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canal de iones

Diagrama esquemático de un canal iónico. 1 - dominios de canal (normalmente cuatro por canal), 2 - vestíbulo exterior, 3 - filtro de selectividad , 4 - diámetro del filtro de selectividad, 5 - sitio de fosforilación , 6 - membrana celular .

Los canales iónicos son proteínas de membrana formadoras de poros que permiten que los iones pasen a través del poro del canal. Sus funciones incluyen establecer un potencial de membrana en reposo , [1] dar forma a potenciales de acción y otras señales eléctricas al activar el flujo de iones a través de la membrana celular , controlar el flujo de iones a través de las células secretoras y epiteliales y regular el volumen celular . Los canales iónicos están presentes en las membranas de todas las células. [2] [3] Los canales iónicos son una de las dos clases de proteínas ionofóricas , siendo la otra los transportadores de iones . [4]

El estudio de los canales iónicos a menudo implica biofísica , electrofisiología y farmacología , mientras se utilizan técnicas que incluyen pinzamiento de voltaje , pinzamiento de parche , inmunohistoquímica , cristalografía de rayos X , fluoroscopia y RT-PCR . Su clasificación como moléculas se denomina canalómica .

Caracteristicas basicas

Estructura del canal de potasio KcsA (PDB: 1K4C). Los dos planos grises indican los límites de hidrocarburos de la bicapa lipídica y se calcularon con el algoritmo ANVIL. [5]

Hay dos características distintivas de los canales iónicos que los diferencian de otros tipos de proteínas transportadoras de iones: [4]

  1. La tasa de transporte de iones a través del canal es muy alta (a menudo 10 6 iones por segundo o más).
  2. Los iones pasan a través de canales a favor de su gradiente electroquímico , que es una función de la concentración de iones y del potencial de membrana, "cuesta abajo", sin el aporte (o ayuda) de energía metabólica (p. ej., ATP , mecanismos de cotransporte o mecanismos de transporte activo ).

Los canales iónicos se encuentran dentro de la membrana de todas las células excitables [3] y de muchos orgánulos intracelulares . A menudo se describen como túneles estrechos llenos de agua que sólo permiten el paso de iones de cierto tamaño y/o carga. Esta característica se llama permeabilidad selectiva . El poro del canal arquetípico tiene sólo uno o dos átomos de ancho en su punto más estrecho y es selectivo para especies específicas de iones, como el sodio o el potasio . Sin embargo, algunos canales pueden ser permeables al paso de más de un tipo de ion, normalmente compartiendo una carga común: positiva ( cationes ) o negativa ( aniones ). Los iones a menudo se mueven a través de los segmentos del poro del canal en una sola fila casi tan rápido como los iones se mueven a través de la solución libre. En muchos canales iónicos, el paso a través del poro está gobernado por una "puerta", que puede abrirse o cerrarse en respuesta a señales químicas o eléctricas, temperatura o fuerza mecánica.

Los canales iónicos son proteínas integrales de membrana , normalmente formadas como conjuntos de varias proteínas individuales. Estos conjuntos de " subunidades múltiples " normalmente implican una disposición circular de proteínas idénticas u homólogas estrechamente empaquetadas alrededor de un poro lleno de agua a través del plano de la membrana o bicapa lipídica . [6] [7] Para la mayoría de los canales iónicos dependientes de voltaje , las subunidades formadoras de poros se denominan subunidad α, mientras que las subunidades auxiliares se denominan β, γ, etc.

papel biológico

Debido a que los canales subyacen al impulso nervioso y a que los canales "activados por transmisores" median la conducción a través de las sinapsis , los canales son componentes especialmente prominentes del sistema nervioso . De hecho, numerosas toxinas que los organismos han desarrollado para desactivar los sistemas nerviosos de depredadores y presas (por ejemplo, los venenos producidos por arañas, escorpiones, serpientes, peces, abejas, caracoles marinos y otros) funcionan modulando la conductancia de los canales iónicos y/o cinética. Además, los canales iónicos son componentes clave en una amplia variedad de procesos biológicos que implican cambios rápidos en las células, como la contracción cardíaca , esquelética y del músculo liso , el transporte epitelial de nutrientes e iones, la activación de las células T y la activación de las células beta pancreáticas . liberación de insulina . En la búsqueda de nuevos fármacos, los canales iónicos son un objetivo frecuente. [8] [9] [10]

Diversidad

Hay más de 300 tipos de canales iónicos sólo en las células del oído interno. [11] Los canales iónicos pueden clasificarse por la naturaleza de sus puertas , las especies de iones que pasan a través de esas puertas, el número de puertas (poros) y la localización de las proteínas.

Una mayor heterogeneidad de los canales iónicos surge cuando canales con diferentes subunidades constitutivas dan lugar a un tipo específico de corriente. [12] La ausencia o mutación de uno o más de los tipos contribuyentes de subunidades del canal puede provocar la pérdida de función y, potencialmente, ser la base de enfermedades neurológicas.

Clasificación por puerta

Los canales iónicos se pueden clasificar por compuerta, es decir, qué abre y cierra los canales. Por ejemplo, los canales iónicos dependientes de voltaje se abren o cierran dependiendo del gradiente de voltaje a través de la membrana plasmática, mientras que los canales iónicos dependientes de ligando se abren o cierran dependiendo de la unión de los ligandos al canal.

dependiente de voltaje

Los canales iónicos dependientes de voltaje se abren y cierran en respuesta al potencial de membrana .

Activado por ligando (neurotransmisor)

También conocidos como receptores ionotrópicos , este grupo de canales se abre en respuesta a moléculas de ligando específicas que se unen al dominio extracelular de la proteína receptora. [13] La unión del ligando provoca un cambio conformacional en la estructura de la proteína del canal que finalmente conduce a la apertura de la puerta del canal y al posterior flujo de iones a través de la membrana plasmática. Ejemplos de tales canales incluyen los receptores nicotínicos de acetilcolina permeables a cationes , los receptores ionotrópicos activados por glutamato , los canales iónicos sensibles al ácido ( ASIC ), [14] los receptores P2X activados por ATP y el receptor GABA A activado por ácido γ-aminobutírico permeable a aniones. .

Los canales iónicos activados por segundos mensajeros también pueden clasificarse en este grupo, aunque por lo demás los ligandos y los segundos mensajeros se distinguen entre sí.

controlado por lípidos

Este grupo de canales se abre en respuesta a moléculas lipídicas específicas que se unen al dominio transmembrana del canal, típicamente cerca de la valva interna de la membrana plasmática. [15] El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ( PIP 2 ) y el ácido fosfatídico ( PA ) son los lípidos mejor caracterizados para controlar estos canales. [16] [17] [18] Muchos de los canales de potasio de fuga están controlados por lípidos, incluidos los canales de potasio rectificadores internos y los canales de potasio de dos dominios de poros TREK-1 y TRAAK. La familia de canales de potasio KCNQ está controlada por PIP 2 . [19] El canal de potasio activado por voltaje (Kv) está regulado por PA. Su punto medio de activación cambia +50 mV tras la hidrólisis de PA, cerca de los potenciales de membrana en reposo. [20] Esto sugiere que Kv podría abrirse mediante hidrólisis de lípidos independientemente del voltaje y puede calificar este canal como canal dual controlado por lípidos y voltaje.

Otras puertas

La activación también incluye la activación e inactivación por segundos mensajeros desde el interior de la membrana celular , en lugar de desde el exterior de la célula, como en el caso de los ligandos.

Clasificación por tipo de iones.

Clasificación por localización celular.

Los canales iónicos también se clasifican según su localización subcelular. La membrana plasmática representa alrededor del 2% de la membrana total de la célula, mientras que los orgánulos intracelulares contienen el 98% de la membrana celular. Los principales compartimentos intracelulares son el retículo endoplásmico , el aparato de Golgi y las mitocondrias . Según su localización, los canales iónicos se clasifican en:

Otras clasificaciones

Algunos canales iónicos se clasifican según la duración de su respuesta a los estímulos:

Estructura detallada

Los canales difieren con respecto al ion que dejan pasar (por ejemplo, Na + , K + , Cl − ), las formas en que pueden regularse, el número de subunidades que los componen y otros aspectos de la estructura. [29] Los canales que pertenecen a la clase más grande, que incluye los canales dependientes de voltaje que subyacen al impulso nervioso, constan de cuatro o, a veces, cinco [30] subunidades con seis hélices transmembrana cada una. Al activarse, estas hélices se mueven y abren el poro. Dos de estas seis hélices están separadas por un bucle que recubre el poro y es el principal determinante de la selectividad y conductancia iónica en esta clase de canales y en algunos otros. La existencia y el mecanismo de la selectividad iónica fueron postulados por primera vez a finales de la década de 1960 por Bertil Hille y Clay Armstrong . [31] [32] [33] [34] [35] La idea de la selectividad iónica para los canales de potasio era que los oxígenos carbonílicos de las cadenas principales de proteínas del "filtro de selectividad" (llamado así por Bertil Hille ) podían reemplazar eficientemente el agua. moléculas que normalmente protegen a los iones de potasio, pero que los iones de sodio eran más pequeños y no podían deshidratarse completamente para permitir dicha protección y, por lo tanto, no podían pasar. Este mecanismo finalmente se confirmó cuando se esclareció la primera estructura de un canal iónico. Se utilizó como modelo un canal de potasio bacteriano KcsA, que consta únicamente del filtro de selectividad, el bucle "P" y dos hélices transmembrana para estudiar la permeabilidad y la selectividad de los canales iónicos en el laboratorio de Mackinnon. La determinación de la estructura molecular de KcsA realizada por Roderick MacKinnon mediante cristalografía de rayos X ganó una parte del Premio Nobel de Química de 2003 . [36]

Debido a su pequeño tamaño y a la dificultad de cristalizar proteínas integrales de membrana para el análisis de rayos X, sólo muy recientemente los científicos han podido examinar directamente cómo "lucen" los canales. Especialmente en los casos en los que la cristalografía requirió eliminar los canales de sus membranas con detergente, muchos investigadores consideran que las imágenes obtenidas son provisionales. Un ejemplo es la tan esperada estructura cristalina de un canal de potasio dependiente de voltaje, que se informó en mayo de 2003. [37] [38] Una ambigüedad inevitable acerca de estas estructuras se relaciona con la fuerte evidencia de que los canales cambian de conformación a medida que operan (que abrir y cerrar, por ejemplo), de modo que la estructura en el cristal podría representar cualquiera de estos estados operativos. La mayor parte de lo que los investigadores han deducido sobre el funcionamiento del canal hasta ahora lo han establecido mediante electrofisiología , bioquímica , comparación de secuencias genéticas y mutagénesis .

Los canales pueden tener dominios transmembrana únicos (CLIC) o múltiples (canales de K, receptores P2X, canales de Na) que atraviesan la membrana plasmática para formar poros. Los poros pueden determinar la selectividad del canal. La puerta puede formarse dentro o fuera de la región de los poros.

Farmacología

Las sustancias químicas pueden modular la actividad de los canales iónicos, por ejemplo bloqueándolos o activándolos.

Bloqueadores de canales de iones

Una variedad de bloqueadores de canales iónicos (moléculas orgánicas e inorgánicas) pueden modular la actividad y conductancia de los canales iónicos. Algunos bloqueadores de uso común incluyen:

Activadores de canales iónicos

Se sabe que varios compuestos promueven la apertura o activación de canales iónicos específicos. Estos se clasifican según el canal sobre el que actúan:

Enfermedades

Hay una serie de trastornos que alteran el funcionamiento normal de los canales iónicos y tienen consecuencias desastrosas para el organismo. Los trastornos genéticos y autoinmunes de los canales iónicos y sus modificadores se conocen como canalopatías . Consulte Categoría: Canalopatías para obtener una lista completa.

Historia

Las propiedades fundamentales de las corrientes mediadas por canales iónicos fueron analizadas por los biofísicos británicos Alan Hodgkin y Andrew Huxley como parte de su investigación sobre el potencial de acción , ganadora del Premio Nobel , publicada en 1952. Se basaron en el trabajo de otros fisiólogos, como Cole y la investigación de Baker sobre los poros de membrana dependientes de voltaje de 1941. [41] [42] La existencia de canales iónicos fue confirmada en la década de 1970 por Bernard Katz y Ricardo Miledi mediante análisis de ruido [ cita necesaria ] . Luego se demostró más directamente con una técnica de grabación eléctrica conocida como " patch Clamp ", que dio lugar al Premio Nobel para Erwin Neher y Bert Sakmann , los inventores de la técnica. Cientos, si no miles, de investigadores continúan buscando una comprensión más detallada de cómo funcionan estas proteínas. En los últimos años, el desarrollo de dispositivos automatizados de sujeción de parches ayudó a aumentar significativamente el rendimiento en la detección de canales iónicos.

El Premio Nobel de Química de 2003 fue otorgado a Roderick MacKinnon por sus estudios sobre las propiedades fisicoquímicas de la estructura y función de los canales iónicos, incluidos estudios de la estructura cristalográfica de rayos X.

Cultura

Nacimiento de una idea (2007) de Julian Voss-Andreae . La escultura fue encargada por Roderick MacKinnon basándose en las coordenadas atómicas de la molécula determinadas por el grupo de MacKinnon en 2001.

Roderick MacKinnon encargó Birth of an Idea , una escultura de 5 pies (1,5 m) de altura basada en el canal de potasio KcsA . [43] La obra de arte contiene un objeto de alambre que representa el interior del canal con un objeto de vidrio soplado que representa la cavidad principal de la estructura del canal.

Ver también

Referencias

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  42. ^ Cole KS, Baker RF (julio de 1941). "Impedancia longitudinal del axón gigante del calamar". La Revista de Fisiología General . Prensa de la Universidad Rockefeller. 24 (6): 771–88. doi :10.1085/jgp.24.6.771. PMC 2238007 . PMID  19873252. Describe lo que sucede cuando se pegan electrodos a un axón de calamar gigante y se pasa a través de una corriente alterna, y luego se observa que a veces el voltaje aumenta con el tiempo y otras disminuye. La reactancia inductiva es una propiedad del axón y requiere que contenga una estructura inductiva. La variación de la impedancia con la distancia interpolar indica que la inductancia está en la membrana. 
  43. ^ Bola P (marzo de 2008). "El crisol: el arte inspirado en la ciencia debería ser algo más que una imagen bonita". Mundo de la Química . 5 (3): 42–43 . Consultado el 12 de enero de 2009 .

enlaces externos

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