El midazolam , que se vende bajo la marca Versed , entre otras, es un medicamento benzodiazepínico que se utiliza para anestesia , premedicación antes de la anestesia quirúrgica y sedación para procedimientos , y para tratar la agitación grave . [12] Induce somnolencia, disminuye la ansiedad y causa amnesia anterógrada . [12]
El medicamento no hace que el individuo quede inconsciente, solo lo seda. [12] También es útil para el tratamiento de convulsiones prolongadas (que duran más de cinco minutos) . [14] El midazolam se puede administrar por vía oral , intravenosa , mediante inyección en un músculo , rociándolo en la nariz o en la mejilla . [12] [14] Cuando se administra por vía intravenosa, generalmente comienza a actuar en cinco minutos; cuando se inyecta en un músculo, puede tardar quince minutos en comenzar a actuar; [12] cuando se toma por vía oral, puede tardar entre 10 y 20 minutos en comenzar a actuar. [15]
Los efectos secundarios pueden incluir una disminución en los esfuerzos para respirar, presión arterial baja y somnolencia. [12] Puede ocurrir tolerancia a sus efectos y síndrome de abstinencia después del uso a largo plazo. [16] Pueden ocurrir efectos paradójicos , como aumento de la actividad, especialmente en niños y personas mayores. [16] Existe evidencia de riesgo cuando se usa durante el embarazo, pero no hay evidencia de daño con una dosis única durante la lactancia . [17] [18]
El midazolam fue patentado en 1974 y comenzó a utilizarse con fines médicos en 1982. [19] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [20] El midazolam está disponible como medicamento genérico . [17] En muchos países, es una sustancia controlada . [12]
El midazolam se utiliza a veces para el tratamiento agudo de las convulsiones prolongadas . No se recomienda su uso a largo plazo para el tratamiento de la epilepsia debido al riesgo significativo de tolerancia (que hace que el midazolam y otras benzodiazepinas sean ineficaces) y al efecto secundario significativo de la sedación. [21] Un beneficio del midazolam es que en los niños se puede administrar en la mejilla o en la nariz para las convulsiones agudas, incluido el estado epiléptico . [22] [23]
Las desventajas incluyen un alto grado de convulsiones repentinas (debido a la corta vida media del midazolam) en más del 50% de las personas tratadas, así como el fracaso del tratamiento en el 14-18% de las personas con estado epiléptico refractario. La tolerancia al efecto anticonvulsivo se desarrolla rápidamente y puede ser necesario aumentar la dosis varias veces para mantener los efectos terapéuticos anticonvulsivos. Con el uso prolongado, puede producirse tolerancia y taquifilaxia y la vida media de eliminación puede aumentar hasta días. [16] [24] El midazolam bucal e intranasal puede ser más fácil de administrar y más eficaz que el diazepam administrado por vía rectal en el control de emergencia de las convulsiones. [25] [26] [27]
El midazolam intravenoso está indicado para la sedación procedimental (a menudo en combinación con un opioide , como el fentanilo ), la sedación preoperatoria, para la inducción de la anestesia general y para la sedación de personas que reciben ventilación en unidades de cuidados intensivos . [28] [29] El midazolam es superior al diazepam para alterar la memoria de los procedimientos endoscópicos, pero el propofol tiene un tiempo de recuperación más rápido y un mejor efecto de alteración de la memoria. [30] Es la benzodiazepina más popular en la unidad de cuidados intensivos (UCI) debido a su corta vida media de eliminación , combinada con su solubilidad en agua y su idoneidad para la infusión continua. Sin embargo, para la sedación a largo plazo, se prefiere el lorazepam debido a su larga duración de acción, [31] y el propofol tiene ventajas sobre el midazolam cuando se usa en la UCI para la sedación, como un tiempo de destete más corto y una extubación traqueal más temprana . [32]
El midazolam se utiliza a veces en las unidades de cuidados intensivos neonatales. Cuando se utiliza, se requiere precaución adicional en los recién nacidos ; el midazolam no debe utilizarse durante más de 72 horas debido a los riesgos de taquifilaxia y la posibilidad de desarrollo de un síndrome de abstinencia de benzodiazepinas, así como complicaciones neurológicas. Las inyecciones en bolo deben evitarse debido al mayor riesgo de depresión cardiovascular, así como de complicaciones neurológicas. [33]
La sedación con midazolam se puede utilizar para aliviar la ansiedad y controlar el comportamiento en niños sometidos a tratamiento dental. [34]
El midazolam, en combinación con un fármaco antipsicótico, está indicado para el tratamiento agudo de la esquizofrenia cuando se asocia con un comportamiento agresivo o fuera de control. [35]
En las etapas finales de los cuidados al final de la vida , el midazolam se utiliza rutinariamente en dosis bajas mediante inyección subcutánea para ayudar con la agitación, inquietud o ansiedad en las últimas horas o días de vida. [36] En dosis más altas durante las últimas semanas de vida, el midazolam se considera un agente de primera línea en la terapia de sedación profunda continua paliativa cuando es necesario aliviar el sufrimiento intolerable que no responde a otros tratamientos, [37] pero la necesidad de esto es rara. [38]
Las vías de administración del midazolam pueden ser oral, intranasal, bucal, intravenosa e intramuscular.
Las benzodiazepinas requieren especial precaución si se utilizan en ancianos, durante el embarazo, en niños, en individuos dependientes del alcohol u otras drogas o en aquellos con trastornos psiquiátricos comórbidos . [39] Se requiere precaución adicional en pacientes gravemente enfermos, ya que puede producirse acumulación de midazolam y sus metabolitos activos. [40] Las alteraciones renales o hepáticas pueden ralentizar la eliminación de midazolam, lo que da lugar a efectos prolongados y potenciados. [41] [42]
Los efectos secundarios del midazolam en los ancianos se enumeran anteriormente. [16] Las personas que experimentan amnesia como efecto secundario del midazolam generalmente no son conscientes de que su memoria está deteriorada, a menos que lo supieran previamente como un efecto secundario. [43]
El uso prolongado de benzodiazepinas se ha asociado con déficits duraderos en la memoria, y muestra solo una recuperación parcial seis meses después de suspender las benzodiazepinas. [16] No está claro si la recuperación completa ocurre después de períodos más largos de abstinencia. Las benzodiazepinas pueden causar o empeorar la depresión. [16] Ocasionalmente, ocurre excitación paradójica con benzodiazepinas, incluido un empeoramiento de las convulsiones. Los niños y las personas mayores o aquellos con antecedentes de consumo excesivo de alcohol y las personas con antecedentes de comportamiento agresivo o ira tienen un mayor riesgo de efectos paradójicos. [16] Las reacciones paradójicas se asocian particularmente con la administración intravenosa. [44] Después de la administración nocturna de midazolam, los efectos residuales de "resaca", como somnolencia y deterioro de las funciones psicomotoras y cognitivas , pueden persistir hasta el día siguiente. Esto puede afectar la capacidad de los usuarios para conducir de manera segura y puede aumentar el riesgo de caídas y fracturas de cadera . [45] Puede ocurrir sedación, depresión respiratoria e hipotensión debido a una reducción en la resistencia vascular sistemática y un aumento en la frecuencia cardíaca. [23] [41] Si se administra midazolam intravenoso demasiado rápido, puede producirse hipotensión. El "síndrome de infusión de midazolam" puede ser resultado de dosis altas, que se caracteriza por un retraso en el despertar horas o días después de la interrupción del midazolam y puede conducir a un aumento en la duración del soporte ventilatorio necesario. [46]
En raras ocasiones, se ha demostrado que el midazolam causa una reacción paradójica, una complicación bien documentada de las benzodiazepinas. Cuando esto ocurre, el individuo puede experimentar ansiedad, movimientos involuntarios, comportamiento agresivo o violento, llanto o verbalización incontrolables y otros efectos similares. Esto parece estar relacionado con el estado alterado de conciencia o desinhibición producido por el fármaco. El paciente a menudo no recuerda la conducta paradójica debido a las propiedades amnésicas del fármaco. En situaciones extremas, se puede administrar flumazenil para inhibir o revertir los efectos del midazolam. También se han utilizado medicamentos antipsicóticos, como el haloperidol , para este propósito. [47]
Se sabe que el midazolam causa depresión respiratoria. En humanos sanos, 0,15 mg/kg de midazolam pueden causar depresión respiratoria, que se postula como un efecto del sistema nervioso central (SNC). [48] Cuando se administra midazolam en combinación con fentanilo, la incidencia de hipoxemia o apnea se vuelve más probable. [49]
Aunque la incidencia de depresión/paro respiratorio es baja (0,1-0,5%) cuando se administra midazolam solo en dosis normales, [50] [51] el uso concomitante con fármacos que actúan sobre el SNC, principalmente analgésicos opiáceos, puede aumentar la posibilidad de hipotensión, depresión respiratoria, paro respiratorio y muerte, incluso en dosis terapéuticas. [49] [50] [52] [53] Se observaron interacciones farmacológicas potenciales que involucraban al menos un depresor del SNC en el 84% de los usuarios de midazolam que posteriormente tuvieron que recibir el antagonista de las benzodiazepinas flumazenil. [54] Por lo tanto, se espera que los esfuerzos dirigidos a monitorear las interacciones farmacológicas y prevenir lesiones por la administración de midazolam tengan un impacto sustancial en el uso seguro de este fármaco. [54]
El midazolam, cuando se toma durante el tercer trimestre del embarazo, puede causar riesgos para el neonato, incluido el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas, con posibles síntomas que incluyen hipotonía , episodios de apnea , cianosis y respuestas metabólicas alteradas al estrés por frío. Se ha informado que los síntomas de hipotonía y el síndrome de abstinencia de benzodiazepinas neonatales persisten desde horas hasta meses después del nacimiento. [55] Otros síntomas de abstinencia neonatal incluyen hiperexcitabilidad, temblor y malestar gastrointestinal (diarrea o vómitos). No se recomienda la lactancia materna por parte de madres que usan midazolam. [56]
Se requiere precaución adicional en los ancianos, ya que son más sensibles a los efectos farmacológicos de las benzodiazepinas, las metabolizan más lentamente y son más propensos a sufrir efectos adversos, como somnolencia, amnesia (especialmente amnesia anterógrada ), ataxia, efectos de resaca, confusión y caídas. [16]
La dependencia a las benzodiazepinas se produce en aproximadamente un tercio de las personas que reciben tratamiento con benzodiazepinas durante más de cuatro semanas [16] , lo que generalmente produce tolerancia y síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas cuando la dosis se reduce demasiado rápidamente. Las infusiones de midazolam pueden inducir tolerancia y síndrome de abstinencia en cuestión de días. Los factores de riesgo de dependencia incluyen personalidad dependiente, uso de una benzodiazepina de acción corta, alta potencia y uso prolongado de benzodiazepinas. Los síntomas de abstinencia del midazolam pueden variar desde insomnio y ansiedad hasta convulsiones y psicosis. Los síntomas de abstinencia a veces pueden parecerse a la enfermedad subyacente de una persona. La reducción gradual de midazolam después del uso regular puede minimizar los efectos de abstinencia y rebote . La tolerancia y el síndrome de abstinencia resultante pueden deberse a la regulación negativa del receptor y alteraciones del receptor GABA A en la expresión génica, lo que causa cambios a largo plazo en la función del sistema neuronal GABAérgico. [16] [57] [58]
Los usuarios crónicos de medicamentos benzodiazepínicos que reciben midazolam experimentan efectos terapéuticos reducidos del midazolam, debido a la tolerancia a las benzodiazepinas. [46] [59] Las infusiones prolongadas con midazolam dan como resultado el desarrollo de tolerancia; si se administra midazolam durante unos días o más, puede producirse un síndrome de abstinencia. Por lo tanto, la prevención de un síndrome de abstinencia requiere que una infusión prolongada se retire gradualmente y, a veces, se continúe reduciendo la dosis con una benzodiazepina oral de acción prolongada como el clorazepato dipotásico . Cuando aparecen signos de tolerancia al midazolam durante la sedación en la unidad de cuidados intensivos, se recomienda agregar un opioide o propofol. Los síntomas de abstinencia pueden incluir irritabilidad , reflejos anormales , temblores , clonus , hipertonicidad , delirio y convulsiones , náuseas , vómitos , diarrea , taquicardia , hipertensión y taquipnea . [46]
Una sobredosis de midazolam se considera una emergencia médica y generalmente requiere la atención inmediata del personal médico. La sobredosis de benzodiazepinas en individuos sanos rara vez pone en peligro la vida con el apoyo médico adecuado; sin embargo, la toxicidad de las benzodiazepinas aumenta cuando se combinan con otros depresores del sistema nervioso central, como el alcohol, los opioides o los antidepresivos tricíclicos. La toxicidad de la sobredosis de benzodiazepinas y el riesgo de muerte también aumentan en los ancianos y en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva o cuando se usan por vía intravenosa. El tratamiento es de apoyo; se puede usar carbón activado dentro de una hora después de la sobredosis. El antídoto para una sobredosis de midazolam (o cualquier otra benzodiazepina) es el flumazenil . [41] Si bien es eficaz para revertir los efectos de las benzodiazepinas, no se usa en la mayoría de los casos, ya que puede desencadenar convulsiones en sobredosis mixtas y en individuos dependientes de las benzodiazepinas. [60] [61]
Los síntomas de una sobredosis de midazolam pueden incluir: [60] [61]
Las concentraciones de midazolam o su principal metabolito, el glucurónido de 1-hidroximidazolam, se pueden medir en plasma, suero o sangre entera para controlar la seguridad en quienes reciben el fármaco con fines terapéuticos, para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o para ayudar en una investigación forense de un caso de sobredosis fatal. Los pacientes con disfunción renal pueden presentar una prolongación de la vida media de eliminación tanto del fármaco original como de su metabolito activo, con acumulación de estas dos sustancias en el torrente sanguíneo y la aparición de efectos depresores adversos. [62]
Los inhibidores de la proteasa , nefazodona , sertralina , pomelo , fluoxetina , eritromicina , diltiazem y claritromicina inhiben el metabolismo del midazolam, lo que conduce a una acción prolongada. La hierba de San Juan , la rifapentina , la rifampicina , la rifabutina y la fenitoína mejoran el metabolismo del midazolam, lo que conduce a una acción reducida. Los antidepresivos sedantes, los fármacos antiepilépticos como el fenobarbital , la fenitoína y la carbamazepina , los antihistamínicos sedantes , los opioides , los antipsicóticos y el alcohol mejoran los efectos sedantes del midazolam. [16] El midazolam se metaboliza casi por completo por el citocromo P450-3A4 . La administración de atorvastatina junto con midazolam da como resultado una tasa de eliminación reducida de midazolam. [63] La hierba de San Juan disminuye los niveles sanguíneos de midazolam. [64] El jugo de pomelo reduce el 3A4 intestinal y da como resultado un menor metabolismo y mayores concentraciones plasmáticas. [65]
El midazolam es una benzodiazepina de acción corta en adultos con una vida media de eliminación de 1,5 a 2,5 horas. [13] En los ancianos, así como en los niños pequeños y adolescentes, la vida media de eliminación es más larga. [44] [66] El midazolam se metaboliza en un metabolito activo alfa-hidroximidazolam. Los déficits relacionados con la edad, el estado renal y hepático afectan los factores farmacocinéticos del midazolam, así como su metabolito activo. [67] Sin embargo, el metabolito activo del midazolam es menor y contribuye solo al 10% de la actividad biológica del midazolam. El midazolam se absorbe mal por vía oral, y solo el 50% del fármaco llega al torrente sanguíneo. [16] El midazolam es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 (CYP) y por conjugación de glucurónido . La oxidación del midazolam es el principal metabolito en el microsoma hepático humano (HLM). [68] La vida media (t 1 ⁄ 2 ) del midazolam en HLM es de 3,3 minutos. [68] Los efectos terapéuticos y adversos del midazolam se deben a sus efectos sobre los receptores GABA A ; el midazolam no activa directamente los receptores GABA A pero, al igual que con otras benzodiazepinas, potencia el efecto del neurotransmisor endógeno GABA sobre los receptores GABA A (aumentando la frecuencia de apertura del canal Cl − ) lo que resulta en inhibición neuronal. Casi todas las propiedades se pueden explicar por las acciones de las benzodiazepinas sobre los receptores GABA A . Esto da como resultado las siguientes propiedades farmacológicas: sedación, inducción del sueño, reducción de la ansiedad, amnesia anterógrada, relajación muscular y efectos anticonvulsivos. [41]
El midazolam se encuentra entre las 35 benzodiazepinas que se utilizan actualmente en medicina, [69] y fue sintetizado en 1975 por Walser y Fryer en Hoffmann-LaRoche, Inc en los Estados Unidos. [70] Debido a su solubilidad en agua, se encontró que tenía menos probabilidades de causar tromboflebitis que medicamentos similares. [71] [72] Las propiedades anticonvulsivas del midazolam se estudiaron a fines de la década de 1970, pero no fue hasta la década de 1990 que surgió como un tratamiento eficaz para el estado epiléptico convulsivo. [73] A partir de 2010 [actualizar], es la benzodiazepina más utilizada en medicina anestésica. [74] En medicina aguda, el midazolam se ha vuelto más popular que otras benzodiazepinas, como el lorazepam y el diazepam, porque tiene una duración más corta, es más potente y causa menos dolor en el lugar de la inyección. [69] El midazolam también se está volviendo cada vez más popular en la medicina veterinaria debido a su solubilidad en agua. [75] En 2018 se reveló que la CIA consideró usar midazolam como un "suero de la verdad" en sospechosos de terrorismo en el proyecto "Medication". [76]
El midazolam está disponible como medicamento genérico. [17]
El midazolam está disponible en los Estados Unidos como jarabe o como solución inyectable. [77]
Roche comercializa el midazolam de marca Dormicum en forma de comprimidos ovalados de 7,5 mg de color blanco en cajas de dos o tres blísters de 10 comprimidos, y en forma de comprimidos ovalados de 15 mg de color azul en cajas de dos blísters de 10 comprimidos (Dormonid 3x). Los comprimidos llevan impreso "Roche" en un lado y la dosis del comprimido en el otro. Dormicum también está disponible en ampollas de 1, 3 y 10 ml a una concentración de 5 mg/ml. Otro fabricante, Novell Pharmaceutical Laboratories, lo comercializa como Miloz en ampollas de 3 y 5 ml. El midazolam es la única benzodiazepina soluble en agua disponible. Otro fabricante es Roxane Laboratories; el producto en solución oral, jarabe de clorhidrato de midazolam, 2 mg/ml transparente, en un jarabe de color rojo a rojo violáceo, con sabor a cereza. Se vuelve soluble cuando la solución inyectable se tampona a un pH de 2,9 a 3,7. El midazolam también está disponible en forma líquida. [16] Se puede administrar por vía intramuscular , [23] intravenosa , [78] intratecal , [79] intranasal , [26] bucal , [80] u oral . [16]
En los Países Bajos, el midazolam es una droga de la Lista II de la Ley del Opio . El midazolam es una droga de la Lista IV según el Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas . [81] En el Reino Unido, el midazolam es una droga controlada de la Lista 3/Clase C. [82] En los Estados Unidos, el midazolam (número DEA 2884) está en la Lista IV de la Ley de Sustancias Controladas como un agente no narcótico con bajo potencial de abuso. [83]
En 2011, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concedió una autorización de comercialización para una forma de aplicación bucal de midazolam, vendida bajo la marca Buccolam. [9] Buccolam fue aprobado inicialmente para el tratamiento de convulsiones agudas y prolongadas en personas de entre tres meses y menos de 18 años de edad. [9] Esta es la primera solicitud de una autorización de comercialización para uso pediátrico por parte de la EMA. [84] [85]
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El medicamento se ha introducido para su uso en ejecuciones por inyección letal en ciertas jurisdicciones de los Estados Unidos en combinación con otros medicamentos. Se introdujo para reemplazar al pentobarbital después de que el fabricante de este último prohibiera el uso de ese medicamento para ejecuciones. [86] El midazolam actúa como un sedante, lo que hace que el prisionero esté en un estado de anestesia profunda comparable al que se experimenta durante una cirugía. Por lo general, se utilizan uno o más medicamentos adicionales para detener el corazón del prisionero, lo que lo deja médicamente muerto.
El midazolam se ha utilizado como parte de un cóctel de tres fármacos con bromuro de vecuronio y cloruro de potasio en las prisiones de Florida y Oklahoma [87] y también se ha utilizado junto con hidromorfona en un protocolo de dos fármacos en Ohio y Arizona. [87]
El estado de Florida utilizó midazolam para ejecutar a William Frederick Happ en octubre de 2013. [88]
El estado de Ohio utilizó midazolam en la ejecución de Dennis McGuire en enero de 2014; fue anestesiado intensamente y quedó inconsciente a los 4 minutos de comenzar la administración de midazolam y 20 minutos más después de ese punto antes de que lo declararan médicamente muerto. La controversia surgió después de que se lo observó jadeando y pareció ahogarse durante ese tiempo según los periodistas a los que se les permitió estar presentes, lo que llevó a preguntas sobre la dosis y el momento de la administración del fármaco, así como sobre la elección de los medicamentos. [89]
El uso de midazolam en las ejecuciones se volvió polémico después de que el recluso condenado Clayton Lockett aparentemente recuperó la conciencia y comenzó a hablar a mitad de su ejecución en 2014 cuando el estado de Oklahoma intentó ejecutarlo con una combinación de inyección letal de tres fármacos no probados que incluía 100 mg de midazolam. Se dice que los funcionarios de la prisión discutieron llevarlo a un hospital antes de que lo declararan muerto de un ataque cardíaco 40 minutos después de que comenzara la ejecución. Un médico que observaba afirmó que la vena de Lockett se había roto. No está claro si su muerte fue causada por uno o más de los fármacos o por un problema en el procedimiento de administración, ni tampoco está claro qué cantidades de bromuro de vecuronio y cloruro de potasio se liberaron en su sistema antes de que se cancelara la ejecución. [90] [91]
Según informes de prensa, la ejecución de Ronald Bert Smith en el estado de Alabama el 8 de diciembre de 2016 supuestamente salió mal debido a que mostró movimiento poco después de que le inyectaran midazolam, aunque el personal de la prisión confirmó dos veces que todavía estaba inconsciente antes de inyectarle los dos fármacos letales. [92] Esta controversia volvió a despertar preocupación entre el público con respecto a la eficacia del fármaco en cuestión. [86]
En octubre de 2016, el estado de Ohio anunció que reanudaría las ejecuciones en enero de 2017, utilizando una formulación de midazolam, bromuro de vecuronio y cloruro de potasio, pero esto fue bloqueado por un juez federal. [93] [94] El 26 de julio de 2017, Ronald Phillips fue ejecutado con un cóctel de tres fármacos que incluía midazolam después de que la Corte Suprema se negara a conceder una suspensión. [95] Antes de esto, la última ejecución en Ohio había sido la de Dennis McGuire. [96] Los abogados del asesino Gary Otte impugnaron sin éxito su ejecución en Ohio, argumentando que el midazolam podría no protegerlo de un dolor intenso cuando se administran los otros fármacos. Murió sin incidentes en unos 14 minutos el 13 de septiembre de 2017. [97]
En abril de 2017, el estado de Arkansas llevó a cabo una doble ejecución, la de Jack Harold Jones , de 52 años, y la de Marcel Williams , de 46. Arkansas intentó ejecutar a ocho personas antes de que su suministro de midazolam expirara el 30 de abril de 2017. A dos de ellas se les concedió una suspensión de la ejecución, y otra, Ledell Lee , de 51 años, fue ejecutada el 20 de abril de 2017. [98]
En octubre de 2021, el estado de Oklahoma ejecutó al recluso John Marion Grant , de 60 años, utilizando midazolam como parte de su cóctel de tres fármacos horas después de que la Corte Suprema de Estados Unidos dictaminara levantar la suspensión de la ejecución de los presos condenados a muerte de Oklahoma. La ejecución fue la primera del estado desde 2015. Los testigos de la ejecución dijeron que cuando el primer fármaco, midazolam, comenzó a fluir a las 4:09 p. m., Grant comenzó a convulsionar unas dos docenas de veces y vomitó . Grant continuó respirando y un miembro del equipo de ejecución le limpió el vómito de la cara. A las 4:15 p. m., los funcionarios dijeron que Grant estaba inconsciente y fue declarado muerto a las 4:21 p. m. [99]
En Glossip v. Gross , los abogados de tres reclusos de Oklahoma argumentaron que el midazolam no podía lograr el nivel de inconsciencia requerido para la cirugía, lo que significa que era probable que se produjeran dolores y sufrimientos severos. Argumentaron que el midazolam era un castigo cruel e inusual y, por lo tanto, contrario a la Octava Enmienda de la Constitución de los Estados Unidos . En junio de 2015, la Corte Suprema de los Estados Unidos dictaminó que no habían podido demostrar que el midazolam fuera cruel e inusual en comparación con las alternativas conocidas y disponibles. [100]
También se sabe que el estado de Nevada utiliza midazolam en procedimientos de ejecución. En julio de 2018, uno de los fabricantes acusó a los funcionarios estatales de obtener el medicamento de manera fraudulenta. Este incidente fue la primera vez que una empresa farmacéutica logró detener una ejecución, aunque de manera temporal. [101] Un intento anterior en 2017 de detener una ejecución en el estado de Arizona por parte de otro fabricante de medicamentos no tuvo éxito. [102]
