La clorpromazina ( CPZ ), comercializada bajo las marcas Thorazine y Largactil , entre otras, es un medicamento antipsicótico . [6] Se utiliza principalmente para tratar trastornos psicóticos como la esquizofrenia . [6] Otros usos incluyen el tratamiento del trastorno bipolar , problemas graves de conducta en niños, incluidos aquellos con trastorno por déficit de atención e hiperactividad , náuseas y vómitos , ansiedad antes de la cirugía e hipo que no mejoran después de otras medidas. [6] Puede administrarse por vía oral (por boca), mediante inyección intramuscular (inyección en un músculo) o por vía intravenosa (inyección en una vena). [6]
La clorpromazina pertenece a la clase de antipsicóticos típicos [6] y, químicamente, es una de las fenotiazinas . Su mecanismo de acción no está del todo claro pero se cree que está relacionado con su capacidad como antagonista de la dopamina . [6] También tiene propiedades antiserotonérgicas y antihistaminérgicas . [6]
Los efectos secundarios comunes incluyen problemas de movimiento , somnolencia , boca seca, presión arterial baja al ponerse de pie y aumento de peso. [6] Los efectos secundarios graves pueden incluir el trastorno del movimiento potencialmente permanente , discinesia tardía , síndrome neuroléptico maligno , disminución grave del umbral convulsivo y niveles bajos de glóbulos blancos . [6] En personas mayores con psicosis como resultado de demencia , puede aumentar el riesgo de muerte. [6] No está claro si es seguro usarlo durante el embarazo . [6]
La clorpromazina se desarrolló en 1950 y fue el primer antipsicótico del mercado. [7] [8] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [9] [10] Su introducción ha sido etiquetada como uno de los grandes avances en la historia de la psiquiatría . [11] [12] Está disponible como medicamento genérico . [6]
La clorpromazina se utiliza en el tratamiento de psicosis tanto agudas como crónicas , incluida la esquizofrenia y la fase maníaca del trastorno bipolar , así como la psicosis inducida por anfetaminas .
En una comparación de 2013 de quince antipsicóticos en la esquizofrenia, la clorpromazina demostró una eficacia estándar leve. Fue un 13% más eficaz que la lurasidona y la iloperidona , aproximadamente tan eficaz como la ziprasidona y la asenapina , y entre un 12 y un 16% menos eficaz que el haloperidol , la quetiapina y el aripiprazol . [13]
Una revisión sistemática de 2014 realizada por Cochrane incluyó 55 ensayos que compararon la eficacia de la clorpromazina versus placebo para el tratamiento de la esquizofrenia. En comparación con el grupo de placebo, los pacientes tratados con clorpromazina experimentaron menos recaídas durante el seguimiento de 6 meses a 2 años. No se encontraron diferencias entre los dos grupos más allá de dos años de seguimiento. Los pacientes tratados con clorpromazina mostraron una mejoría global en los síntomas y el funcionamiento. La revisión sistemática también destacó el hecho de que los efectos secundarios del fármaco eran "graves y debilitantes", incluida la sedación, un aumento de peso considerable, una disminución de la presión arterial y un mayor riesgo de trastornos agudos del movimiento . También señalaron que la calidad de la evidencia de los 55 ensayos incluidos era muy baja y que 315 ensayos no pudieron incluirse en la revisión sistemática debido a su mala calidad. Pidieron que se investigara más sobre el tema, ya que la clorpromazina es un fármaco de referencia barato y uno de los tratamientos más utilizados para la esquizofrenia en todo el mundo. [14]
La clorpromazina también se ha utilizado en la porfiria y como parte del tratamiento contra el tétanos . Todavía se recomienda para el tratamiento a corto plazo de la ansiedad grave y la agresión psicótica. Otros usos son el hipo resistente y severo , las náuseas / emesis severas y el acondicionamiento preanestésico . [15] [16] Los síntomas de delirio en pacientes hospitalizados con SIDA se han tratado eficazmente con dosis bajas de clorpromazina. [17]
La clorpromazina se utiliza ocasionalmente de forma no autorizada para el tratamiento de la migraña grave . [18] [19] A menudo, particularmente como paliativo , se usa en pequeñas dosis para reducir las náuseas en pacientes con cáncer tratados con opioides y también para intensificar y prolongar la analgesia de los opioides. [18] [20] Se ha demostrado eficacia en el tratamiento de emergencias hipertensivas sintomáticas .
En Alemania, la clorpromazina todavía tiene indicaciones en la etiqueta para el insomnio , el prurito severo y la preanestesia. [21]
Se ha demostrado que la clorpromazina y otras fenotiazinas poseen propiedades antimicrobianas, pero actualmente no se utilizan con este fin, excepto en un número muy pequeño de casos. Por ejemplo, Miki et al. 1992 probaron dosis diarias de clorpromazina, revirtiendo la resistencia a la cloroquina en aislados de Plasmodium chabaudi en ratones . [22] Semanas y col. , 2018 encuentran que también posee un efecto antihelmíntico de amplio espectro . [23]
La clorpromazina es un antagonista de varios receptores de monoaminas de insectos . [24] Es el antagonista más activo conocido del receptor α de octopamina de la polilla de seda ( Bombyx mori ) , intermedio para los receptores 1 y 2 de tiramina Bm , débil para el receptor β de octopamina de Drosophila , alto para el receptor 1 de tiramina de Drosophila , intermedio para la langosta migratoria ( Locusta migratoria ) receptor de tiramina 1, y alto para el receptor de octopamina α y el receptor de tiramina 1 de la cucaracha americana ( Periplaneta americana ) .
Parece haber un riesgo dependiente de la dosis de sufrir convulsiones con el tratamiento con clorpromazina. [26] La discinesia tardía (movimientos corporales involuntarios y repetitivos) y la acatisia (una sensación de inquietud interior e incapacidad para permanecer quieto) se observan con menos frecuencia con clorpromazina que con antipsicóticos típicos de alta potencia como haloperidol [27] o trifluoperazina , y Algunas pruebas sugieren que, con una dosificación conservadora, la incidencia de tales efectos de la clorpromazina puede ser comparable a la de agentes más nuevos como la risperidona o la olanzapina . [28]
La clorpromazina puede depositarse en los tejidos oculares cuando se toma en dosis altas durante largos períodos de tiempo.
Las contraindicaciones absolutas incluyen: [5]
Las contraindicaciones relativas incluyen: [5]
En muy raras ocasiones, puede producirse un alargamiento del intervalo QT, lo que aumenta el riesgo de arritmias potencialmente mortales. [29]
El consumo de alimentos antes de tomar clorpromazina por vía oral limita su absorción; Asimismo, el tratamiento conjunto con benzotropina también puede reducir la absorción de clorpromazina. [5] El alcohol también puede reducir la absorción de clorpromazina. [5] Los antiácidos retardan la absorción de clorpromazina. [5] El litio y el tratamiento crónico con barbitúricos pueden aumentar significativamente el aclaramiento de clorpromazina. [5] Los antidepresivos tricíclicos (ATC) pueden disminuir el aclaramiento de clorpromazina y, por lo tanto, aumentar la exposición a clorpromazina. [5] El tratamiento conjunto con inhibidores de CYP1A2 como ciprofloxacina , fluvoxamina o vemurafenib puede reducir el aclaramiento de clorpromazina y, por tanto, aumentar la exposición y, potencialmente, también los efectos adversos. [5] La clorpromazina también puede potenciar los efectos depresores del SNC de fármacos como barbitúricos , benzodiazepinas , opioides , litio y anestésicos y, por lo tanto, aumentar el potencial de efectos adversos como depresión respiratoria y sedación . [5]
La clorprozamina también es un inhibidor moderado de CYP2D6 y un sustrato de CYP2D6 y, por tanto, puede inhibir su propio metabolismo. [15] También puede inhibir la eliminación de sustratos de CYP2D6 como el dextrometorfano , potenciando sus efectos. [15] Otros medicamentos como la codeína y el tamoxifeno , que requieren activación mediada por CYP2D6 en sus respectivos metabolitos activos, pueden tener atenuados sus efectos terapéuticos. [15] Asimismo, los inhibidores de CYP2D6 como la paroxetina o la fluoxetina pueden reducir el aclaramiento de clorpromazina, aumentando los niveles séricos de clorpromazina y potencialmente sus efectos adversos. [5] La clorpromazina también reduce los niveles de fenitoína y aumenta los niveles de ácido valproico . [5] También reduce el aclaramiento de propranolol y antagoniza los efectos terapéuticos de los agentes antidiabéticos , levodopa (un medicamento para el Parkinson . Esto probablemente se debe al hecho de que la clorpromazina antagoniza el receptor D 2 , que es uno de los receptores de dopamina, un metabolito de levodopa, que activa ), anfetaminas y anticoagulantes . [5] También puede interactuar con fármacos anticolinérgicos como la orfenadrina para producir hipoglucemia (nivel bajo de azúcar en sangre). [5]
La clorpromazina también puede interactuar con la epinefrina (adrenalina) para producir una caída paradójica de la presión arterial. [5] Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los diuréticos tiazídicos también pueden acentuar la hipotensión ortostática experimentada por quienes reciben tratamiento con clorpromazina. [5] La quinidina puede interactuar con la clorpromazina para aumentar la depresión miocárdica . [5] Asimismo, también puede antagonizar los efectos de la clonidina y la guanetidina . [5] También puede reducir el umbral de convulsiones y, por lo tanto, se debe considerar la correspondiente titulación de tratamientos anticonvulsivos. [5] La proclorperazina y la deferrioxamina también pueden interactuar con la clorpromazina para producir encefalopatía metabólica transitoria . [5]
Otros fármacos que prolongan el intervalo QT, como quinidina , verapamilo , amiodarona , sotalol y metadona , también pueden interactuar con la clorpromazina para producir una prolongación aditiva del intervalo QT . [5]
El Formulario Nacional Británico recomienda una retirada gradual al suspender los antipsicóticos para evitar el síndrome de abstinencia aguda o una recaída rápida. [30] Los síntomas de abstinencia comúnmente incluyen náuseas, vómitos y pérdida de apetito. [31] Otros síntomas pueden incluir inquietud, aumento de la sudoración y dificultad para dormir. [31] Con menos frecuencia, puede haber una sensación de que el mundo da vueltas, entumecimiento o dolores musculares. [31] Los síntomas generalmente se resuelven después de un corto período de tiempo. [31]
Hay pruebas provisionales de que la interrupción del tratamiento con antipsicóticos puede provocar psicosis. [32] También puede provocar la reaparición de la afección que se está tratando. [33] En raras ocasiones, puede producirse discinesia tardía cuando se suspende el medicamento. [31]
La clorpromazina se clasifica como un antipsicótico típico de baja potencia . Los antipsicóticos de baja potencia tienen más efectos secundarios anticolinérgicos , como sequedad de boca, sedación y estreñimiento, y tasas más bajas de efectos secundarios extrapiramidales , mientras que los antipsicóticos de alta potencia (como el haloperidol ) tienen el perfil inverso. [15]
La clorpromazina es un antagonista muy eficaz de los receptores de dopamina D2 y receptores similares, como el D3 y el D5 . A diferencia de la mayoría de las otras drogas de este género, también tiene una alta afinidad por los receptores D1 . El bloqueo de estos receptores provoca una disminución de la unión de neurotransmisores en el prosencéfalo, lo que produce muchos efectos diferentes. La dopamina , al no poder unirse a un receptor, provoca un circuito de retroalimentación que hace que las neuronas dopaminérgicas liberen más dopamina. Por lo tanto, al tomar el fármaco por primera vez, los pacientes experimentarán un aumento en la actividad neuronal dopaminérgica. Con el tiempo, la producción de dopamina en las neuronas disminuirá sustancialmente y la dopamina se eliminará de la hendidura sináptica . En este punto, la actividad neuronal disminuye considerablemente; el bloqueo continuo de los receptores sólo agrava este efecto. [15]
La clorpromazina actúa como antagonista (agente bloqueador) sobre diferentes receptores postsinápticos y presinápticos:
La supuesta eficacia de los fármacos antipsicóticos se basaba en su capacidad para bloquear los receptores de dopamina. Esta suposición surgió de la hipótesis de la dopamina que sostiene que tanto la esquizofrenia como el trastorno bipolar son resultado de una actividad excesiva de la dopamina. Además, los estimulantes psicomotores como la cocaína, que aumentan los niveles de dopamina, pueden provocar síntomas psicóticos si se consumen en exceso. [41]
La clorpromazina y otros antipsicóticos típicos son principalmente bloqueadores de los receptores D2 . De hecho, existe una correlación casi perfecta entre la dosis terapéutica de un antipsicótico típico y la afinidad del fármaco por el receptor D2. Por lo tanto, se requiere una dosis mayor si la afinidad del fármaco por el receptor D2 es relativamente débil. Existe una correlación entre la potencia clínica promedio y la afinidad de los antipsicóticos por los receptores de dopamina . [42] La clorpromazina tiende a tener un mayor efecto en los receptores de serotonina que en los receptores D2 , lo que es notablemente el efecto opuesto de otros antipsicóticos típicos. Por tanto, la clorpromazina con respecto a sus efectos sobre los receptores de dopamina y serotonina es más similar a los antipsicóticos atípicos que a los antipsicóticos típicos. [42]
La clorpromazina y otros antipsicóticos con propiedades sedantes , como la promazina y la tioridazina, se encuentran entre los agentes más potentes sobre los receptores α-adrenérgicos . Además, también se encuentran entre los antipsicóticos más potentes sobre los receptores H1 de histamina . Este hallazgo concuerda con el desarrollo farmacéutico de la clorpromazina y otros antipsicóticos como agentes antihistamínicos. Además, el cerebro tiene una mayor densidad de receptores H1 de histamina que cualquier órgano del cuerpo examinado, lo que puede explicar por qué la clorpromazina y otros antipsicóticos de fenotiazina son tan potentes en estos sitios como los antihistamínicos clásicos más potentes . [43]
Además de influir en los neurotransmisores dopamina, serotonina, epinefrina , norepinefrina y acetilcolina , se ha informado que los fármacos antipsicóticos podrían lograr efectos glutamatérgicos. Este mecanismo implica efectos directos de los fármacos antipsicóticos sobre los receptores de glutamato . Mediante el uso de la técnica de ensayo neuroquímico funcional, se ha demostrado que la clorpromazina y los derivados de fenotiazina tienen efectos inhibidores sobre los receptores NMDA que parecían estar mediados por la acción en el sitio Zn. Se encontró que hay un aumento de la actividad de NMDA en concentraciones bajas y supresión en concentraciones altas del fármaco. No se informaron diferencias significativas en la actividad del glutamato y la glicina respecto de los efectos de la clorpromazina. Será necesario seguir trabajando para determinar si la influencia de los fármacos antipsicóticos en los receptores NMDA contribuye a su eficacia. [44]
La clorpromazina también actúa como FIASMA (inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida ). [45]
La clorpromazina es un antagonista de los receptores H 1 (que provoca efectos antialérgicos), de los receptores H 2 (reducción de la formación de jugo gástrico), de los receptores M 1 y M 2 (sequedad de boca, reducción de la formación de jugo gástrico) y de algunos receptores 5-HT ( diferentes acciones antialérgicas/gastrointestinales). [ cita médica necesaria ]
Debido a que actúa sobre tantos receptores, a la clorpromazina a menudo se la denomina " droga sucia ". [46]
En 1933, la empresa farmacéutica francesa Laboratoires Rhône-Poulenc comenzó a buscar nuevos antihistamínicos. En 1947 sintetizó la prometazina , un derivado de la fenotiazina que tenía efectos sedantes y antihistamínicos más pronunciados que los fármacos anteriores. [51] : 77 Un año después, el cirujano francés Pierre Huguenard utilizó prometazina junto con petidina como parte de un cóctel para inducir relajación e indiferencia en pacientes quirúrgicos. Otro cirujano, Henri Laborit , creía que el compuesto estabilizaba el sistema nervioso central provocando una "hibernación artificial", y describía este estado como "sedación sin narcosis ". Sugirió a Rhône-Poulenc que desarrollaran un compuesto con mejores propiedades estabilizadoras. [52] En diciembre de 1950, el químico Paul Charpentier produjo una serie de compuestos que incluían RP4560 o clorpromazina. [7]
La clorpromazina se distribuyó a los médicos para que la probaran entre abril y agosto de 1951. Laborit probó el medicamento en el hospital militar Val-de-Grâce de París, utilizándolo como refuerzo anestésico en dosis intravenosas de 50 a 100 mg en pacientes quirúrgicos y confirmándolo. como el mejor fármaco hasta la fecha para calmar y reducir el shock, y los pacientes informaron una mejora en su bienestar después. También notó su efecto hipotérmico y sugirió que podría inducir una hibernación artificial. Laborit pensó que esto permitiría al cuerpo tolerar mejor la cirugía mayor al reducir el shock, una idea novedosa en ese momento. Conocida coloquialmente como "la droga de Laborit", la clorpromazina fue lanzada al mercado en 1953 por Rhône-Poulenc y recibió el nombre comercial de Largactil , derivado de una gran "actividad " "amplia" y activa . [7]
A continuación, Laborit consideró si la clorpromazina podría tener algún papel en el tratamiento de pacientes con quemaduras graves, fenómeno de Raynaud o trastornos psiquiátricos. En el hospital psiquiátrico de Villejuif, en noviembre de 1951, él y Montassut administraron una dosis intravenosa a la psiquiatra Cornelia Quarti, que actuaba como voluntaria. Quarti notó la indiferencia, pero se desmayó al levantarse para ir al baño, por lo que se suspendieron las pruebas adicionales ( la hipotensión ortostática es un efecto secundario conocido de la clorpromazina). A pesar de esto, Laborit continuó presionando para que se realizaran pruebas en pacientes psiquiátricos a principios de 1952. Los psiquiatras se mostraron reacios al principio, pero el 19 de enero de 1952 se administró (junto con petidina, pentotal y TEC) a Jacques Lh. un paciente maníaco de 24 años, que respondió espectacularmente, y fue dado de alta después de tres semanas de haber recibido 855 mg del fármaco en total. [7]
Pierre Deniker había oído hablar del trabajo de Laborit a través de su cuñado, que era cirujano, y recetó clorpromazina para un ensayo clínico en el centro hospitalario Sainte-Anne de París, donde era jefe del servicio masculino. [7] Junto con el director del hospital, Jean Delay , publicaron su primer ensayo clínico en 1952, en el que trataron a 38 pacientes psicóticos con inyecciones diarias de clorpromazina sin el uso de otros agentes sedantes. [53] La respuesta fue dramática; El tratamiento con clorpromazina fue más allá de la simple sedación y los pacientes mostraron mejoras en el pensamiento y el comportamiento emocional. [54] También encontraron que se requerían dosis más altas que las utilizadas por Laborit, administrando a los pacientes entre 75 y 100 mg al día. [7]
Luego, Deniker visitó Estados Unidos, donde la publicación de su trabajo alertó a la comunidad psiquiátrica estadounidense de que el nuevo tratamiento podría representar un verdadero avance. Heinz Lehmann, del Hospital Protestante de Verdún en Montreal, lo probó en 70 pacientes y también notó sus sorprendentes efectos, ya que los síntomas de los pacientes se resolvían después de muchos años de psicosis implacable. [55] En 1954, la clorpromazina se utilizaba en los Estados Unidos para tratar la esquizofrenia , la manía , la excitación psicomotora y otros trastornos psicóticos . [15] [56] [57] Rhône-Poulenc autorizó la clorpromazina a Smith Kline & French (hoy GlaxoSmithKline ) en 1953. En 1955 fue aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento de la emesis (vómitos). Se ha comparado el efecto de este fármaco en el vaciamiento de los hospitales psiquiátricos con el de la penicilina y las enfermedades infecciosas. [53] Pero la popularidad de la droga cayó desde finales de la década de 1960 a medida que aparecieron nuevas drogas en escena. A partir de la clorpromazina se desarrollaron otros antipsicóticos similares. También condujo al descubrimiento de los antidepresivos . [58]
La clorpromazina reemplazó en gran medida la terapia electroconvulsiva , la hidroterapia , [59] la psicocirugía y la terapia de choque con insulina . [54] En 1964, alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo lo habían tomado. [60] La clorpromazina, de uso generalizado desde hace 50 años, sigue siendo un fármaco "de referencia" en el tratamiento de la esquizofrenia, un fármaco eficaz aunque no perfecto. [25]
Las marcas incluyen Thorazine, Largactil, Hibernal y Megaphen (vendido por Bayer en Alemania Occidental desde julio de 1953). [61]
La clorpromazina tiene beneficios provisionales en animales infectados con Naegleria fowleri , [62] y muestra actividad antifúngica y antibacteriana in vitro . [63] [ se necesita aclaración ]
El uso veterinario de clorpromazina generalmente ha sido reemplazado por el uso de acepromacina . [64]
La clorpromazina puede usarse como antiemético en perros y gatos o, con menos frecuencia, como sedante antes de la anestesia. [65] En los caballos, a menudo causa ataxia y letargo y, por lo tanto, rara vez se usa. [64] [65]
Se usa comúnmente para disminuir las náuseas en animales que son demasiado jóvenes para recibir otros antieméticos comunes. [ cita necesaria ] A veces también se utiliza como preanestésico y relajante muscular en ganado vacuno, cerdos, ovejas y cabras. [ cita necesaria ]
El uso de clorpromazina en animales destinados a la producción de alimentos no está permitido en la UE, ya que no se pudo determinar un límite máximo de residuos tras la evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos . [66]
La retirada de los fármacos antipsicóticos después de un tratamiento prolongado siempre debe ser gradual y vigilada de cerca para evitar el riesgo de síndromes de abstinencia agudos o de recaídas rápidas.
Cuando el paciente arremete contra "ellos", Thorazine (marca de clorpromazina) rápidamente pone fin a su arrebato violento. "Thorazine" es especialmente eficaz cuando el episodio psicótico es desencadenado por delirios o alucinaciones. Al comienzo del tratamiento, la combinación de efectos antipsicóticos y sedantes de Thorazine proporciona calma tanto emocional como física. El comportamiento agresivo o destructivo se controla rápidamente. A medida que continúa la terapia, el efecto sedante inicial desaparece gradualmente. Pero el efecto antipsicótico continúa, ayudando a disipar o modificar los delirios, las alucinaciones y la confusión, manteniendo al paciente tranquilo y accesible. Smith Kline y los laboratorios franceses
