos. En determinados países, el triazolam , el flunitrazepam , el flutoprazepam y el midazolam también están restringidos o controlados en determinados grados. En Hong Kong, todas las benzodiazepinas están reguladas según el Anexo 1 del Capítulo 134 de la Ordenanza sobre drogas peligrosas de Hong Kong . [208] Anteriormente, sólo el brotizolam , el flunitrazepam y el triazolam estaban clasificados como drogas peligrosas. [209]
A nivel internacional, las benzodiazepinas se clasifican como drogas controladas de la Lista IV , aparte del flunitrazepam, que es una droga de la Lista III según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . [210]
Las benzodiazepinas se consideran sustancias adictivas importantes. [23] El uso no médico de benzodiazepinas se limita principalmente a personas que consumen otras sustancias, es decir, personas que consumen múltiples sustancias. [211] En el escenario internacional, las benzodiazepinas están clasificadas como drogas controladas de la Lista IV por la JIFE , aparte del flunitrazepam , que es una droga de la Lista III según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . [212] Existe cierta variación en la clasificación de medicamentos en cada país; por ejemplo, en el Reino Unido, el midazolam y el temazepam son medicamentos controlados de la Lista III . [213]
La ley británica exige que el temazepam (pero no el midazolam) se almacene en un lugar seguro. Los requisitos de custodia segura garantizan que los farmacéuticos y médicos que tengan existencias de temazepam deben almacenarlo en gabinetes de seguridad de acero con doble cerradura y fijados de forma segura y mantener un registro escrito, que debe estar encuadernado y contener entradas separadas para el temazepam y debe estar escrito con tinta sin uso de líquido corrector (aunque en el Reino Unido no se requiere un registro escrito para el temazepam). La eliminación de existencias caducadas debe ser presenciada por un inspector designado (ya sea un oficial de policía local antidrogas o un funcionario de la autoridad sanitaria). [214] [215] El uso de benzodiazepinas varía desde atracones ocasionales en grandes dosis hasta el uso crónico y compulsivo de drogas en dosis altas. [216]
Las benzodiacepinas se utilizan habitualmente con fines recreativos entre los consumidores de múltiples drogas. La mortalidad es mayor entre los policonsumidores que también consumen benzodiazepinas. El consumo excesivo de alcohol también aumenta la mortalidad entre los policonsumidores. [21] El policonsumo de benzodiacepinas y alcohol puede provocar un mayor riesgo de desmayos, conductas de riesgo, convulsiones y sobredosis. [217] La dependencia y la tolerancia, a menudo acompañadas de un aumento de la dosis, a las benzodiazepinas pueden desarrollarse rápidamente entre las personas que abusan de las drogas; El síndrome de abstinencia puede aparecer después de tan solo tres semanas de uso continuo. El uso prolongado tiene el potencial de causar dependencia tanto física como psicológica y síntomas de abstinencia graves como depresión, ansiedad (a menudo hasta el punto de ataques de pánico ) y agorafobia . [16] Las benzodiacepinas y, en particular, el temazepam a veces se usan por vía intravenosa, lo que, si se hace incorrectamente o sin esterilizar, puede provocar complicaciones médicas que incluyen abscesos , celulitis , tromboflebitis , punción arterial, trombosis venosa profunda y gangrena . Compartir jeringas y agujas con este fin también plantea la posibilidad de transmisión de hepatitis , VIH y otras enfermedades. Las benzodiazepinas también se abusan por vía intranasal , lo que puede tener consecuencias adicionales para la salud. Una vez que se ha establecido la dependencia de las benzodiazepinas, el médico suele convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar un programa de reducción gradual. [218]
Una encuesta de la policía australiana entre detenidos realizada entre 1999 y 2005 informó resultados preliminares de que los usuarios de benzodiazepinas declarados tenían menos probabilidades que los detenidos no consumidores de trabajar a tiempo completo y más probabilidades de recibir beneficios gubernamentales, consumir metanfetamina o heroína y ser arrestados o encarcelados. . [219] Las benzodiazepinas a veces se utilizan con fines delictivos; sirven para incapacitar a una víctima en casos de violación o robo asistido por drogas. [220]
En general, la evidencia anecdótica sugiere que el temazepam puede ser la benzodiazepina que más crea hábito (adictiva) psicológicamente . El consumo de temazepam con fines no médicos alcanzó proporciones epidémicas en algunas partes del mundo, en particular en Europa y Australia, y es una importante sustancia adictiva en muchos países del Sudeste Asiático. Esto llevó a las autoridades de varios países a colocar al temazepam bajo un estatus legal más restrictivo. Algunos países, como Suecia, prohibieron la droga por completo. [221] El temazepam también tiene ciertas propiedades farmacocinéticas de absorción, distribución, eliminación y aclaramiento que lo hacen más apto para uso no médico en comparación con muchas otras benzodiazepinas. [222] [223]
Las benzodiazepinas se utilizan en la práctica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos y afecciones. Al igual que en los seres humanos, se utilizan en el tratamiento de primera línea de las convulsiones , el estado epiléptico y el tétanos , y como terapia de mantenimiento en la epilepsia (en particular, en gatos). [224] [225] [226] Se utilizan ampliamente en animales pequeños y grandes (incluidos caballos, cerdos, ganado vacuno y animales exóticos y salvajes) por sus efectos ansiolíticos y sedantes, como premedicación antes de la cirugía, para la inducción de la anestesia y como complementos de la anestesia. [224] [227]
El uso frecuente de benzodiazepinas para el tratamiento de la ansiedad es probablemente un reflejo de su eficacia, rápida aparición del efecto ansiolítico y tolerabilidad.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que es de dominio público : "La FDA amplía el recuadro de advertencia para mejorar el uso seguro de las benzodiazepinas". Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) . 23 de septiembre de 2020 . Consultado el 23 de septiembre de 2020 .Generalmente, se utiliza una benzodiazepina de acción más prolongada, como el clordiazepóxido o el diazepam, y la dosis inicial se ajusta hacia abajo.
Durante esta operación de limpieza, mi compañero de trabajo, Earl Reeder, me llamó la atención sobre unos cientos de miligramos de dos productos, una base muy cristalina y su clorhidrato. Tanto la base, que se había preparado tratando el N-óxido 11 de quinazolina con metilamina, como su clorhidrato, se fabricaron en algún momento de 1955. Los productos no se sometieron a pruebas farmacológicas en ese momento debido a nuestra participación en otros problemas.