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CYP2D6

El citocromo P450 2D6 ( CYP2D6 ) es una enzima que en los humanos está codificada por el gen CYP2D6 . CYP2D6 se expresa principalmente en el hígado . También se expresa mucho en áreas del sistema nervioso central , incluida la sustancia negra .

CYP2D6, un miembro del sistema oxidasa de función mixta del citocromo P450 , es una de las enzimas más importantes implicadas en el metabolismo de los xenobióticos en el organismo. En particular, CYP2D6 es responsable del metabolismo y la eliminación de aproximadamente el 25 % de los fármacos utilizados clínicamente, mediante la adición o eliminación de ciertos grupos funcionales  , específicamente, hidroxilación , desmetilación y desalquilación . [3] CYP2D6 también activa algunos profármacos . Esta enzima también metaboliza varias sustancias endógenas, como hidroxitriptaminas , neuroesteroides y tanto m -tiramina como p -tiramina , que CYP2D6 metaboliza en dopamina en el cerebro y el hígado. [3] [4]

Existe una variación considerable en la eficiencia y la cantidad de enzima CYP2D6 producida entre individuos. Por lo tanto, para los medicamentos que se metabolizan por CYP2D6 (es decir, son sustratos de CYP2D6 ), ciertos individuos los eliminarán rápidamente (metabolizadores ultrarrápidos) mientras que otros lo harán lentamente (metabolizadores lentos). Si un fármaco se metaboliza demasiado rápido, puede disminuir su eficacia , mientras que si el fármaco se metaboliza demasiado lentamente, puede producirse toxicidad. [5] Por lo tanto, es posible que sea necesario ajustar la dosis del fármaco para tener en cuenta la velocidad a la que es metabolizado por CYP2D6. [6] Sin embargo, las personas que tienen polimorfismo ultrarrápido pueden metabolizar profármacos , como codeína o tramadol , a niveles potencialmente mortales, ya sea a través de la leche materna [7] [8] [9] , como en el tratamiento del dolor poscesárea . Estos medicamentos también pueden causar toxicidad grave en pacientes con metabolizadores ultrarrápidos cuando se usan para tratar otros dolores posoperatorios, como después de una amigdalectomía . [10] [11] [12] Otros medicamentos pueden funcionar como inhibidores de la actividad de CYP2D6 o inductores de la expresión de la enzima CYP2D6 que conducirán a una disminución o un aumento de la actividad de CYP2D6, respectivamente. Si dicho fármaco se toma al mismo tiempo que un segundo fármaco que sea sustrato de CYP2D6, el primer fármaco puede afectar la tasa de eliminación del segundo a través de lo que se conoce como interacción fármaco-fármaco . [5]

Gene

El gen está ubicado en el cromosoma 22q 13.1. cerca de dos pseudogenes del citocromo P450 (CYP2D7P y CYP2D8P). [13] Entre ellos, CYP2D7P se originó a partir de CYP2D6 en un linaje madre de grandes simios y humanos, [14] el CYP2D8P se originó a partir de CYP2D6 en un linaje madre de catarrinos y monos del Nuevo Mundo . [15] Se han encontrado variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen. [dieciséis]

Variabilidad genotipo/fenotipo

CYP2D6 muestra la mayor variabilidad fenotípica entre los CYP, en gran parte debido al polimorfismo genético . El genotipo explica la función CYP2D6 normal, reducida e inexistente en los sujetos. Actualmente se encuentran disponibles pruebas farmacogenómicas para identificar pacientes con variaciones en el alelo CYP2D6 y se ha demostrado que tienen un uso generalizado en la práctica clínica. [17] La ​​función CYP2D6 en cualquier tema en particular puede describirse como una de las siguientes: [18]

El fenotipo CYP2D6 de un paciente a menudo se determina clínicamente mediante la administración de debrisoquina (un sustrato selectivo de CYP2D6) y el posterior análisis de concentración plasmática del metabolito de debrisoquina (4-hidroxidebrisoquina). [19]

El tipo de función de CYP2D6 de un individuo puede influir en la respuesta de la persona a diferentes dosis de medicamentos que metaboliza CYP2D6. La naturaleza del efecto sobre la respuesta al fármaco depende no sólo del tipo de función del CYP2D6, sino también del grado en que el procesamiento del fármaco por parte del CYP2D6 da como resultado una sustancia química que tiene un efecto similar, más fuerte o más débil que el medicamento original, o ningún efecto en absoluto. Por ejemplo, si CYP2D6 convierte un fármaco que tiene un efecto fuerte en una sustancia que tiene un efecto más débil, entonces los metabolizadores lentos (función débil de CYP2D6) tendrán una respuesta exagerada al fármaco y efectos secundarios más fuertes; por el contrario, si CYP2D6 convierte un fármaco diferente en una sustancia que tiene un efecto mayor que su sustancia química original, entonces los metabolizadores ultrarrápidos (fuerte función de CYP2D6) tendrán una respuesta exagerada al fármaco y efectos secundarios más fuertes. [20] Se puede encontrar información sobre cómo la variación genética humana de CYP2D6 afecta la respuesta a los medicamentos en bases de datos como PharmGKB, [21] Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica (CPIC). [22]

Base genética de la variabilidad.

La variabilidad en el metabolismo se debe a múltiples polimorfismos diferentes del alelo CYP2D6 , ubicado en el cromosoma 22 . Los sujetos que poseen ciertas variantes alélicas mostrarán una función CYP2D6 normal, disminuida o nula, según el alelo. Actualmente se encuentran disponibles pruebas farmacogenómicas para identificar pacientes con variaciones en el alelo CYP2D6 y se ha demostrado que tienen un uso generalizado en la práctica clínica. [17] Los alelos actualmente conocidos de CYP2D6 y su función clínica se pueden encontrar en bases de datos como PharmVar. [23]

Factores étnicos en la variabilidad.

El origen étnico es un factor en la aparición de la variabilidad del CYP2D6. La reducción de la enzima citocromo CYP2D6 del hígado ocurre aproximadamente en un 7 a un 10% en las poblaciones blancas , y es menor en la mayoría de los demás grupos étnicos, como los asiáticos y los afroamericanos, con un 2% cada uno. Se dice que una falta total de actividad de la enzima CYP2D6, en la que el individuo tiene dos copias de los polimorfismos que dan como resultado ninguna actividad de CYP2D6, es aproximadamente del 1 al 2% de la población. [26] La aparición de metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 parece ser mayor entre las poblaciones de Medio Oriente y África del Norte . [27] [28]

Los caucásicos con ascendencia europea predominantemente (alrededor del 71%) tienen el grupo funcional de alelos CYP2D6, lo que produce un metabolismo extenso, mientras que los alelos funcionales representan solo alrededor del 50% de la frecuencia alélica en poblaciones de ascendencia asiática. [29]

Esta variabilidad se explica por las diferencias en la prevalencia de varios alelos CYP2D6 entre las poblaciones: aproximadamente el 10% de los blancos son metabolizadores intermedios, debido a la disminución de la función de CYP2D6, porque parecen tener un CYP2D6*4 ( heterocigoto ) no funcional. alelo, [24] mientras que aproximadamente el 50% de los asiáticos poseen el alelo CYP2D6*10 con funcionamiento disminuido . [24]

Ligandos

A continuación se muestra una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP2D6. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.

Los inhibidores de CYP2D6 se pueden clasificar según su potencia , como por ejemplo:

Biosíntesis de dopamina

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