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Clobazam

El clobazam , que se vende bajo las marcas Frisium , Onfi y otras, es un medicamento de la clase de las benzodiazepinas que fue patentado en 1968. [3] El clobazam se sintetizó por primera vez en 1966 y se publicó por primera vez en 1969. El clobazam se comercializó originalmente como un ansiolítico ansioselectivo desde 1970, [4] [5] y como un anticonvulsivo desde 1984. [6] El objetivo principal del desarrollo del fármaco era proporcionar una mayor eficacia ansiolítica y antiobsesiva con menos efectos secundarios relacionados con las benzodiazepinas. [4]

Usos médicos

El clobazam se utiliza por su efecto ansiolítico y como terapia complementaria en la epilepsia .

Como terapia complementaria en la epilepsia, se utiliza en pacientes que no han respondido a los fármacos de primera línea y en niños que son refractarios a los fármacos de primera línea. No está claro si existen beneficios del clobazam sobre otros medicamentos anticonvulsivos para niños con epilepsia rolándica u otros síndromes epilépticos. [7] No se recomienda su uso en niños entre las edades de seis meses y tres años, a menos que haya una necesidad imperiosa. [8] Además de la epilepsia y la ansiedad grave, el clobazam está aprobado en el Reino Unido como un agente complementario a corto plazo (2-4 semanas) en la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos para controlar la ansiedad o la agitación . [8] [9]

El clobazam se utiliza a veces para las epilepsias refractarias. Sin embargo, el tratamiento profiláctico a largo plazo de la epilepsia puede tener desventajas considerables, la más importante de las cuales es la disminución de los efectos antiepilépticos debido a la tolerancia al fármaco , lo que puede hacer que el tratamiento a largo plazo sea menos eficaz. [10] Por lo tanto, pueden preferirse otros fármacos antiepilépticos para el tratamiento a largo plazo de la epilepsia. Además, las benzodiazepinas pueden tener el inconveniente, en particular después de un uso prolongado, de provocar convulsiones de rebote tras una interrupción abrupta o demasiado rápida del tratamiento, que forma parte del síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas .

El clobazam está aprobado en Canadá para su uso complementario en convulsiones tónico-clónicas , parciales complejas y mioclónicas . [11] El clobazam está aprobado para el tratamiento complementario de convulsiones parciales complejas, [ 12] ciertos tipos de estado epiléptico , específicamente las variedades mioclónicas , mioclónicas ausentes , parciales simples , parciales complejas y tónicas, [13] y convulsiones sin estado de ausencia . También está aprobado para el tratamiento de la ansiedad.

En la India, el clobazam está aprobado para su uso como terapia adyuvante en la epilepsia y en la ansiedad aguda y crónica . [14] En Japón, el clobazam está aprobado para la terapia adyuvante en la epilepsia resistente al tratamiento que presenta convulsiones parciales complejas. [15] En Nueva Zelanda, el clobazam se comercializa como Frisium [16] En el Reino Unido, el clobazam (Frisium) está aprobado para el alivio a corto plazo (2 a 4 semanas) de la ansiedad aguda en pacientes que no han respondido a otros medicamentos, con o sin insomnio y sin depresión clínica no controlada . [8] No fue aprobado en los Estados Unidos hasta el 25 de octubre de 2011, cuando fue aprobado para el tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 2 años de edad o más. [17]

La FDA actualmente indica que el clobazam se puede usar en combinación con otros medicamentos para controlar las convulsiones en adultos y niños de 2 años o más que padecen una forma grave específica de epilepsia llamada síndrome de Lennox-Gastaut. La FDA aprobó el clobazam durante 12 años a partir de 2023 [18] y está disponible en múltiples formulaciones bajo las marcas Onfi y Sympazan, así como en formulaciones genéricas.

Contraindicaciones

El clobazam debe utilizarse con mucho cuidado en pacientes con los siguientes trastornos:

Las benzodiazepinas requieren precauciones especiales si se utilizan en ancianos, durante el embarazo, en niños, en personas dependientes del alcohol o de las drogas y en personas con trastornos psiquiátricos comórbidos . [20]

Efectos secundarios

En septiembre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) exigió que se actualizara la advertencia en recuadro de todos los medicamentos con benzodiazepinas para describir los riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia de manera uniforme en todos los medicamentos de la clase. [21]

Común

Los efectos secundarios comunes incluyen fiebre, babeo y estreñimiento. [22]

Experiencia post-comercialización

Advertencias y precauciones

En diciembre de 2013, la FDA agregó advertencias a la etiqueta del clobazam sobre que puede causar reacciones cutáneas graves, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica , especialmente en las primeras ocho semanas de tratamiento. [23]

Interacciones farmacológicas

Sobredosis

La sobredosis y la intoxicación con benzodiazepinas, incluido el clobazam, pueden provocar depresión del sistema nervioso central (SNC) , asociada a somnolencia, confusión y letargo, que puede progresar a ataxia , depresión respiratoria , hipotensión y coma o muerte. El riesgo de un desenlace fatal aumenta en casos de intoxicación combinada con otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol. [24]

Potencial de abuso y adicción

Se ha demostrado en estudios realizados con animales que las benzodiazepinas clásicas (no ansioselectivas) aumentan las conductas de búsqueda de recompensa, lo que puede sugerir un mayor riesgo de patrones de conducta adictivos. [25] Se ha informado de abuso de clobazam en algunos países, según un informe de la Organización Mundial de la Salud de 1983. [26]

Dependencia y abstinencia

En los seres humanos, puede producirse tolerancia a los efectos anticonvulsivos del clobazam [27] y pueden producirse convulsiones por abstinencia durante una abstinencia abrupta o demasiado rápida. [28]

El clobazam, al igual que otras benzodiazepinas, puede provocar dependencia física , adicción y lo que se conoce como síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas . La abstinencia del clobazam u otras benzodiazepinas después del uso regular a menudo provoca síntomas de abstinencia similares a los que se observan durante la abstinencia del alcohol y los barbitúricos . Cuanto mayor sea la dosis y cuanto más tiempo se tome el fármaco, mayor será el riesgo de experimentar síntomas de abstinencia desagradables. El tratamiento con benzodiazepinas solo debe interrumpirse mediante un régimen de reducción de dosis lento y gradual. [29]

Farmacología

El clobazam es predominantemente un modulador alostérico positivo en el receptor GABA A con cierta actividad adicional especulativa en los canales de sodio y los canales de calcio sensibles al voltaje . [30]

Al igual que otras 1,5-benzodiazepinas (por ejemplo, arfendazam , lofendazam o CP-1414S ), el metabolito activo N - desmetilclobazam tiene menos afinidad por la subunidad α1 del receptor GABA A en comparación con las 1,4-benzodiazepinas. Tiene mayor afinidad por los receptores que contienen α2 , donde tiene una actividad moduladora positiva. [31] [32]

En un ensayo doble ciego controlado con placebo publicado en 1990 comparándolo con el clonazepam , se demostró que 10 mg de clobazam eran menos sedantes que 0,5 mg o 1 mg de clonazepam. [33]

McKernan et al. en 2000 demostraron que el subtipo α 1 del receptor GABA A es responsable de los efectos sedantes del diazepam , y también demostraron que sus propiedades ansiolíticas y anticonvulsivas aún podían observarse en ratones cuyos receptores α 1 eran insensibles al diazepam. [34]

En 1996, Nakamura et al. informaron que el clobazam y su metabolito activo, N -desmetilclobazam (norclobazam), funcionan mejorando la entrada de cloruro activado por GABA en los receptores GABA A , [35] creando un potencial postsináptico inhibidor hiperpolarizante . [ 36] También se informó que estos efectos fueron inhibidos por el antagonista de GABA flumazenil , y que el clobazam actúa de manera más eficiente en el tejido cerebral deficiente en GABA. [35]

Metabolismo

El clobazam tiene dos metabolitos principales: N -desmetilclobazam y 4'-hidroxiclobazam, el primero de los cuales es activo. [37] La ​​desmetilación es facilitada por CYP2C19 , CYP3A4 y CYP2B6 y el 4 -hidroxiclobazam por CYP2C18 y CYP2C19. [38]

En los niños, los valores de vida media del clobazam son en promedio de 16 horas, mientras que en los ancianos, los valores de vida media del clobazam son de 30 a 48 horas. [39] [40]

Química

El clobazam es una 1,5-benzodiazepina, lo que significa que su anillo de diazepina tiene átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 5 (en lugar de las posiciones 1 y 4 habituales). [41]

No es soluble en agua y está disponible sólo en forma oral. [30] [24]

Historia

El clobazam fue descubierto en los Laboratorios de Investigación Maestretti en Milán y se publicó por primera vez en 1969; [42] Maestretti fue adquirido por Roussel Uclaf [43] que pasó a formar parte de Sanofi .

Referencias

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Lectura adicional