El fenobarbital , también conocido como fenobarbital o fenobarbo , vendido bajo la marca Luminal entre otras, es un medicamento del tipo barbitúrico . [4] Es recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia en países en desarrollo . [6] En el mundo desarrollado, se usa comúnmente para tratar las convulsiones en niños pequeños , [7] mientras que otros medicamentos se usan generalmente en niños mayores y adultos. [8] En los países desarrollados se utiliza con fines veterinarios. [9] Puede usarse por vía intravenosa , inyectarse en un músculo o tomarse por vía oral. [4] La forma inyectable se puede utilizar para tratar el estado epiléptico . [4] El fenobarbital se usa ocasionalmente para tratar los problemas para dormir , la ansiedad y la abstinencia de drogas y para ayudar con la cirugía. [4] Por lo general, comienza a actuar en cinco minutos cuando se usa por vía intravenosa y media hora cuando se administra por vía oral. [4] Sus efectos duran entre cuatro horas y dos días. [4] [5]
Los efectos secundarios incluyen una disminución del nivel de conciencia junto con una disminución del esfuerzo para respirar . [4] Existe preocupación tanto por el abuso como por la abstinencia después de un uso prolongado. [4] También puede aumentar el riesgo de suicidio . [4] Es categoría de embarazo B o D (dependiendo de cómo se tome) en los Estados Unidos y categoría D en Australia, lo que significa que puede causar daño cuando lo toman mujeres embarazadas. [4] [10] Si se usa durante la lactancia , puede provocar somnolencia en el bebé. [11] Se recomienda una dosis más baja en personas con función hepática o renal deficiente, así como en personas de edad avanzada. [4] El fenobarbital, al igual que otros barbitúricos, actúa aumentando la actividad del neurotransmisor inhibidor GABA . [4]
El fenobarbital fue descubierto en 1912 y es el medicamento anticonvulsivo más antiguo que todavía se utiliza comúnmente . [12] [13] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [14]
El fenobarbital se utiliza en el tratamiento de todo tipo de convulsiones, excepto las de ausencia . [15] [16] No es menos eficaz para el control de las convulsiones que la fenitoína , pero el fenobarbital no se tolera tan bien. [17] El fenobarbital puede proporcionar una ventaja clínica sobre la carbamazepina para el tratamiento de las convulsiones de inicio parcial . La carbamazepina puede proporcionar una ventaja clínica sobre el fenobarbital para las convulsiones tónico-clónicas de inicio generalizado . [18] Su vida media activa muy larga (53 a 118 horas) significa que para algunas personas las dosis no tienen que tomarse todos los días, especialmente una vez que la dosis se ha estabilizado durante un período de varias semanas o meses, y las convulsiones se han controlado eficazmente. revisado. [ cita necesaria ]
Los fármacos de primera línea para el tratamiento del estado epiléptico son las benzodiazepinas , como el lorazepam o el diazepam . Si estos fallan, entonces se puede usar fenitoína ; el fenobarbital es una alternativa en los EE. UU., pero solo se usa como tercera línea en el Reino Unido. [19] En su defecto, el único tratamiento es la anestesia en cuidados intensivos . [16] [20] La Organización Mundial de la Salud (OMS) otorga al fenobarbital una recomendación de primera línea en el mundo en desarrollo y se usa comúnmente allí. [6] [21]
El fenobarbital es la opción de primera línea para el tratamiento de las convulsiones neonatales . [22] [23] [24] [25] La preocupación de que las convulsiones neonatales en sí mismas puedan ser dañinas hace que la mayoría de los médicos las traten agresivamente. Sin embargo, no hay evidencia confiable que respalde este enfoque. [26]
El fenobarbital se utiliza a veces para la desintoxicación del alcohol y de las benzodiazepinas por sus propiedades sedantes y anticonvulsivantes. Las benzodiacepinas clordiazepóxido (Librium) y oxazepam (Serax) han reemplazado en gran medida al fenobarbital para la desintoxicación. [27]
El fenobarbital es útil para el insomnio y la ansiedad . [28]
Las propiedades del fenobarbital pueden reducir eficazmente los temblores y las convulsiones asociados con la abstinencia abrupta de las benzodiazepinas.
El fenobarbital es un inductor del citocromo P450 y se utiliza para reducir la toxicidad de algunos fármacos. [ cita necesaria ]
Ocasionalmente se prescribe fenobarbital en dosis bajas para ayudar en la conjugación de la bilirrubina en personas con síndrome de Crigler-Najjar, tipo II , [29] o en personas con síndrome de Gilbert . [30] El fenobarbital también se puede utilizar para aliviar los síntomas del síndrome de vómitos cíclicos .
El fenobarbital es un agente comúnmente utilizado en alta pureza y dosificación para inyección letal . [ cita necesaria ]
En bebés con sospecha de atresia biliar neonatal , el fenobarbital se utiliza como preparación para un estudio hepatobiliar con 99m Tc-IDA ( HIDA ; hepatobiliar 99m Tc - ácido aminodiacético ) que diferencia la atresia de la hepatitis o la colestasis .
El fenobarbital se utiliza como agente secundario para tratar a recién nacidos con síndrome de abstinencia neonatal , una condición de síntomas de abstinencia por exposición a medicamentos opioides en el útero .
En dosis masivas, el fenobarbital se receta a personas con enfermedades terminales para permitirles poner fin a su vida mediante un suicidio asistido por un médico . [31]
Al igual que otros barbitúricos, el fenobarbital se puede utilizar de forma recreativa , [32] pero se informa que esto es relativamente poco frecuente. [33]
La síntesis de un análogo fotoconmutable (DASA-barbital) y fenobarbital se ha descrito para su uso como compuesto de investigación en fotofarmacología . [34]
La sedación y la hipnosis son los principales efectos secundarios (ocasionalmente, también son los efectos previstos) del fenobarbital. También son comunes los efectos sobre el sistema nervioso central , como mareos, nistagmo y ataxia . En pacientes de edad avanzada, puede causar excitación y confusión, mientras que en niños puede provocar hiperactividad paradójica . [35]
El fenobarbital es un inductor de la enzima hepática citocromo P450 . Se une a los receptores de los factores de transcripción que activan la transcripción del citocromo P450, aumentando así su cantidad y, por tanto, su actividad. [36] Se debe tener precaución con los niños. Entre los fármacos anticonvulsivos, los trastornos del comportamiento se producen con mayor frecuencia con clonazepam y fenobarbital. [37]
La porfiria aguda intermitente , la hipersensibilidad a cualquier barbitúrico, la dependencia previa de los barbitúricos, la insuficiencia respiratoria grave (como ocurre con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ), la insuficiencia hepática grave , el embarazo y la lactancia son contraindicaciones para el uso de fenobarbital. [35]
El fenobarbital provoca una depresión de los sistemas del cuerpo, principalmente del sistema nervioso central y periférico . Por tanto, la característica principal de la sobredosis de fenobarbital es una "desaceleración" de las funciones corporales, incluyendo disminución de la conciencia (incluso coma ), bradicardia , bradipnea , hipotermia e hipotensión (en sobredosis masivas). La sobredosis también puede provocar edema pulmonar e insuficiencia renal aguda como resultado del shock y puede provocar la muerte.
El electroencefalograma (EEG) de una persona con sobredosis de fenobarbital puede mostrar una marcada disminución de la actividad eléctrica, hasta el punto de simular una muerte cerebral . Esto se debe a una depresión profunda del sistema nervioso central y suele ser reversible. [38]
El tratamiento de la sobredosis de fenobarbital es de apoyo y consiste principalmente en el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias (mediante intubación endotraqueal y ventilación mecánica ), corrección de la bradicardia y la hipotensión (con líquidos intravenosos y vasopresores , si es necesario) y la eliminación de la mayor cantidad posible de fármaco de la vía aérea. el cuerpo. En sobredosis muy grandes, la base del tratamiento es el carbón activado en dosis múltiples, ya que el fármaco sufre recirculación enterohepática. La alcalinización de la orina (lograda con bicarbonato de sodio) mejora la excreción renal. La hemodiálisis es eficaz para eliminar el fenobarbital del organismo y puede reducir su vida media hasta en un 90%. [38] No se dispone de ningún antídoto específico para la intoxicación por barbitúricos. [39]
El fenobarbital es un modulador alostérico que extiende la cantidad de tiempo que el canal iónico de cloruro está abierto al interactuar con las subunidades del receptor GABA A. A través de esta acción, el fenobarbital aumenta el flujo de iones de cloruro hacia la neurona, lo que disminuye la excitabilidad de la neurona postsináptica . La hiperpolarización de esta membrana postsináptica conduce a una disminución de los aspectos excitadores generales de la neurona postsináptica. Al dificultar la despolarización de la neurona, aumentará el umbral del potencial de acción de la neurona postsináptica. El fenobarbital estimula al GABA para lograr esta hiperpolarización. [40] También se cree que el bloqueo directo de la señalización excitadora del glutamato contribuye al efecto hipnótico/anticonvulsivo que se observa con los barbitúricos. [41]
El fenobarbital tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 90%. Las concentraciones plasmáticas máximas ( Cmax ) se alcanzan de ocho a 12 horas después de la administración oral. Es uno de los barbitúricos de acción más prolongada disponibles: permanece en el cuerpo durante mucho tiempo (vida media de dos a siete días) y tiene una unión a proteínas muy baja (20 a 45%). El fenobarbital se metaboliza en el hígado, principalmente mediante hidroxilación y glucuronidación e induce muchas isoenzimas del sistema del citocromo P450 . El citocromo P450 2B6 ( CYP2B6 ) es inducido específicamente por el fenobarbital a través del heterodímero del receptor nuclear CAR / RXR . Se excreta principalmente por los riñones . [42]
El fenobarbital es uno de los fármacos de primera elección para tratar la epilepsia en perros y gatos . [9]
También se utiliza para tratar el síndrome de hiperestesia felina en gatos cuando las terapias antiobsesivas resultan ineficaces. [43]
También se puede utilizar para tratar las convulsiones en caballos cuando el tratamiento con benzodiazepinas ha fracasado o está contraindicado. [44]
El primer fármaco barbitúrico, el barbital , fue sintetizado en 1902 por los químicos alemanes Emil Fischer y Joseph von Mering y Friedr lo comercializó por primera vez como Veronal . Bayer y comp . En 1904, Fischer había sintetizado varios fármacos relacionados, incluido el fenobarbital. El fenobarbital fue lanzado al mercado en 1912 por la compañía farmacéutica Bayer como marca Luminal. Siguió siendo un sedante e hipnótico comúnmente recetado hasta la introducción de las benzodiazepinas en la década de 1960. [45]
Las propiedades soporíferas, sedantes e hipnóticas del fenobarbital eran bien conocidas en 1912, pero aún no se sabía que fuera un anticonvulsivo eficaz. El joven médico Alfred Hauptmann [46] lo administró a sus pacientes con epilepsia como tranquilizante y descubrió que sus convulsiones eran susceptibles al fármaco. Hauptmann realizó un estudio cuidadoso de sus pacientes durante un período prolongado. La mayoría de estos pacientes estaban usando el único fármaco eficaz disponible en ese momento, el bromuro , que tenía terribles efectos secundarios y una eficacia limitada. Con fenobarbital, su epilepsia mejoró mucho: los peores pacientes [ se necesita aclaración ] tuvieron menos convulsiones y más leves y algunos pacientes dejaron de tener convulsiones. Además, mejoraron física y mentalmente a medida que se eliminaron los bromuros de su régimen. Los pacientes que habían sido institucionalizados debido a la gravedad de su epilepsia pudieron salir y, en algunos casos, reanudar su empleo. Hauptmann descartó las preocupaciones de que su eficacia para detener las convulsiones pudiera llevar a que los pacientes desarrollaran una acumulación que necesitaba ser "descargada". Como esperaba, la retirada del fármaco provocó un aumento de la frecuencia de las convulsiones; no era una cura. El fármaco fue rápidamente adoptado como el primer anticonvulsivo ampliamente eficaz, aunque la Primera Guerra Mundial retrasó su introducción en los EE. UU. [47]
En 1939, una familia alemana le pidió a Adolf Hitler que matara a su hijo discapacitado; El niño de cinco meses recibió una dosis letal de Luminal después de que Hitler enviara a su propio médico a examinarlo. Unos días más tarde, 15 psiquiatras fueron convocados a la Cancillería de Hitler y se les ordenó comenzar un programa clandestino de eutanasia involuntaria . [48] [49]
En 1940, en una clínica de Ansbach , Alemania, alrededor de 50 niños con discapacidad intelectual fueron inyectados con Luminal y asesinados de esa manera. En 1988 se erigió una placa en su memoria en el hospital local de Feuchtwanger Strasse 38, aunque una placa más reciente no menciona que los pacientes fueron asesinados con barbitúricos en el lugar. [50] [51] Luminal se utilizó en el programa de eutanasia infantil nazi hasta al menos 1943. [52] [53]
El fenobarbital se utilizó para tratar la ictericia neonatal aumentando el metabolismo hepático y reduciendo así los niveles de bilirrubina . En la década de 1950 se descubrió la fototerapia y se convirtió en el tratamiento estándar. [54]
El fenobarbital se utilizó durante más de 25 años como profilaxis en el tratamiento de las convulsiones febriles . [55] Aunque es un tratamiento eficaz para prevenir las convulsiones febriles recurrentes, no tuvo ningún efecto positivo en el resultado del paciente ni en el riesgo de desarrollar epilepsia. Ya no se recomienda el tratamiento de las convulsiones febriles simples con profilaxis anticonvulsivante. [56] [57]
El fenobarbital es la DCI y el fenobarbital la PROHIBICIÓN .
Los barbitúricos se obtienen mediante reacciones de condensación entre un derivado del malonato de dietilo y urea en presencia de una base fuerte . [58] La síntesis de fenobarbital también utiliza este enfoque común, pero difiere en la forma en que se obtiene este derivado de malonato . La razón de esta diferencia se debe al hecho de que los haluros de arilo no suelen sufrir sustitución nucleófila en la síntesis de ésteres malónicos de la misma manera que lo hacen los organosulfatos alifáticos o los halocarbonos . [59] Para superar esta falta de reactividad química se han desarrollado dos enfoques sintéticos dominantes que utilizan cianuro de bencilo como material de partida:
El primero de estos métodos consiste en una reacción de Pinner de cianuro de bencilo, dando éster etílico del ácido fenilacético . [60] Posteriormente, este éster se somete a una condensación cruzada de Claisen utilizando oxalato de dietilo , dando éster dietílico del ácido feniloxobutandioico. Al calentarlo, este intermediario pierde fácilmente monóxido de carbono , produciendo fenilmalonato de dietilo . [61] La síntesis de éster malónico utilizando bromuro de etilo conduce a la formación de éster α-fenil-α-etilmalónico. Finalmente, una reacción de condensación con urea da fenobarbital. [58]
El segundo enfoque utiliza carbonato de dietilo en presencia de una base fuerte para dar éster α-fenilcianoacético. [62] [63] La alquilación de este éster usando bromuro de etilo se produce a través de un anión nitrilo intermedio para dar el éster α-fenil-α-etilcianoacético. [64] Este producto luego se convierte en el 4-iminoderivado tras la condensación con urea. Finalmente la hidrólisis ácida del producto resultante da fenobarbital. [sesenta y cinco]
Se ha descrito una nueva ruta sintética basada en 2-etil-2-fenilmalonato de dietilo y urea. [34]
El nivel de regulación incluye los no narcóticos (depresores) de Lista IV ( ACSCN 2285) en los Estados Unidos según la Ley de Sustancias Controladas de 1970, pero junto con algunos otros barbitúricos y al menos una benzodiazepina , y codeína , dionina o dihidrocodeína en niveles bajos. concentraciones, también tiene prescripción exenta y tenía al menos un medicamento combinado de venta libre exento ahora más estrictamente regulado por su contenido de efedrina . [66] El fenobarbital/fenobarbital existe en dosis subterapéuticas que se suman a una dosis efectiva para contrarrestar la sobreestimulación y posibles convulsiones de una sobredosis deliberada en tabletas de efedrina para el asma , que ahora están reguladas a nivel federal y estatal como: un OTC restringido medicamento y/o precursor vigilado, medicamento recetado no controlado pero vigilado/restringido y precursor vigilado, una sustancia controlada y precursor vigilado de las Listas II, III, IV o V con receta únicamente, o una Lista V (que también tiene posibles regulaciones en el condado /parroquia, pueblo, ciudad o distrito, además del hecho de que el farmacéutico también puede optar por no venderlo, y se requiere una identificación con fotografía y firmar un registro) medicamento de venta libre (OTC) vigilado/no restringido a narcóticos exento. [67]
Una mujer misteriosa, conocida como la Mujer Isdal , fue encontrada muerta en Bergen , Noruega, el 29 de noviembre de 1970. Su muerte fue causada por una combinación de quemaduras, fenobarbital e intoxicación por monóxido de carbono ; Se han planteado muchas teorías sobre su muerte y se cree que pudo haber sido una espía . [68]
El veterinario británico Donald Sinclair , más conocido como el personaje de Siegfried Farnon en la serie de libros "Todas las criaturas grandes y pequeñas" de James Herriot , se suicidó a la edad de 84 años inyectándose una sobredosis de fenobarbital. La activista Abbie Hoffman también se suicidó consumiendo fenobarbital, combinado con alcohol, el 12 de abril de 1989; En la autopsia se encontraron restos de unas 150 pastillas en su cuerpo. [69]
Treinta y nueve miembros del culto ovni Heaven's Gate se suicidaron en masa en marzo de 1997 bebiendo una dosis letal de fenobarbital y vodka "y luego se acostaron a morir" con la esperanza de entrar en una nave espacial extraterrestre. [70]
Las concentraciones de bilirrubina durante la administración de fenobarbital no vuelven a la normalidad, pero suelen estar en el rango de 51 a 86 µmol/l (3 a 5 mg/dl). Aunque la incidencia de kernicterus en CN-II es baja, se han producido casos, no sólo en bebés sino también en adolescentes y adultos, a menudo en el contexto de una enfermedad intercurrente, ayuno u otro factor que eleva temporalmente la concentración de bilirrubina sérica por encima del valor inicial. y reduce los niveles de albúmina sérica. Por esta razón, se recomienda encarecidamente el tratamiento con fenobarbital; una dosis única antes de acostarse suele ser suficiente para mantener concentraciones séricas de bilirrubina clínicamente seguras.
A pesar de su uso generalizado durante la primera mitad del siglo XX, ningún barbitúrico logró eliminar los principales inconvenientes de estos fármacos, que eran los fenómenos de dependencia y muerte por sobredosis.
El caso pretendía proporcionar la justificación de un decreto secreto nazi que condujo a "asesinatos por piedad" de casi 300.000 personas con discapacidades físicas y mentales. Los Kretschmar querían que su hijo muriera, pero la mayoría de los demás niños fueron separados por la fuerza de sus padres para matarlos.
Posteriormente, Hitler firmó un decreto secreto que permitía la eutanasia de niños discapacitados. Médicos y enfermeras comprensivos de todo el país (muchos de ellos ni siquiera miembros del partido nazi) cooperaron en el horror que siguió. Se crearon "directrices de protección" formales, incluida la creación de un panel de "árbitros expertos", que juzgaban qué bebés eran elegibles para el programa.
A finales de la década de 1980 se produjeron importantes avances en la clínica que dieron lugar a la primera publicación sobre el tema y a la exhibición de dos placas. El Dr. Reiner Weisenseel escribió su tesis bajo la dirección del Dr. Athen, entonces director de la Ansbacher Bezirkskrankenhaus, sobre la implicación de la clínica en los delitos relacionados con la eutanasia, incluido el funcionamiento de la Kinderfachabteilung. En 1988, dos miembros del Partido Verde y de la Dieta regional (Bezirkstag) se horrorizaron al encontrar retratos de médicos implicados en los crímenes de eutanasia nazis entre la exposición honorífica del personal médico en el edificio administrativo, y solicitaron con éxito que se retiraran esos retratos. . Desde 1992 cuelga una placa en el vestíbulo de entrada del edificio administrativo. Dice: 'En el Tercer Reich, el centro de Ansbach entregó a la muerte a más de 2.000 de los pacientes que se le habían confiado como vidas indignas de vivir: fueron trasladados a centros de exterminio o murieron de hambre. A su manera, muchas personas incurrieron en responsabilidad.' Continúa: 'Medio siglo después, llenos de vergüenza, conmemoramos a las víctimas y llamamos a recordar el Quinto Mandamiento'. No se constata
el asesinato de niños
específicamente trasladados a la clínica para ser asesinados
. La placa no menciona que las víctimas de la eutanasia no sólo fueron asesinadas de hambre o transportadas a instalaciones de gaseo, sino que también fueron asesinadas usando barbitúricos en el lugar.
Dos médicos polacos informaron entonces que en el folleto figuraban 235 niños de hasta 14 años, de los cuales 221 habían muerto. Una investigación reveló que los registros médicos de los niños habían sido falsificados, ya que esos registros mostraban que se les había administrado una dosis de Luminal mucho menor que la que figuraba en el folleto de Luminal. Por ejemplo, los registros médicos de Marianna N. mostraban para el 16 de enero de 1943 (murió ese día) una dosis de 0,1 g de Luminal, mientras que el folleto de Luminal mostraba la dosis real de 0,4 g, o cuatro veces la dosis recomendada para ella. peso corporal.
